曾慶芳

【摘要】 目的：研究長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合奧沙利鉑方案（NO）與奧沙利鉑聯(lián)合吉西他濱方案（GEMOX）治療難治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的效果及對(duì)患者外周血可溶性程序性死亡配體-1（sPD-L1）的影響。方法：選擇2016年1月-2017年1月本院收治的83例難治性NHL患者為研究對(duì)象，根據(jù)患者治療方案，將其分為NO組44例與GEMOX組39例。NO組采用NO方案化療，GEMOX組采用GEMOX方案化療。觀察兩組治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：NO組治療總有效率為65.91%，與GEMOX組的71.79%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。NO組白細(xì)胞下降發(fā)生率為68.18%，顯著低于GEMOX組的92.31%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組血紅蛋白下降、血小板減少、嘔吐、周圍神經(jīng)癥狀、肝損害發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。化療后，兩組外周血sPD-L1水平均較化療前顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。隨訪2年發(fā)現(xiàn)，NO組無(wú)進(jìn)展中位生存時(shí)間為11.61個(gè)月，EGMOX組無(wú)進(jìn)展中位生存時(shí)間為12.09個(gè)月，Log-rank檢驗(yàn)提示，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：NO方案及GEMOX方案在治療難治性NHL中的療效相似，但NO方案骨髓抑制程度更低，更適用于骨髓造血功能欠佳者。

【關(guān)鍵詞】 NO方案 GEMOX方案 難治性NHL 外周血sPD-L1

Effect of NO Regimen and GEMOX Regimen in the Treatment of Refractory NHL and Its Effect on Peripheral Blood sPD-L1/ZENG Qingfang. //Medical Innovation of China， 2020， 17（25）： 00-013

[Abstract] Objective： To study the effect of Vinorelbine combined with Oxaliplatin （NO） and Oxaliplatin combined with Gemcitabine （GEMOX） in the treatment of refractory non-Hodgkins lymphoma （NHL） and the influence on soluble programmed death ligand-1 （sPD-LI） in peripheral blood of patients. Method： A total of 83 patients with refractory NHL in our hospital from January 2016 to January 2017 were selected as the research objects. According to the treatment plan， 44 patients were divided into NO group and 39 patients were divided into GEMOX group. The NO group received chemotherapy with NO regimen， while the GEMOX group received chemotherapy with GEMOX regimen. The treatment effect and adverse reactions of the two groups were observed. Result： The total effective rate of NO group was 65.91%， compared with 71.79% of GEMOX group， the difference was not statistically significant （P>0.05）. The incidence of leukopenia in NO group was 68.18%， which was significantly lower than 92.31% in GEMOX group， the difference was statistically significant （P<0.05）. There were no statistically significant differences between the two groups in the incidence of haemoglobin decline， thrombocytopenia， vomiting， peripheral nerve symptoms and liver damage （P>0.05）. After chemotherapy， the level of sPD-L1 in peripheral blood of both groups were significantly decreased compared with that before chemotherapy， the differences were statistically significant （P<0.05）. The 2-year follow-up showed that the median progression-free survival time was 11.61 months in the NO group and 12.09 months in the EGMOX group， Log-rank test showed that there was no significant difference between the two groups （P>0.05）. Conclusion： NO regimen and GEMOX regimen have similar efficacy in the treatment of refractory NHL， but no regimen is more suitable for patients with poor bone marrow hematopoietic function.

[Key words] NO regimen GEMOX regimen Refractory NHL Peripheral blood sPD-L1

First-authors address： Ganzhou Cancer Hospital， Ganzhou 341000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.25.003

化療是難治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的主要治療方式，一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案CHOP的治療有效率可達(dá)到60%～80%，但臨床工作中發(fā)現(xiàn)，接受CHOP治療后達(dá)到CR的患者中大概有近一半出現(xiàn)復(fù)發(fā)，臨床將這種短期內(nèi)復(fù)發(fā)患者稱之為難治性NHL，難治性NHL治療難度更大，尋求有效低毒的化療方案在挽救難治性NHL患者生命健康中具有重要意義[1]。奧沙利鉑聯(lián)合吉西他濱方案（GEMOX）是指南推薦的NHL二線治療方案，但該方案對(duì)患者產(chǎn)生的骨髓抑制現(xiàn)象較為嚴(yán)重，在保障治療效果的基礎(chǔ)上減輕患者治療毒副反應(yīng)在改善難治性NHL患者治療效果中具有重要意義。有部分學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合奧沙利鉑方案（NO）方案在難治性NHL中具有較好應(yīng)用效果[2]。為證實(shí)以上結(jié)論，豐富難治性NHL治療方式，本院開展如下研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月-2017年1月本院收治的83例難治性NHL患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均經(jīng)病理及免疫組織化學(xué)確診為NHL。（2）符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)和中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì)擬定《中國(guó)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診斷與治療指南（2013年版）》中難治性NHL相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，①在治療的任何時(shí)間均不能達(dá)到完全緩解;②在治療過(guò)程中達(dá)到部分緩解時(shí)疾病進(jìn)展;③達(dá)完全緩解后1個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。（3）能完成隨訪。（4）參與研究前1個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行過(guò)免疫、放化療治療，既往應(yīng)用CHOP方案治療2～4個(gè)周期。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并重要器官功能不全、處于活動(dòng)期傳染性疾病、合并其他惡性腫瘤。根據(jù)患者治療方案，將其分為NO組44例與GEMOX組39例。

