舒瑾 李俊玲 鄭鑫 惠雪蓮 張銳

卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)是婦科臨床常見(jiàn)的卵巢功能衰竭性疾病，指不足40歲的女性出現(xiàn)的排卵和分泌激素功能的紊亂或停止，繼而引起不孕、性欲減退、月經(jīng)失調(diào)、圍絕經(jīng)期綜合征等一系列癥狀。患者多伴不同程度的低雌激素、高促性腺激素狀態(tài)[1]，卵巢儲(chǔ)備功能降低，且長(zhǎng)期內(nèi)分泌激素紊亂狀態(tài)會(huì)增加患脂質(zhì)代謝紊亂、骨質(zhì)丟失、心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，影響患者的生活質(zhì)量。目前，臨床上普遍認(rèn)為POF發(fā)病與自身免疫功能異常、病毒感染、藥物及放射線損傷、代謝異常等有關(guān)[2]，尤其是免疫功能異常與POF的發(fā)病關(guān)系密切，成為近年來(lái)臨床研究的重要方向[3]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無(wú)根治方法，主要局限于基因療法、激素替代療法(hormone replacement therapy，HRT)、免疫療法等治療，效果欠佳。如HRT治療停藥后患者仍無(wú)法重新恢復(fù)卵巢功能，且HRT并不適用于所有POF患者，應(yīng)用過(guò)程中存在一定禁忌證，且激素有潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)，長(zhǎng)期服用會(huì)增加罹患心血管病、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)，單純應(yīng)用受限[4]。臨床資料表明，中醫(yī)藥治療可以調(diào)整內(nèi)分泌激素水平、改善卵巢組織形態(tài)、促進(jìn)卵巢組織血液循環(huán)、調(diào)節(jié)免疫力，恢復(fù)部分卵巢功能，可有效減輕激素治療引起的不良反應(yīng)[5]。本次研究在激素替代療法的基礎(chǔ)上，以二仙湯加減方內(nèi)服進(jìn)行辨治，效果滿意，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

本研究中卵巢早衰病例采集于2018年1月至2019年1月本院門(mén)診，共計(jì)106例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組患者53例，年齡25～40歲，平均年齡(30.85±3.17)歲；體重指數(shù)(23.25±3.62) kg/m2；病程6個(gè)月～7年，平均病程(24.38±5.73)月；月經(jīng)初潮年齡12～16歲，平均(13.23±0.64)歲；觀察組患者53例，年齡25～40歲，平均年齡(31.02±3.06)歲；體重指數(shù)(23.18±3.57) kg/m2；病程6個(gè)月～6年，平均病程(23.95±5.64)月；月經(jīng)初潮年齡12～15歲，平均(13.30±0.56)歲；兩組患者的一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。治療過(guò)程中，對(duì)照組脫落6例，觀察組脫落7例；本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)——絕經(jīng)前后諸癥》[6]中脾腎陽(yáng)虛證的標(biāo)準(zhǔn)；主癥：(1)月經(jīng)稀少漸至閉經(jīng)；(2)性欲減退；(3)陰道干澀。次癥：(1)畏寒肢冷；(2)腰膝酸軟；(3)脘腹冷痛，喜得溫按；(4)神疲乏力；(5)眠差；(6)食欲不振；(7)便溏；(8)夜尿多；(9)小便清長(zhǎng)，舌淡，苔白，脈沉細(xì)。凡具備主癥3項(xiàng)+次癥中任2項(xiàng)，舌脈必備，即可診斷。西醫(yī)診斷符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[7]中有關(guān)卵巢早衰的標(biāo)準(zhǔn)；并結(jié)合癥狀、體征、經(jīng)陰道彩色多普勒超聲等臨床評(píng)估確診。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)患者出現(xiàn)典型的煩躁易怒、盜汗、潮熱、夜寐差等圍絕經(jīng)期綜合征癥狀；(2)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)年齡25～40歲；(4)閉經(jīng)≥6個(gè)月；(5)連續(xù)2個(gè)月經(jīng)周期第3天血清中促卵泡生成素(folliclestimulating hormone，F(xiàn)SH)≥40 U/L或黃體生成素(iuteotropichormone，LH)>30 IU/L或雌二醇(estradiol，E2)<73.22 pmol/L；(6)FSH/LH>2；(7)經(jīng)陰道彩色多普勒超聲顯示卵泡數(shù)少或無(wú)卵泡；(8)入院前6個(gè)月內(nèi)未使用過(guò)激素治療；(9)患者自愿受試，簽訂知情同意書(shū)，經(jīng)過(guò)培訓(xùn)參與本研究。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)卵巢切除者；(2)手術(shù)、放化療等導(dǎo)致的卵巢早衰者；(3)先天性生殖系統(tǒng)疾病者；(4)合并惡性腫瘤者；(5)嚴(yán)重肝腎功能不全、內(nèi)分泌疾患、免疫功能疾患者；(6)原發(fā)性閉經(jīng)者。

