解合蘭 孫丹丹 王惠麗

【摘要】 目的：探討利拉魯肽對(duì)超重或肥胖的2型糖尿?。═2DM）患者動(dòng)脈粥樣硬化的影響。方法：選取2017年1月-2018年1月于本院就診的T2DM合并超重或肥胖的患者60例作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對(duì)照組，各30例。對(duì)照組繼續(xù)服用原降糖藥物治療，觀察組在原降糖藥物基礎(chǔ)上加用利拉魯肽治療。比較兩組治療前后體重、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、脂聯(lián)素（APN）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）。分析觀察組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療后，觀察組體重、BMI及CIMT均低于治療前與對(duì)照組（P<0.05）。治療后，兩組FBG與HbA1c均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組（P<0.05）。治療后，觀察組HOMA-IR、IL-6及hs-CRP均低于治療前與對(duì)照組，而APN高于治療前與對(duì)照組（P<0.05）。觀察組中有10例在應(yīng)用利拉魯肽后出現(xiàn)輕度惡心，未做處理，3～7 d后癥狀消失。對(duì)治療效果未產(chǎn)生影響。結(jié)論：利拉魯肽可上調(diào)T2DM合并超重或肥胖患者APN水平，在控制血糖的同時(shí)降低CIMT，逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化。

【關(guān)鍵詞】 2型糖尿病 利拉魯肽 頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度 動(dòng)脈粥樣硬化

Effect of Liraglutide on Atherosclerosis in Overweight or Obese Patients with Type 2 Diabetes/XIE Helan， SUN Dandan， WANG Huili. //Medical Innovation of China， 2020， 17（25）： 0-016

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Liraglutide on Atherosclerosis （As）in overweight or obese patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM）. Method： A total of 60 T2DM patients with overweight or obese in our hospital from January 2017 to January 2018 were selected as study subjects. They were divided into observation group and control group according to the random number table method， 30 patients in each group. The control group continued to take the original hypoglycemic drugs treatment， the observation group treated with Liraglutide on the basis of the original hypoglycemic drugs. Body weight， body mass index （BMI）， fasting blood glucose （FBG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， insulin resistance index （HOMA-IR）， adiponectin （APN）， interleukin 6 （IL-6）， hypersensitive C-reactive protein （hs-CRP） and CIMT were compared between the two groups before and after treatment. The occurrence of adverse reactions during treatment in the observation group was observed. Result： After treatment， body weight， BMI and CIMT of the observation group were lower than before treatment and those of the control group （P<0.05）. After treatment， FBG and HbA1c in both groups were lower than before treatment， and those in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. After treatment， HOMA-IR， IL-6 and hs-CRP in the observation group were lower than before treatment and those in the control group， while APN was higher than that before treatment and those in the control group （P<0.05）. In the observation group， 10 cases had mild nausea after the application of Liraglutide without treatment， and the symptoms disappeared after 3-7 d. There was no effect on the therapeutic effect. Conclusion： Liraglutide can up regulate APN level in T2DM patients with overweight or obesity， control blood glucose and reduce CIMT. It can reverse atherosclerosis.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus Liraglutide Carotid intima-media thickness Atherosclerosis

First-authors address： Heze Municipal Hospital， Heze 274031， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.25.004

隨著糖尿病發(fā)病率的增高，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）已成為重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。T2DM患者死亡的主要原因是動(dòng)脈粥樣硬化病變（As）和心血管疾病的高發(fā)病率，患者大多死于大血管疾病[1]。而在超重或肥胖人群中，T2DM發(fā)病率比正常體重人群顯著升高[2]。如何有效控制超重或肥胖T2DM患者的大血管病變，是一個(gè)亟須解決的問(wèn)題。已有研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽對(duì)T2DM合并頸動(dòng)脈粥樣硬化（CAS）患者能夠發(fā)揮保護(hù)作用，但其確切的作用機(jī)制尚未闡明[3]。本研究通過(guò)觀察利拉魯肽對(duì)超重或肥胖的T2DM患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）水平的影響，探討利拉魯肽對(duì)T2DM患者血管保護(hù)作用機(jī)制，旨在為臨床用藥提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月-2018年1月于本院就診的T2DM合并超重或肥胖的患者60例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合1999年WHO關(guān)于T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4];年齡30～60歲;均使用1～3種口服降糖藥物（除噻唑烷二酮類、二肽基肽酶-4抑制藥）;糖化血紅蛋白（HbA1c）為7%～9%;體重指數(shù)（BMI）≥25 kg/m2 。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肝腎功能不全及腫瘤、感染;在3個(gè)月內(nèi)未發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒及其他急性并發(fā)癥;1個(gè)月內(nèi)未服用降脂藥、阿司匹林等抗凝藥物。按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組及對(duì)照組，各30例。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 對(duì)照組繼續(xù)服用原降糖藥物，如血糖控制不佳給予劑量調(diào)整，不增加其他治療方案。觀察組在服用原降糖藥物的基礎(chǔ)上，給予利拉魯肽（生產(chǎn)廠家：丹麥諾和諾德公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20160037，規(guī)格：3 mL︰18 mg）起始劑量0.6 mg，1周后根據(jù)血糖水平調(diào)節(jié)用量至1.2 mg，最大劑量1.8 mg，均為每晚睡前皮下注射，預(yù)期血糖控制目標(biāo)：空腹血糖（FBG）<7.0 mmol/L，餐后2 h血糖（2 h PG）<10.0 mmol/L。兩組均固定一名主治醫(yī)師每周隨訪患者1次，指導(dǎo)飲食、運(yùn)動(dòng)并根據(jù)血糖調(diào)整藥物劑量，療程共24周。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較治療前后兩組身高、體重及BMI。（2）比較兩組治療前后各生化指標(biāo)。于治療前后禁食8 h，清晨抽取空腹肘靜脈血，采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定FBG。采用Cobas 6000 e601全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（美國(guó)羅氏公司）檢測(cè)空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)Ins）水平，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）HOMA-IR=FIns×FPG/22.5。采用日本東曹G8及配套試劑檢測(cè)HbA1c。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）化學(xué)發(fā)光法測(cè)定白細(xì)胞介素-6（IL-6）、脂聯(lián)素（APN）及超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP），試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D公司。（3）比較兩組治療前后頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）。應(yīng)用美國(guó)GE Logiq E9超聲診斷儀的ML6-15淺表線陣探頭，探頭頻率6～15 MHz，測(cè)量頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度，操作均嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行。根據(jù)2009年《血管超聲檢查指南》標(biāo)準(zhǔn)：CIMT<1 mm為頸動(dòng)脈內(nèi)膜正常;1.0 mm≤CIMT<1.5 mm為頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚;CIMT≥1.5 mm為頸動(dòng)脈斑塊[5]。（4）觀察觀察組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，如惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男16例，女14例;年齡40～60歲，平均（51.5±8.4）歲;對(duì)照組男15例，女15例;年齡40～60歲，平均（50.9±8.1）歲;兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后BMI、體重及CIMT比較 治療前，兩組體重、BMI及CIMT比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。對(duì)照組治療前后體重、BMI及CIMT比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，觀察組體重、BMI及CIMT均低于治療前與對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 兩組治療前后FBG、HbA1c、HOMA-IR、APN、IL-6與hs-CRP比較 治療前，兩組FBG、HbA1c、HOMA-IR、APN、IL-6與hs-CRP比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組FBG與HbA1c均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。對(duì)照組治療前后HOMA-IR、APN、IL-6及hs-CRP比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，觀察組HOMA-IR、IL-6及hs-CRP均低于治療前與對(duì)照組，而APN高于治療前與對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 觀察組治療期間不良反應(yīng) 觀察組中有10例在應(yīng)用利拉魯肽后出現(xiàn)輕度惡心，未作處理，3～7 d后癥狀消失，對(duì)治療效果未產(chǎn)生影響。