1.2 方法 （1）NO組采用NO方案化療，長(zhǎng)春瑞濱（生產(chǎn)廠家：長(zhǎng)春雷允上藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20041927）25 mg/m2，靜脈滴注，第1、8天，奧沙利鉑甘露醇注射液（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20050962）130 mg/m2，靜脈滴注，第1天。

（2）GEMOX組采用GEMOX方案，吉西他濱（生產(chǎn)廠家：江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030104）1 000 mg/m2，靜脈滴注，第1、8天，奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注，第1天。兩組治療周期均為21 d，均連續(xù)治療2～6個(gè)周期。（3）化療注意事項(xiàng)：化療期間，對(duì)患者同時(shí)進(jìn)行止吐、水化、利尿及堿化尿液治療。若患者治療過(guò)程中出現(xiàn)神經(jīng)性中毒現(xiàn)象，將奧沙利鉑使用劑量減少。若化療后出現(xiàn)Ⅱ度以上骨髓抑制現(xiàn)象，給予粒細(xì)胞集落刺激因子治療。（4）治療后隨訪：以電話、住院復(fù)查及門診記錄的形式進(jìn)行為期2年的隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）觀察兩組治療效果：按照RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估患者治療效果，完全緩解（CR）為病灶完全消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)，并至少維持4周;部分緩解（PR）：腫瘤病灶最長(zhǎng)徑之和縮小≥30%以上，未達(dá)到CR，至少維持4～5周，無(wú)新發(fā)病灶;穩(wěn)定（SD）：腫瘤病灶最長(zhǎng)徑之和有縮小但未達(dá)到PR或有增加但未達(dá)PD;進(jìn)展（PD）：腫瘤病灶最長(zhǎng)徑之和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶，但原病灶分裂不應(yīng)該算在內(nèi)[4]?？傆行?CR+PR。（2）觀察兩組治療不良反應(yīng)發(fā)生情況，不良反應(yīng)按照世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物劑型與亞急性毒性表現(xiàn)與分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度，0度為無(wú)不良反應(yīng)，Ⅰ度為輕度，不影響患者正常生活;Ⅱ度為中度，雖影響患者正常生活，但能耐受;Ⅲ度為重度，反應(yīng)強(qiáng)烈不能耐受，必須治療;Ⅳ為嚴(yán)重，不良反應(yīng)威脅患者生命[5]。（3）比較兩組化療前后外周血可溶性程序性死亡配體-1（sPD-L1）水平，分別于化療前后，采集患者空腹靜脈血3 mL，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)外周血sPD-L1水平，試劑盒購(gòu)于美國(guó)Abcam公司。（4）比較兩組隨訪結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，繪制Kaplan-Meier曲線分析兩組化療后生存狀況，其中生存率的比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 NO組男24例，女20例;年齡44～73歲，平均（61.15±12.06）歲;臨床分期：Ⅰ～Ⅱ期10例，Ⅲ～Ⅳ期34例;病理類型：B細(xì)胞淋巴瘤31例，T細(xì)胞淋巴瘤13例。GEMOX組男21例，女18例;年齡45～76歲，平均（63.01±11.54）歲;臨床分期：Ⅰ～Ⅱ期7例，Ⅲ～Ⅳ期32例;病理類型：B細(xì)胞淋巴瘤29例，T細(xì)胞淋巴瘤10例。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。具有可比性。

2.2 兩組治療效果比較 NO組治療總有效率為65.91%，與GEMOX組的71.79%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.3 兩組治療不良反應(yīng)比較 NO組白細(xì)胞下降發(fā)生率為68.18%，顯著低于GEMOX組的92.31%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=7.863，P=0.005）。NO組血紅蛋白下降、血小板減少、嘔吐、周圍神經(jīng)癥狀、肝損害發(fā)生率與GEMOX組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=1.522、0.334、3.710、2.283、2.612，P=0.218、0.566、0.054、0.131、0.106）。見表2。