1.5 剔除、中止標(biāo)準(zhǔn)

(1)自然脫落、無(wú)故失聯(lián)者；(2)臨床資料不全者；(3)依從性差，參與本研究期間服用其他藥物治療，無(wú)法配合完成各項(xiàng)檢查者；(4)同期參與其他臨床研究者。

1.6 治療方法

1.6.1 對(duì)照組 患者給予激素替代療法，給予戊酸雌二醇片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171040，規(guī)格：5 mg/片)口服，1片/次，1次/天，無(wú)間斷服用至12天時(shí)加服地屈孕酮 (Abbott Biologicals B.V，批準(zhǔn)文號(hào)H20170221，規(guī)格10 mg/片)，1片/次，2次/天，無(wú)間斷服用至21天為1周期，停藥后月經(jīng)來(lái)潮第5天開(kāi)始繼續(xù)同前用藥，連續(xù)治療4個(gè)月經(jīng)周期。

1.6.2 觀察組 患者則在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予二仙湯加減方內(nèi)服，處方如下：仙茅15 g、淫羊藿10 g、巴戟天10 g、熟地黃15 g、山藥15 g、茯苓10 g、當(dāng)歸12 g、川牛膝15 g、知母10 g、地骨皮15 g、黃柏10 g、麥冬15 g、石斛15 g、玄參15 g、炒酸棗仁10 g、陳皮9 g、生甘草6 g。隨癥加減，失眠、多夢(mèng)甚者加入首烏藤30 g；乏力甚者加入炒黨參15 g、黃芪20 g；畏寒甚者加入附子9 g、肉桂6 g；虛火甚者加入牡丹皮10 g；便溏甚者加入白豆蔻15 g；面部色素沉著甚者加入桃仁15 g、川芎9 g；情志不暢者加入柴胡12 g、郁金15 g、合歡皮9 g；汗出甚者加入煅龍牡各15 g，1劑/天，水煎后分兩次溫服，21天為1個(gè)療程，連續(xù)治療4個(gè)療程。

1.7 觀察指標(biāo)

(1)用更年期癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)Kupperman評(píng)分評(píng)價(jià)患者的圍絕經(jīng)期癥狀，各項(xiàng)評(píng)分之和為總分，得分越高，絕經(jīng)期癥狀越明顯。(2)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]中癥狀量化評(píng)分表對(duì)畏寒肢冷、性欲減退、頭暈耳鳴、腰膝酸軟、陰道干澀等癥狀進(jìn)行0、1、2、3分評(píng)價(jià)評(píng)分，評(píng)分越高，癥狀越嚴(yán)重；(3)治療前后采用彩色多普勒超聲檢測(cè)儀于非月經(jīng)期檢測(cè)患者卵巢功能相關(guān)的卵巢最大平面的平均卵巢直徑(mean ovarian diameter，MOD)、卵巢平均容積(ovarian average volume，OAV)、竇卵泡數(shù)(antral follicle number，AFC)等指標(biāo)變化；(4)治療前后在月經(jīng)第3～5天抽取患者空腹肘靜脈血3 mL，注入EDTA抗凝管中，全血經(jīng)低溫離心后分離血清樣本。采用放射免疫分析法檢測(cè)內(nèi)分泌激素黃體生成素(iuteotropichormone，LH)、雌激素(estradiol，E2)、卵泡刺激素(folliclestimulating hormone，F(xiàn)SH)水平。(5)治療前后采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD8+細(xì)胞水平，并計(jì)算CD4+/CD8+比值。

1.8 療效標(biāo)準(zhǔn)[6]

