文/ 李瑸

隨著藥品監(jiān)管法規(guī)的不斷更新，藥品包材的管理也隨之發(fā)生了重大變化——由過去的政府直接監(jiān)管，變成了藥品生產(chǎn)企業(yè)以供應(yīng)商管理的形式對藥品包材的質(zhì)量進行管理。本文將以藥品生產(chǎn)企業(yè)的視角，講述對藥品包材法規(guī)要求的理解、藥品包材生產(chǎn)車間設(shè)計和質(zhì)量管理的期望。

藥品包材在中空制品行業(yè)中是一個非常細分的領(lǐng)域，其產(chǎn)品在中空制品全行業(yè)的占比微乎其微。但是由于其服務(wù)的最終產(chǎn)品的特殊性，藥品包材具有注冊管理要求高、法規(guī)監(jiān)管要求高以及質(zhì)量管理要求高的特點。從事中空制品行業(yè)的相關(guān)企業(yè)和即將從事藥品包材生產(chǎn)的企業(yè)應(yīng)對注冊、法規(guī)和質(zhì)量管理給予高度重視，合理有效地進行產(chǎn)品評估和企業(yè)質(zhì)量管理。

1 藥品包材法規(guī)概述

1.1 藥品包材的定義與分類

藥品包裝是指選用適當?shù)牟牧匣蛉萜鳌⒗冒b技術(shù)對藥物制劑的半成品或成品進行分（灌）、封、裝、貼簽等操作，為藥品提供品質(zhì)保證、鑒定商標與說明的一種加工過程的總稱。藥品包裝功能主要體現(xiàn)在3個方面，即保護功能、方便應(yīng)用和商品宣傳。

與藥品包材相類似的產(chǎn)品還有醫(yī)療器械包材、化妝品和食品包材。由于其監(jiān)管的要求各不相同，本文針對藥品包材中對藥品起保護作用的包裝材料法規(guī)要求做詳細介紹。

將藥品包材按照與藥品接觸的關(guān)鍵程度進行分類，分為以下3類：

●Ⅰ類藥包材指直接接觸藥品且直接使用的藥品包裝用材料、容器，如HDPE瓶、PET瓶等。

●Ⅱ類藥包材指直接接觸藥品，但便于清洗，在實際使用過程中，經(jīng)清洗后需要并可以消毒滅菌的藥品包裝用材料、容器，如西林瓶的膠塞。

●Ⅲ類藥包材指Ⅰ、Ⅱ類以外其他可能直接影響藥品質(zhì)量的藥品包裝用材料、容器，如西林瓶上的壓蓋。

1.2 藥品法規(guī)的層級概述

藥品行業(yè)有著極高的法規(guī)符合性要求，藥品法規(guī)、行業(yè)規(guī)范和企業(yè)的操作規(guī)程的層級關(guān)系如圖1所示。法律法典在法規(guī)層級中屬于最高級別的文件，其條款由于需要具有廣泛適用性，所以法典性質(zhì)的文件多數(shù)是條款性內(nèi)容，描述概括性的、一般性的要求，但是法律和法典是強制要求執(zhí)行的（例如，《中華人民共和國藥品管理法》）。處于其下方中層分級的文件是一些指導(dǎo)原則、實施指南以及行業(yè)標準，這些文件會對某一專題內(nèi)容講述詳細的實施方法，內(nèi)容比法規(guī)法典更為詳盡。這類文件雖然屬于推薦而并非強制執(zhí)行，但卻是企業(yè)實踐的主要參照標準和依據(jù)。最后一層分級也是數(shù)量最多的文件，大多屬于企業(yè)日常管理文件和操作規(guī)程，這類文件依照法律法典、參照指導(dǎo)原則和實施指南具體制定，是評估企業(yè)日常行為的依據(jù)，需要具有企業(yè)的適應(yīng)性。企業(yè)在制定自己的管理規(guī)程時，切忌照搬法規(guī)條款，無法落地執(zhí)行。

1.3 藥品包材適用法規(guī)

對于藥品包材法規(guī)，最高層級的法典是藥品管理法[1]。在執(zhí)行層面，建議從兩個方面研讀藥品包材適用的法規(guī)，一方面是藥品包材注冊路徑的法規(guī)、實施細則、指導(dǎo)原則、標準等內(nèi)容，另一方面是生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量管理方面的要求。

圖1 法規(guī)的層級圖

1.3.1 藥品包材注冊法規(guī)

