歐陽賢鳳 羅萍 胡飛 晏建國 江煒 李金鳳

【摘要】 目的：探討VAD方案與BCD方案化療對多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者血液指標(biāo)、骨代謝調(diào)節(jié)因子水平的影響。方法：選擇2017年7月-2019年6月于本院治療的MM患者76例，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組與觀察組，各38例。對照組進(jìn)行VAD方案化療，觀察組進(jìn)行BCD方案化療。比較兩組治療前后血液指標(biāo)、骨代謝調(diào)節(jié)因子指標(biāo)及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療后，觀察組β2-微球蛋白（β2-MG）、血清單克隆蛋白（M蛋白）、抗酒石酸酸性磷酸酶及堿性磷酸酶（TRACP-5b）及核因子κB受體活化因子配體（RANKL）均低于對照組（P<0.05）;兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：BCD方案化療能夠改善MM患者血液指標(biāo)及骨代謝調(diào)節(jié)因子，效果確切，臨床應(yīng)用安全性較高。

【關(guān)鍵詞】 多發(fā)性骨髓瘤 VAD BCD

Effects of VAD and BCD Chemotherapy on Blood Indexes and Bone Metabolism Regulators in Patients with Multiple Myeloma/OUYANG Xianfeng， LUO Ping， HU Fei， YAN Jianguo， JIANG Wei， LI Jinfeng. //Medical Innovation of China， 2020， 17（28）： 0-046

[Abstract] Objective： To investigate the effects of VAD and BCD chemotherapy on blood indexes and bone metabolism regulators in patients with multiple myeloma （MM）. Method： A total of 76 MM patients treated in our hospital from July 2017 to June 2019 were selected. They were divided into control group and observation group， 38 cases in each group. The control group treated with VAD chemotherapy， and the observation group treated with BCD chemotherapy. Blood indexes， bone metabolism regulators and adverse reactions of the two groups were compared before and after treatment. Result： After treatment， β2-microglobulin （β2-MG）， serum monoclonal protein （M protein）， anti-tartrate acid phosphatase and alkaline phosphatase （TRACP-5b） and nuclear factors κB receptor activating factor ligand （RANKL） in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： BCD chemotherapy can improve blood indexes and bone metabolism regulators in patients with MM， with accurate effect and high safety in clinical application.

[Key words] Multiple myeloma VAD BCD

First-authors address： The First Peoples Hospital of Jiujiang City， Jiujiang 332000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.28.011

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）作為常見血液系統(tǒng)惡性腫瘤，以骨髓中漿細(xì)胞惡性增殖、M蛋白大量分泌為主要特征，患者多伴有骨痛、貧血及感染等癥狀[1-2]。MM無法治愈，臨床治療仍以化療為主，其中VAD方案（長春新堿、多柔比星、地塞米松）作為MM治療中經(jīng)典化療方案，持續(xù)靜脈滴注多柔比星、長春新堿，可將腫瘤細(xì)胞滅活，但VAD方案治療中疾病完全緩解率不佳[3-4]。近年來有研究指出，含硼替佐米的化療方案有助于提升MM控制效果，但目前針對VAD方案與BCD方案（硼替佐米、環(huán)磷酰胺、地塞米松）化療治療MM相關(guān)研究報(bào)道較少[5]。鑒于此，本研究將觀察VAD方案與BCD方案化療對MM患者血液指標(biāo)與骨代謝調(diào)節(jié)因子水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年7月-2019年6月于本院治療的MM患者76例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南》MM診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];國際分期系統(tǒng)分期Ⅰ～Ⅲ期;均首次接受化療治療;可耐受VAD方案、BCD方案化療;精神狀態(tài)良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他部位惡性腫瘤;預(yù)估生存期<3個(gè)月;伴有急、慢性感染或嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病;存在免疫性疾病，且接受過免疫調(diào)節(jié)劑治療。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與觀察組，各38例。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 對照組進(jìn)行VAD方案化療。持續(xù)靜脈滴注0.4 mg/（m2·d）長春新堿（生產(chǎn)廠家：海正輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20043326，規(guī)格：1 mg）、9 mg/（m2·d）多柔比星[生產(chǎn)廠家：深圳萬樂藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H44024360，規(guī)格：50 mg（按C27H29NO11·HCl計(jì)）]24 h，連續(xù)4 d;第1～4、9～12、17～20天靜脈滴注40 mg/d地塞米松（生產(chǎn)廠家：遂成藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H41021254，規(guī)格：1 mL︰2 mg），1個(gè)周期為21 d，持續(xù)治療4個(gè)周期。觀察組進(jìn)行BCD方案化療，第1、4、8、11 d靜脈注射1.3 mg/（m2·d）硼替佐米（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20183102，規(guī)格：1.0 mg）;第1、4、8、11天靜脈注射400 mg/（m2·d）環(huán)磷酰胺[生產(chǎn)廠家：浙江海正藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20093391，規(guī)格：0.1 g（以C7H15C12N2O2P計(jì)）];第1～2、4～5、8～9、11～12天靜脈注射20 mg/d地塞米松，1個(gè)周期21 d，連續(xù)治療4個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）血液指標(biāo)。治療前、治療4個(gè)周期后采集兩組空腹靜脈血，分別通過免疫比濁法、免疫固定電泳法測定β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）與血清單克隆蛋白（M蛋白）水平，檢測試劑盒分別由廣州市盛仕源貿(mào)易有限公司、法國Sebia公司提供。（2）骨代謝調(diào)節(jié)因子。治療前與治療4個(gè)周期后采集兩組空腹靜脈血，通過酶聯(lián)免疫吸附法測定抗酒石酸酸性磷酸酶及堿性磷酸酶（tartrate resistant acid phosphatase-5b，TRACP-5b）與核因子κB受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor kappa B ligand，RANKL），檢測試劑盒由美國RD公司提供。（3）不良反應(yīng)。包括乏力、消化道反應(yīng)、外周神經(jīng)毒性反應(yīng)、感染及血液學(xué)毒性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男23例，女15例;年齡42～75歲，平均（58.91±5.10）歲;病程2～8個(gè)月，平均（4.15±0.37）個(gè)月;MM分型：IgG型18例、IgA型10例、λ輕鏈型5例、κ輕鏈型5例。對照組男20例，女18例;年齡42～76歲，平均（58.94±5.12）歲;病程2～10個(gè)月，平均（4.18±0.34）個(gè)月;MM分型：IgG型17例、IgA型11例、λ輕鏈型7例、κ輕鏈型3例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后β2-MG與M蛋白水平比較 治療前，兩組β2-MG與M蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組β2-MG與M蛋白水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后TRACP-5b與RANKL水平比