痊愈：月經(jīng)恢復(fù)正常，行經(jīng)至少正常3個(gè)月經(jīng)周期，臨床癥狀消失，中醫(yī)證候積分下降至少95%；顯效：月經(jīng)來(lái)潮，基本維持35天左右一行，經(jīng)行未恢復(fù)正常，月經(jīng)周期、癥狀等明顯改善，中醫(yī)證候積分下降70%～95%；有效：癥狀好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分下降30%～70%；無(wú)效：癥狀無(wú)改善或加重。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組卵巢早衰患者臨床效果對(duì)比

觀察組、對(duì)照組有效率分別為91.30%、74.47%，以觀察組臨床療效更好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組卵巢早衰患者臨床效果對(duì)比

2.2 兩組卵巢早衰患者Kupperman 評(píng)分、中醫(yī)證候積分比較

兩組患者治療前的Kupperman評(píng)分、中醫(yī)證候積分無(wú)明顯差異(P>0.05)；治療后與對(duì)照組進(jìn)行組間比較，觀察組患者的Kupperman 評(píng)分、中醫(yī)證候積分下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組卵巢早衰患者Kupperman評(píng)分、中醫(yī)證候積分比較分)

2.3 兩組卵巢早衰患者卵巢功能比較

兩組患者治療前的卵巢功能指標(biāo)MOD、OAV、AFC無(wú)明顯差異(P>0.05)；治療后與對(duì)照組進(jìn)行組間比較，觀察組患者的卵巢功能改善更明顯，MOD、OAV、AFC等卵巢功能指標(biāo)明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組卵巢早衰患者卵巢功能指標(biāo)比較

2.4 兩組卵巢早衰患者內(nèi)分泌激素水平比較

兩組患者治療前的內(nèi)分泌激素水平無(wú)明顯差異(P>0.05)；治療后與對(duì)照組進(jìn)行組間比較，觀察組患者的激素LH、FSH水平明顯降低，E2水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組卵巢早衰患者內(nèi)分泌激素水平對(duì)比

2.5 兩組卵巢早衰患者免疫功能指標(biāo)比較

兩組患者治療前的免疫功能指標(biāo)水平無(wú)明顯差異(P>0.05)；治療后與對(duì)照組進(jìn)行組間比較，觀察組患者的T淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD4+/CD8+水平明顯升高，CD8+水平明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組卵巢早衰患者免疫功能指標(biāo)比較

3 討論

中醫(yī)學(xué)無(wú)POF之病名，臨床多根據(jù)其特征、癥狀表現(xiàn)而歸屬于“年未老經(jīng)水?dāng)唷薄把荨薄伴]經(jīng)”“月經(jīng)過(guò)少”“不孕”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎為先天之本，氣血之根，藏精，主生殖；脾為后天之本，主生氣血，腎氣充盛、脾氣健運(yùn)與否主宰著天癸的至與竭、沖任二脈的盛與衰、月經(jīng)的行與止[9]。因此，POF的發(fā)病根于腎，與脾關(guān)系密切，其中脾腎陽(yáng)虛為臨床常見(jiàn)證型?；颊叨嘁蚍A賦不足、腎氣不盛、脾不健運(yùn)等，致精、氣、血乏源，沖任胞宮失養(yǎng)，血海不盈，影響卵泡發(fā)育；陽(yáng)氣不足，無(wú)法溫養(yǎng)血脈，寒凝血瘀，不能化氣行水，則痰濕內(nèi)生；無(wú)升發(fā)之機(jī)，排卵缺乏內(nèi)在動(dòng)力，則排卵不暢[10]。