3 討論

T2DM患者的As危險(xiǎn)發(fā)生率是非糖尿病患者的3倍以上，且會(huì)導(dǎo)致患者死亡或殘疾，使生活質(zhì)量大幅下降[6]。肥胖能夠加劇As發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，其機(jī)制尚未完全清楚[7-8]。T2DM患者常伴有超重或肥胖，脂肪組織已從過(guò)去認(rèn)為的單純作為能量?jī)?chǔ)存的器官轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€(gè)極其重要的內(nèi)分泌系統(tǒng)。脂肪組織能夠產(chǎn)生多種脂肪因子，具有促炎或抗炎活性，APN是其中重要的一種。APN主要來(lái)源于脂肪細(xì)胞，起到抗炎和血管保護(hù)性作用，是脂肪組織中最豐富的脂肪因子[9-11]。有研究發(fā)現(xiàn)，APN具有抗As的作用，其機(jī)制可能與抗炎、抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)一氧化氮（NO）產(chǎn)生及改善血管舒張有關(guān)，而肥胖患者APN分泌不足，是加劇As進(jìn)程的重要因素[12-13]。

利拉魯肽是一種人胰高糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，能模仿內(nèi)源性GLP-1通過(guò)葡萄糖依賴調(diào)整胰島素分泌和合成，降低血糖，并能有效延緩胃排空、抑制食欲，進(jìn)而降低體重，減少其對(duì)胰島素抵抗的影響[14-16]。本研究結(jié)果顯示，觀察組在應(yīng)用利拉魯肽24周后，CIMT低于對(duì)照組（P<0.05），說(shuō)明利拉魯肽可以逆轉(zhuǎn)As，對(duì)心血管有明顯的保護(hù)作用。有研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽能夠增加T2DM患者APN水平[17]。本研究也證實(shí)，觀察組治療后APN水平高于對(duì)照組（P<0.05），提示利拉魯肽可能通過(guò)改善脂肪細(xì)胞、提高APN水平，從而降低CIMT，延緩As進(jìn)程[18]。

合并超重或肥胖的T2DM患者，會(huì)加重胰島素抵抗，而胰島素抵抗被認(rèn)為是心血管疾病和代謝性疾病的共同土壤，是肥胖導(dǎo)致As形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[19]。IL-6、hs-CRP等炎性因子也在血管病變中發(fā)揮了重要作用，前者在管腔斑塊形成中可出現(xiàn)表達(dá)增加，激活血管黏附因子，促進(jìn)管腔狹窄、內(nèi)膜增厚，后者則是非特異性炎性反應(yīng)的敏感標(biāo)志物，可預(yù)測(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚及T2DM是否發(fā)生[20]。本研究中，觀察組治療后HOMA-IR、IL-6及hs-CRP均低與治療前（P<0.05），提示利拉魯肽抗As的作用同改善胰島素抵抗、抑制炎癥有關(guān)。

對(duì)于超重或肥胖的T2DM患者，利拉魯肽在降血糖、降體重的同時(shí)，還能夠逆轉(zhuǎn)As，從而對(duì)心血管系統(tǒng)有直接保護(hù)作用，較好的改善患者預(yù)后，值得臨床推廣。但是本研究樣本量偏小、療程偏短，關(guān)于利拉魯肽逆轉(zhuǎn)As、保護(hù)心血管系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)尚不夠豐富，今后可以進(jìn)行大規(guī)模、多中心、長(zhǎng)時(shí)間的臨床研究加以證實(shí)。

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（收稿日期：2020-02-28） （本文編輯：田婧）