在藥品包材注冊法規(guī)方面，建議關(guān)注2020年7月1日新實施的《藥品注冊管理辦法》[2]，以及與之關(guān)聯(lián)的《關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項的公告》（2016年第134號）。具體而言，自2018年1月1日起，不再頒發(fā)藥用輔料和包材證書，取而代之的是登記制度和關(guān)聯(lián)審評制度。新的藥品包材企業(yè)需要通過與藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)關(guān)聯(lián)產(chǎn)品注冊，才能獲得有效的藥品包材注冊。對于藥品包材企業(yè)會有3種可能的狀態(tài)：第一種，2017年12月31日前具有有效期內(nèi)的包材登記證，并有藥品生產(chǎn)企業(yè)在用，仍然可以繼續(xù)延續(xù)使用，但如果該包材用于新的藥品包裝，仍然需要進行關(guān)聯(lián)評審；第二種，2017年12月31日前未具有包材登記證的，后續(xù)在國家藥品評審中心（CDE）取得登記號，但未與藥品關(guān)聯(lián)的，藥品包材處于未激活狀態(tài)，需要有藥品完成關(guān)聯(lián)評審后才能變?yōu)榧せ顮顟B(tài)，在CDE網(wǎng)站上，已經(jīng)登記的藥品包材處于激活和未激活的狀態(tài)均可以查詢到；第三種，尚未具有藥品包材登記號的，需要與藥品共同完成關(guān)聯(lián)評審，否則該藥品包材不能使用。對于藥品包材注冊中，需要提交的資料要求，以及藥包材需要遵照的標準，可以分別參考如下內(nèi)容：

●注冊資料提交要求：《藥包材及藥用輔料申報資料要求》；

●直接接觸藥品包裝材料質(zhì)量標準：中國食品藥品檢定研究院藥包材標準（http://app.nifdc.org.cn/jianybz/jybzTwoGj.do?formAction=listYbc）；

表1 潔凈度分區(qū)建議

●《中國藥典》（2020版）藥包材通則：藥典國家藥典委員會（https://www.chp.org.cn）；

●國家藥品評審中心藥品包材登記信息（http://www.cde.org.cn/yfb.do?method=main）。

1.3.2藥品包材生產(chǎn)質(zhì)量管理法規(guī)

在生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范方面，企業(yè)需要了解2020年7月1日實施的《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》[3]，在此監(jiān)督管理辦法中，明確提出藥品生產(chǎn)企業(yè)需對藥品包裝材料生產(chǎn)企業(yè)進行供應(yīng)商管理，省級藥監(jiān)部門會根據(jù)監(jiān)管情況，對藥品包材企業(yè)進行日常監(jiān)督檢查，必要時進行延伸檢查；省級藥監(jiān)部門每5年對藥品包材企業(yè)進行一次檢查。從法規(guī)變化中可以看出，藥監(jiān)部門已經(jīng)不再對藥用輔料、藥用包材企業(yè)頒發(fā)GMP證書，管理責任變成了藥品生產(chǎn)企業(yè)作為供應(yīng)商管理，藥監(jiān)部門的檢查由定期變?yōu)椴欢ㄆ诘谋O(jiān)督檢查。

藥品生產(chǎn)企業(yè)通常會按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的標準，期待供應(yīng)商能夠符合GMP管理水平。因此，在生產(chǎn)質(zhì)量管理方面，藥品包材生產(chǎn)企業(yè)與下游客戶必須在質(zhì)量管理的要求上達成共識。

2 藥品包材車間設(shè)計簡介

上文中講述了藥品包材的法規(guī)要求，值得注意的是，在藥品包材的生產(chǎn)車間設(shè)計以及后續(xù)管理方面，都需要充分了解未來目標制劑產(chǎn)品的要求，進行合理的規(guī)劃與設(shè)計。

2.1 潔凈級別設(shè)計

首先應(yīng)當對目標客戶產(chǎn)品的潔凈等級有所了解，再設(shè)計與之相匹配的藥包材潔凈生產(chǎn)區(qū)域。有關(guān)《藥包材生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》（T/CNPPA 3005-2019）不同功能區(qū)域的潔凈分區(qū)建議[4]見表1，可供參考。

參考2010版GMP附錄1無菌藥品[5]，和ISO14644潔凈室及相關(guān)控制環(huán)境國際標準，各級潔凈區(qū)的懸浮粒子與微生物標準見表2和表3。表2中還給出了潔凈等級對應(yīng)的ISO等級[6]，對于已有潔凈廠房的企業(yè)，可以參考對照。