本文所用二仙湯長(zhǎng)于溫腎陽(yáng)、補(bǔ)腎精、調(diào)沖任，其加減方中仙茅、仙靈脾、巴戟天均可補(bǔ)腎壯陽(yáng)，補(bǔ)益精血；研究顯示，補(bǔ)腎調(diào)沖中藥對(duì)卵巢具有一定的保護(hù)作用，能夠上調(diào)內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，為卵泡發(fā)育提供基礎(chǔ)，復(fù)蘇即將凋亡的卵泡，增強(qiáng)卵巢功能[11]，藥理研究證實(shí)，淫羊藿苷能夠恢復(fù)卵泡正常募集和成熟，保護(hù)卵巢，提高卵巢儲(chǔ)備功能[12]；巴戟天含有多種微量元素，參與機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)及免疫功能調(diào)節(jié)，可明顯改善卵巢功能[13]；熟地黃性微溫，功能滋腎養(yǎng)肝、補(bǔ)血滋陰、益精填髓;現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，地黃可以通過(guò)類雌激素樣作用升高血清雌二醇水平，改善早衰卵巢功能[14]；山藥善補(bǔ)脾肺腎之氣陰；茯苓無(wú)寒熱之偏，健脾安神，利水滲濕，可緩解滋陰補(bǔ)腎藥之凝滯；當(dāng)歸、川牛膝活血通絡(luò)，溫潤(rùn)養(yǎng)血，調(diào)理沖任；知母、地骨皮、黃柏功在瀉腎火、滋腎陰；麥冬、石斛、玄參重在滋陰生津、養(yǎng)陰潤(rùn)燥；炒酸棗仁養(yǎng)血活血，化瘀通絡(luò)，養(yǎng)心安神；陳皮健脾行氣、燥濕化痰；甘草調(diào)和諸藥。全方補(bǔ)中有行，溫中有通，可培后天脾胃以生血，溫補(bǔ)先天腎氣以生精，且補(bǔ)而不膩，溫而不燥，共奏溫補(bǔ)脾腎、調(diào)理沖任之功。結(jié)合研究結(jié)果分析，觀察組患者治療后圍絕經(jīng)期癥狀卵巢功能、內(nèi)分泌激素水平改善更明顯(P<0.05)，與單純激素替代療法相比，加用二仙湯加減方聯(lián)合干預(yù)在減輕脾腎陽(yáng)虛證卵巢早衰患者的臨床癥狀、促進(jìn)患者卵巢功能的恢復(fù)，糾正內(nèi)分泌激素紊亂等方面具有更好的效果。研究發(fā)現(xiàn)，二仙湯能調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌水平，促進(jìn)機(jī)體的內(nèi)環(huán)境達(dá)到相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)，同時(shí)，可以調(diào)節(jié)女性的植物神經(jīng)功能，增加免疫功能，改善女性由于雌激素水平降低、促性腺激素水平升高而引起的一系列圍絕經(jīng)期綜合征[15]。另有報(bào)道證實(shí)，二仙湯能夠改善卵巢血供，恢復(fù)卵泡正常募集和成熟，減少卵泡閉鎖，從而改善卵巢儲(chǔ)備功能[16]?？傊蓽粌H可調(diào)節(jié)血清中各激素水平，還能促進(jìn)卵泡發(fā)育，改善并增強(qiáng)卵巢功能，保護(hù)卵巢[17]，與本文研究結(jié)果一致。

近年來(lái)臨床研究逐漸發(fā)現(xiàn)，免疫功能異?？梢鹇殉步M織受損，導(dǎo)致卵巢儲(chǔ)備功能低下，尤其是細(xì)胞免疫因素與POF的發(fā)病及進(jìn)展緊密相關(guān)[18]。研究認(rèn)為，T淋巴細(xì)胞亞群紊亂可導(dǎo)致細(xì)胞免疫功能下降，使得自然殺傷(NK)細(xì)胞等相關(guān)細(xì)胞因子大量活躍而干擾卵泡的發(fā)育與閉鎖，進(jìn)而出現(xiàn)卵巢早衰[19]。本文深入分析研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，POF患者外周血中的免疫細(xì)胞CD4+/CD8+的比值下降，證實(shí)患者存在一定程度的細(xì)胞免疫改變，與趙小迎等[20]報(bào)道結(jié)果一致。本文中，觀察組患者免疫球蛋白IgA、IgM、IgG及T淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD4+/CD8+水平明顯升高，CD8+水平明顯降低(P<0.05)，證實(shí)二仙湯加減方可能通過(guò)調(diào)節(jié)POF患者T細(xì)胞亞群提高免疫功能，有利于減輕圍絕經(jīng)期癥狀，提高臨床療效，推斷這可能是其起效的主要機(jī)制之一。

綜上所述，二仙湯加減聯(lián)合激素替代療法治療在減輕脾腎陽(yáng)虛證POF患者的臨床癥狀、促進(jìn)患者卵巢功能的恢復(fù)、糾正內(nèi)分泌激素紊亂等方面有確切療效，推斷其起效機(jī)制可能與調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞免疫功能有關(guān)，但是因樣本量有限，組方藥物針對(duì)細(xì)胞免疫功能調(diào)節(jié)的具體機(jī)制尚需后期進(jìn)一步探究，本文效果理想，值得臨床推廣借鑒。