文/ Knut Georgy

使用在線傳感器的過程分析技術(shù)——使得防疫疫苗、激素或者凝血因子之類的生物藥的銷售額持續(xù)增長。僅德國市場中，2017年的生物藥銷售額就突破了100億歐元大關(guān)。與廣闊的市場前景相對應(yīng)的是：生物制劑的生產(chǎn)過程也是非常復(fù)雜的，并且有著非常高的要求。因此，要想深刻地了解生物藥的生產(chǎn)過程、安全可靠地控制好生物藥的生產(chǎn)過程，就有必要使用用于在線檢測監(jiān)控的傳感器。

過程分析技術(shù)（PAT）是生物制藥技術(shù)領(lǐng)域中一個重要的質(zhì)量屬性和過程參數(shù)。只有生物制藥過程中的物理性、化學(xué)性、生物學(xué)或者微生物學(xué)的特性和特征值都保持在規(guī)定的極限值范圍之內(nèi)，才能保證生物制劑的產(chǎn)品質(zhì)量。而過程分析技術(shù)中所謂的“重要過程參數(shù)”指的是所有具有可變性、會影響生物制劑質(zhì)量特性的參數(shù)。在生物制劑的生產(chǎn)過程中，需要對這些參數(shù)進行測量和監(jiān)控，以使最終產(chǎn)品有著令人信服的質(zhì)量。同時，在過程分析技術(shù)中也要考察其關(guān)鍵性能指標(biāo)，并檢查這些關(guān)鍵性能指標(biāo)是否保持在規(guī)定的、對培養(yǎng)物和目標(biāo)分子培育有著重要意義的允許范圍之內(nèi)。為了精確地測定和控制這些參數(shù)和屬性，建議使用在線檢測傳感器。

生物制藥領(lǐng)域中的過程分析技術(shù)

在生物制藥過程中使用過程分析技術(shù)，是為了更加深刻地了解生物制藥科學(xué)原理和技術(shù)，以及影響生物制劑和目標(biāo)分子質(zhì)量的因素。理解生物制劑生產(chǎn)過程，是保證獲得高質(zhì)量生物制劑的前提條件，只有了解了生物制劑的生產(chǎn)過程，才能確保最終產(chǎn)品的質(zhì)量。尤其是在生物制藥的上游生產(chǎn)領(lǐng)域中，準(zhǔn)確的測量值是非常重要的質(zhì)量保證要素，因為生物制劑的產(chǎn)品價格非常昂貴，而且生物制劑是由活著的細(xì)胞生產(chǎn)的，是一個非常復(fù)雜而且漫長的生產(chǎn)過程。

要保證生物制劑的質(zhì)量，就要對細(xì)胞的異質(zhì)性以及物理的和化學(xué)的影響因素在生物制藥過程中的影響和作用有一定的基本了解。因為即使生物制藥過程中任何一個參數(shù)的微小變化（例如，pH值的微小變化），都會對生物制劑的產(chǎn)量產(chǎn)生影響。哺乳動物的細(xì)胞，例如，從中國倉鼠卵巢細(xì)胞中得到的CHO和幼地鼠腎細(xì)胞BHK等哺乳動物細(xì)胞的細(xì)胞膜不那么堅硬，對生物制藥過程中的攪拌速度或者pH值都特別敏感。另外，細(xì)胞的分裂速度很慢，單克隆抗體、治療用的蛋白質(zhì)等靶分子產(chǎn)品的生產(chǎn)過程非常緩慢，過程參數(shù)的改變會更加明顯地延遲細(xì)胞的生長繁育過程。正是由于這些原因，堅持不懈地長期檢驗、測量生物制藥過程中的種種參數(shù)就顯得非常重要了。實時地監(jiān)控生物制藥工藝過程參數(shù)，可以降低出現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量問題的風(fēng)險，并能夠提高生物制劑的產(chǎn)量。