2.4 兩組化療前后外周血sPD-L1水平比較 化療前及化療后，兩組外周血sPD-L1水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;化療后，兩組外周血sPD-L1水平均較化療前顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組隨訪情況比較 NO組無(wú)進(jìn)展中位生存時(shí)間為11.61個(gè)月，EGMOX組無(wú)進(jìn)展中位生存時(shí)間為12.09個(gè)月，Log-rank檢驗(yàn)提示，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.094，P=0.759）。見圖1。

3 討論

大劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植是治療難治性NHL的常見方式，但該手段治療花費(fèi)高、技術(shù)要求高，臨床實(shí)施受到限制，尋找新的、有效、低毒性治療方案，在改善難治性NHL患者結(jié)局中具有重要意義[6]。本研究發(fā)現(xiàn)，NO組方案在治療難治性NHL中的療效與GEMOX組類似，與朱嫻雅等[7]研究結(jié)果相似，且NO方案治療毒副反應(yīng)較GEMOX輕，可作為難治性NHL的二線化療方案。

奧沙利鉑是新一代鉑類化學(xué)藥物，鉑原子可與DNA鏈形成鏈內(nèi)與鏈間交聯(lián)，形成鉑化DNA加合物，阻斷DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮抗腫瘤功效，奧沙利鉑骨髓抑制程度小，常作為抗腫瘤聯(lián)合藥物[8-11]。吉西他濱是一種具有廣譜抗實(shí)體腫瘤活性的新型抗癌藥物，對(duì)多種實(shí)體腫瘤均有明顯的抑制功效。目前，臨床研究已證實(shí)，吉西他濱能有效治療晚期鼻咽癌、膽系腫瘤、非小細(xì)胞肺癌等[12-14]。奧沙利鉑聯(lián)合吉西他濱的GEMOX方案被NCCN指南推薦為NHL的二線治療方案[15-16]。本文GEMOX組患者治療2～6個(gè)周期后，臨床有效率達(dá)到71.79%，隨訪2年時(shí)間里，患者中位生存時(shí)間為12.09個(gè)月。GEMOX治療毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)為白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)的下降，其次是胃腸道反應(yīng)。在保障治療效果的同時(shí)尋找毒副反應(yīng)更低的化療方案，在減輕患者治療負(fù)擔(dān)中具有重要意義。本研究發(fā)現(xiàn)，NO方案在治療難治性NHL中的有效性與GEMOX方案相似，且其骨髓抑制程度相對(duì)較小，更適用于骨髓造血功能欠佳者及骨髓累積毒性嚴(yán)重者。

長(zhǎng)春瑞濱是第三代長(zhǎng)春堿類抗腫瘤藥物，作用于腫瘤細(xì)胞G2及M期，主要通過(guò)抑制微管形成，誘導(dǎo)解聚，迫使細(xì)胞分裂停止在有絲分裂中期，進(jìn)而使得細(xì)胞凋亡，該藥物對(duì)有絲分裂中期的微管抑制作用具有相對(duì)選擇性，故較其他長(zhǎng)春堿類藥物來(lái)說(shuō)，具有更高的抗癌活性與更廣泛的抗瘤譜[17-19]。長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合奧沙利鉑的NO方案在治療難治性NHL中的有效率為65.91%，患者治療后中位生存時(shí)間為11.61個(gè)月，與GEMOX方案組相似。外周血sPD-L1是十分重要的免疫檢查點(diǎn)相關(guān)因子，其參與T細(xì)胞活化及細(xì)胞周期進(jìn)展，在癌變進(jìn)程中發(fā)揮重要功效[20-22]。血清sPD-L1水平已成為判斷患者預(yù)后的有效指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)兩種化療方案干預(yù)后，難治性NHL患者血清sPD-L1水平均明顯下降，且治療后，兩組血清sPD-L1濃度相似，提示兩種方案治療效果相似。但NO方案治療期間，患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少程度小于GEMOX組，提示NO方案更適合于骨髓造血功能欠佳者及骨髓累積毒性嚴(yán)重者。

綜上所述，NO方案及GEMOX方案在治療難治性NHL中的療效相似，但NO方案骨髓抑制程度更低，更適用于骨髓造血功能欠佳者。

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（收稿日期：2020-02-28） （本文編輯：姬思雨）