較 治療前，兩組TRACP-5b與RANKL水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組TRACP-5b與RANKL水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.317，P=0.574），見表3。

3 討論

MM好發(fā)于中老年人群，其發(fā)生率約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%～15%[7]。MM發(fā)生機(jī)制與骨髓微環(huán)境中血管內(nèi)皮系統(tǒng)具有密切聯(lián)系，易損傷相關(guān)靶器官，且若未能及時(shí)接受診治將破壞骨組織[8]。自體干細(xì)胞移植為MM治療核心，但由于多數(shù)患者發(fā)病年齡偏大及手術(shù)條件限制，臨床進(jìn)一步推廣受限[9]?；煘镸M治療中常用方法，其中VAD方案化療使用最為普遍，具有起效快速、價(jià)格低廉及用于腎功能不全患者中無須減量等優(yōu)勢，但經(jīng)臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，VAD方案化療治療MM總體效果有限[10-11]。

近年來蛋白酶體抑制劑等新藥不斷研發(fā)，硼替佐米作為蛋白酶體抑制藥，已成為新型腫瘤靶向治療藥物，并多與環(huán)磷酰胺、地塞米松聯(lián)合用藥[12-13]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組β2-MG、M蛋白、TRACP-5b、RANKL水平均低于對照組（P<0.05），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），由此可見，與VAD方案化療相比，BCD方案化療有助于調(diào)節(jié)MM患者血液指標(biāo)及骨代謝調(diào)節(jié)因子，促進(jìn)骨功能恢復(fù)，且不良反應(yīng)并未增加。分析原因可能為硼替佐米作為雙肽基硼酸鹽類似物，可選擇性結(jié)合蛋白酶體活性位點(diǎn)蘇氨酸，對胰蛋白酶、糜蛋白酶活性進(jìn)行抑制，促使細(xì)胞核因子κB釋放、活化被抑制，降低細(xì)胞抗凋亡蛋白水平，促使腫瘤細(xì)胞凋亡;同時(shí)該藥物將對血管內(nèi)皮細(xì)胞、新生血管形成發(fā)揮抑制作用，阻斷癌細(xì)胞血液供應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[14-15]。且硼替佐米經(jīng)肝臟代謝，并未增加腎臟負(fù)擔(dān)，可減少β2-MG堆積，減輕腎臟損傷，而將硼替佐米、環(huán)磷酰胺、地塞米松聯(lián)合使用將發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤效果，增強(qiáng)化療作用[16-17]。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，MM患者將出現(xiàn)M蛋白過量生成現(xiàn)象，導(dǎo)致重鏈、輕鏈蛋白合成失衡，損傷腎小管及腎功能，β2-MG屬于一種小分子球蛋白，由血小板、淋巴細(xì)胞、多形核白細(xì)胞產(chǎn)生，為評估腎小球?yàn)V過功能重要指標(biāo)[18-19]。TRACP-5b與RANKL為骨形成重要調(diào)節(jié)因子，TRACP-5b能夠反映骨破壞及骨吸收程度，而RANKL將促使破骨細(xì)胞活性被激活，促使破骨細(xì)胞增殖、分化[20]。

綜上所述，MM患者選取BCD方案化療有助于改善血液指標(biāo)，抑制骨破壞，促進(jìn)骨形成，且未增加不良反應(yīng)。

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（收稿日期：2020-03-18） （本文編輯：田婧）