在生物制劑的生產(chǎn)過程中，不同來源的細(xì)胞有著不同的最佳pH值。如果培養(yǎng)基的pH值不是最佳值或者不在最佳值允許的偏差范圍內(nèi)，則會影響細(xì)胞的生長速度和靶細(xì)胞的產(chǎn)量。在培養(yǎng)基的生產(chǎn)過程中和細(xì)胞的培育過程中，使用pH值傳感器已經(jīng)成為生物制藥工藝過程中的標(biāo)準(zhǔn)測量器具。Easy Ferm Plus系列的pH值傳感器就是一種非常適合在生物制藥上游產(chǎn)品生產(chǎn)過程中使用的傳感器，它不僅與市場中常見的監(jiān)控器和過程控制系統(tǒng)有著很好的兼容性，而且非常堅固耐用，測量精度高，重復(fù)再現(xiàn)性能好。

另外，溶解氧含量也是生物制藥過程中一個非常重要的測量和控制參數(shù)。光學(xué)氧傳感器VisiFerm DO可以輕松地控制所需的氧飽和度。與傳統(tǒng)的Clark傳感器不同，這種光學(xué)氧傳感器不需要極化處理，也不必重新充填電解液。有機物代謝的副產(chǎn)品CO2也不會改變電解質(zhì)的pH值，這可以避免在長時間的細(xì)胞培育過程中引起氧過飽和的問題。最佳的pH值和氧過飽和的雙料監(jiān)控是確保細(xì)胞正常生長的重要條件。通過在生物制藥過程中進行的活細(xì)胞密度的原位在線測量，可以很好地追蹤觀察細(xì)胞是否在正常生長。感應(yīng)傳感器在極化的交流電電場中測量著活細(xì)胞的介電常數(shù)，介電常數(shù)的提高意味著活細(xì)胞數(shù)量的增加；因此就可以根據(jù)細(xì)胞類型建立的校準(zhǔn)曲線和介電常數(shù)換算出活細(xì)胞的真實數(shù)量。通過連續(xù)性的介電常數(shù)測量可以得出有關(guān)細(xì)胞營養(yǎng)物質(zhì)供給的需求數(shù)據(jù)，得出最終生產(chǎn)出的靶分子數(shù)目。

圖2 利用Incyte感應(yīng)傳感器檢測活細(xì)胞的密度

同樣，上游工藝過程中所用水的質(zhì)量對生物制劑的成功也有著非常重要的作用。除了用于生產(chǎn)培養(yǎng)基營養(yǎng)液的水之外，清潔和沖洗用水也必須滿足專業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定和要求。在《歐洲藥典》（EP)和《美國藥典》（USP）中已經(jīng)對純凈水做出了明確的定義，并提出了嚴(yán)格的要求。利用Conducell UPW超純水傳感器能夠可靠地檢測超低導(dǎo)電率的超純水。當(dāng)然，這款傳感器也需要滿足相關(guān)藥典的種種規(guī)定。此種傳感器的工作原理是通過兩極傳感器來檢測被測介質(zhì)的電阻，以此來測定其電導(dǎo)率。同時，它不僅可以在電導(dǎo)率增大的情況下發(fā)出報警提示，而且還可以及時地采取糾正措施。

輕松的標(biāo)定

上面介紹的所有傳感器類型都有Arc版的產(chǎn)品。由于傳感器的頭部都配有微型變送器，因此可以在實驗室條件下對傳感器按照離線方式進行計量鑒定。購買這些傳感器時還可以選購無線適配器，以便通過藍(lán)牙將傳感器的測量數(shù)據(jù)和其他信息傳輸?shù)礁鞣N移動終端設(shè)備中。這樣就可以在生產(chǎn)現(xiàn)場完成傳感器的配置和標(biāo)定，或者在傳感器出現(xiàn)故障時，立即找出原因并及時排除。借助在生物制藥過程中使用的在線傳感器，可以實時地監(jiān)控關(guān)鍵的過程參數(shù)；同時從在線傳感器中獲得的數(shù)據(jù)，可以為生物制藥過程提供非常重要的信息。