從表2和表3可以看出，潔凈等級每提高一個等級則限度加嚴一個數(shù)量級，這意味著建造成本和運行成本也會呈數(shù)量級增長。因此，應(yīng)避免潔凈等級越高越好和潔凈區(qū)越大越好的誤區(qū)，充分分析客戶產(chǎn)品所需潔凈等級、生產(chǎn)工序所需潔凈等級，合理設(shè)計潔凈區(qū)域面積和潔凈等級。

2.2 潔凈廠房設(shè)計關(guān)注點

對于潔凈廠房設(shè)計，有幾個特殊點需要在潔凈廠房設(shè)計之初予以考慮。

2.2.1 潔凈分區(qū)

圖2 潔凈室設(shè)計示意圖

潔凈分區(qū)除了考慮前文所述的合理的潔凈等級設(shè)計外，還應(yīng)考慮在不同潔凈級別之間設(shè)計合理的緩沖或隔離區(qū)，以防止不同區(qū)域間的交叉污染，或低潔凈級別區(qū)域?qū)Ω邼崈艏墑e區(qū)域的污染。同時，還應(yīng)考慮車間的出入口是否滿足潔凈分區(qū)的要求，以及“灰區(qū)”的設(shè)計。所謂的“灰區(qū)”就是無潔凈級別區(qū)域到潔凈區(qū)之間的過渡區(qū)域。這些區(qū)域按照潔凈區(qū)設(shè)計、潔凈區(qū)管理和監(jiān)測，但是監(jiān)測結(jié)果僅作為數(shù)據(jù)參考不進行標準判定。“灰區(qū)”的設(shè)計示意圖如圖2所示。圖中換鞋室是一個房間，以翻轉(zhuǎn)凳分隔非潔凈區(qū)（黑區(qū)）和過渡區(qū)（灰區(qū)）。通過另外一個房間手消間起到緩沖間作用，保證了二次更衣室的潔凈環(huán)境。

表2 潔凈等級懸浮粒子標準

表3 潔凈等級微生物監(jiān)測動態(tài)標準

2.2.2 壓差布局

在潔凈區(qū)內(nèi)，不同潔凈級別區(qū)域的壓差應(yīng)大于10 Pa；相同潔凈級別的不同房間，為避免交叉污染，壓差應(yīng)大于5 Pa。值得注意的是，在調(diào)節(jié)各區(qū)域壓差時，要保證潔凈室對外界大氣壓的正壓。對于有不同潔凈級別的廠房，要注意設(shè)計合理的壓差梯度，以保證各級別區(qū)域間的壓差滿足上述的要求。在監(jiān)測壓差的區(qū)域，應(yīng)安裝壓差表以動態(tài)監(jiān)測壓差；更為良好的實踐是在壓差表上粘貼合格刻度線，這樣就可以隨時判定壓差是否合格。

2.2.3 人流與物流設(shè)計

在潔凈區(qū)人流與物流的設(shè)計中，首先要考慮人流與物流的合理流向，例如，人流流向主要考慮人員更衣的合理性與便利性，以及人員在車間內(nèi)行走的最優(yōu)路線，并兼顧逃生的需要。物流流向主要考慮倉庫與車間的物料交接（包括原材料、成品及廢棄物），以及車間內(nèi)部各工序間的物料轉(zhuǎn)移最優(yōu)路線。如果有條件的話，可以考慮人流與物流路線采用分開設(shè)計（如圖3所示）。其次，在人流通道方面，應(yīng)考慮設(shè)置足夠的更衣區(qū)域，是否有二次更衣的需求，以避免人員帶來的污染；在物流通道方面，要考慮不同潔凈級別間物料的傳遞方式，是否需要建傳遞窗，以及傳遞窗的內(nèi)部送風要求和合理的尺寸設(shè)計。最后，在人流通道與物流通道并行的區(qū)域，要考慮合理的空間設(shè)計和人員的安全因素。

圖3 人流與物流通道示例

表4 潔凈室地漏要求

2.2.4 蟲害控制與地漏設(shè)計

蟲害控制對于一般廠房來講沒有嚴格要求，而對于潔凈廠房，首先應(yīng)建立一套完整的蟲害控制體系[7]。首先，根據(jù)廠房所處的地理位置和周邊環(huán)境，判斷蟲害大致種類（如飛蟲、爬蟲、鼠害等）及蟲害高發(fā)時間或季節(jié)。其次，根據(jù)分析結(jié)果和廠房布局，建立不同的蟲害控制防線。在蟲害高發(fā)季節(jié)，還應(yīng)注意對與潔凈區(qū)有關(guān)聯(lián)的技術(shù)夾層的蟲害控制，防止爬蟲通過風口、燈罩等密封不嚴區(qū)域鉆入潔凈區(qū)。最后，日常蟲害控制要定期回顧蟲害發(fā)生情況數(shù)據(jù)，以及蟲害控制裝置設(shè)計的合理性。

在地漏設(shè)計方面，不同潔凈等級的潔凈室分別有不同的要求，與一般區(qū)域廠房的設(shè)計有所不同，這里需要注意的是，潔凈區(qū)內(nèi)不允許設(shè)計排水溝，具體要求見表4。

潔凈廠房關(guān)于墻面、地面、照明、溫濕度控制以及密封性具有特殊要求。有關(guān)潔凈室設(shè)計與驗收標準規(guī)范可以參見《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計標準》（GB 50457-2019）[8]，《潔凈室施工及驗收規(guī)范》（GB 50591-2010）[9]。

3 藥品包材生產(chǎn)質(zhì)量管理簡介

《藥包材生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》（T/CNPPA 3005-2019）雖然是團體標準，但是該標準是將藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）、質(zhì)量管理體系（ISO9000）和藥品初包裝材料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ISO15378）三者有機融合而建立的。事實上，ISO15378標準也是國際標準化組織將ISO9000標準與GMP規(guī)范結(jié)合后制定的。藥品包材生產(chǎn)企業(yè)可以參照上述標準建立適用于自己企業(yè)的質(zhì)量管理體系。在藥包材生產(chǎn)質(zhì)量管理指南的第2節(jié)術(shù)語和定義中，引入了GMP規(guī)范特有的術(shù)語，在第6～10節(jié)中主要介紹了GMP規(guī)范的要求。由于篇幅有限，本文僅對涉及藥品包材質(zhì)量管理的特殊的幾個系統(tǒng)的要點與關(guān)注點進行闡述。

3.1 變更控制管理

在GMP規(guī)范下的質(zhì)量管理體系中，變更控制管理是最重要的質(zhì)量管理要求之一。所有對產(chǎn)品質(zhì)量可能產(chǎn)生影響的變更都需要按照變更控制的要求進行記錄和管理。變更控制的主要流程包括變更的發(fā)起、評估、行動項執(zhí)行、通知、變更批準和變更后效果評估。變更發(fā)起階段，識別可能對產(chǎn)品質(zhì)量或者下游客戶產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響的變更，向公司的質(zhì)量管理部門申請進行變更；變更執(zhí)行前需要進行充分的風險評估，評估變更后可能帶來的不良產(chǎn)品質(zhì)量影響，必要時邀請客戶參與變更評估。變更評估完成后，識別準備變更而進行的行動項，如文件的升級、工藝參數(shù)變化和圖紙升版等，或由變更引發(fā)的測試、驗證等工作。變更行動項完成之后，如涉及到對客戶的產(chǎn)品質(zhì)量影響，應(yīng)將變更結(jié)果通知客戶，并提交相關(guān)的測試、驗證結(jié)果。由客戶判定是否滿足要求。如滿足，與客戶商定變更開始執(zhí)行日期或供貨日期。所有行動結(jié)束后，應(yīng)將變更過程中執(zhí)行行動項完成的證據(jù)以文件形式提交質(zhì)量管理部門留存，作為變更控制的記錄，并由質(zhì)量管理部門批準變更執(zhí)行。在變更執(zhí)行后的一段時間內(nèi)，應(yīng)對變更效果進行評估，以判定變更是否對產(chǎn)品質(zhì)量以及客戶產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不良的影響。

3.2 偏差管理

各質(zhì)量管理體系中，都要求進行偏差管理。在GMP的質(zhì)量管理體系中，對偏差的閉環(huán)管理有更高的要求。首先，所有對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響的偏差都需要進行記錄和根本原因調(diào)查；在進行根本原因調(diào)查的同時，需要對產(chǎn)品的放行進行判定。其次，在進行根本原因調(diào)查后，需要制定整改措施。這里要注意，一方面是糾正現(xiàn)有偏差，更重要的是預(yù)防類似根本原因的偏差再次發(fā)生。最后，也是最容易被忽略的就是定期要對偏差及其根本原因進行回顧。主要回顧預(yù)防糾正措施的有效性、偏差的重復(fù)發(fā)生率以及以往偏差調(diào)查根本原因的合理性。如果某種類型的偏差重復(fù)發(fā)生率相對較高，需要系統(tǒng)地對管理流程或設(shè)計進行回顧，并制定更為有效的預(yù)防糾正措施，將偏差管理形成閉環(huán)。另外，不建議將過多的偏差根本原因歸結(jié)為人為原因，將培訓(xùn)作為唯一的預(yù)防糾正措施。這種方式仍然存在著偏差調(diào)查不徹底、預(yù)防糾正措施無效的風險，未來還有可能再次發(fā)生類似的偏差。

3.3 驗證與確認

驗證是要求證明操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。這是GMP管理中獨有的要求，特點就是預(yù)先設(shè)定操作規(guī)程、測試方案和接受標準，進行測試后正式按照操作規(guī)程執(zhí)行，可以持續(xù)地達到接受標準。這一過程需要進行完整的文件化記錄。驗證通常按照生命周期管理（如圖4所示）的方式進行。根據(jù)系統(tǒng)的不同，可分為設(shè)備設(shè)施驗證、計算機化系統(tǒng)驗證、工藝驗證、分析方法和分析儀器驗證，所有對產(chǎn)品質(zhì)量可能產(chǎn)生影響的系統(tǒng)均需要進行驗證。GMP規(guī)范中規(guī)定，只有當系統(tǒng)完成必要的驗證工作后，才可以用于商業(yè)化產(chǎn)品的生產(chǎn)和檢驗工作。由于驗證涉及的內(nèi)容較多是GMP實踐中的一個專門話題，這里就不展開詳述了。

3.4 操作規(guī)程的建立與過程記錄

企業(yè)在制定標準操作規(guī)程、作業(yè)指導(dǎo)或工藝規(guī)程時，首先要有法規(guī)、指南或驗證結(jié)果作為依據(jù)。同時，還要與日常操作的具體實際相結(jié)合，使得規(guī)程在合規(guī)的前提下具有可操作性。員工在執(zhí)行過程中應(yīng)嚴格按照文件規(guī)定進行操作，并將操作的過程進行完整如實的記錄。企業(yè)的規(guī)程制定部門、管理部門應(yīng)定期回顧這些規(guī)程文件的法規(guī)符合性和執(zhí)行的有效性，同樣形成閉環(huán)管理。

近幾年，制藥行業(yè)的一個熱門話題就是記錄的數(shù)據(jù)可靠性，歸根結(jié)底就是要求數(shù)據(jù)的可追溯性、真實性、準確性、完整性和同步記錄。這并不是新的要求，也不是過高的要求，只是要求一份記錄能夠把整個生產(chǎn)或檢驗過程完整如實地呈現(xiàn)出來?；貧w到最樸實的語言，如GMP規(guī)范的經(jīng)典語錄：寫你所做的，做你所寫的，記錄你所做的。

綜上所述，在GMP管理中更應(yīng)強調(diào)受控管理、文件的可追溯性和閉環(huán)管理，這些是藥品生產(chǎn)相關(guān)行業(yè)與其他行業(yè)質(zhì)量管理體系相比要求相對較高的環(huán)節(jié)。

4 總結(jié)與展望

由于監(jiān)管職責的轉(zhuǎn)移，未來藥品生產(chǎn)企業(yè)將更加關(guān)注原輔料及包材供應(yīng)商的質(zhì)量管理與監(jiān)督，對供應(yīng)商質(zhì)量管理期望將日趨提升?？梢灶A(yù)見，藥品生產(chǎn)企業(yè)將比藥監(jiān)部門提出更為詳細而具體的質(zhì)量管理要求。建議藥包材生產(chǎn)企業(yè)重點關(guān)注下游客戶對包材質(zhì)量控制要求，以質(zhì)量源于設(shè)計的理念、體系流程化的管理保證產(chǎn)品質(zhì)量的始終如一。

圖4 驗證的生命周期

5 結(jié)束語

藥品生產(chǎn)企業(yè)與藥品包材生產(chǎn)企業(yè)共同擔負著保障藥品質(zhì)量的責任，愿藥品生產(chǎn)企業(yè)與藥品包材企業(yè)攜起手來，為廣大患者提供安全有效、質(zhì)量可控、用藥可及的優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。