種麗莉

（鄭州頤和醫(yī)院，河南 鄭州 450018）

不同進展的胃癌預后情況差異大，早期胃癌生存率遠高于進展期胃癌[1]。 早期對胃癌前病變進行準確診斷并及時干預，不僅利于患者預后，也可降低胃癌的發(fā)病率[2]。 因此，制定合理的風險篩查評估方案是臨床工作重要內容，對胃癌的預防與治療均具有重要意義。 可操作的與胃癌風險聯系的胃炎評估(operative link for gastritis assessment，OLGA)/可操作的與胃癌風險聯系的腸化生評估（operative link for gastric intestinal metaplasia assessment，OLGIM）可較好預測癌變風險，目前已得到廣泛認可，但萎縮性胃炎、腸化生進展為胃癌的患者并不屬于多數，且胃鏡檢查存在創(chuàng)傷性、耐受度不高等局限性，不適用于大規(guī)模篩查。 幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染是胃炎發(fā)生的主要病因之一，對胃癌前病變的診斷與治療有一定意義[3]。 PG 屬于胃蛋白酶前體，胃蛋白酶原（Pepsinogen，PG）水平在一定程度上可反映胃粘膜病理變化，PG 檢測在胃癌篩查與預后預判中的作用逐漸被發(fā)現和證實[4]。國外有研究指出，聯合血清Hp 抗體、PG 亞群水平可對胃癌進行大規(guī)模篩查，預測胃癌風險，有效提升早期胃癌檢出率[5]。 但是，目前國內相關研究較少，仍缺少實驗數據支持證明?；诖?，本研究分析血清Hp 抗體、PG 亞群水平對胃癌前病變的預測價值，以指導國內優(yōu)化胃癌前病變風險篩查評估方案，促進胃癌的診斷與治療改進。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018 年8 月-2019 年3 月于我院確診并接受治療的100 例胃炎患者臨床資料。 其中男 49 例，女 51 例；年齡 31～63 歲，平均年齡 48.35±10.46 歲；身體質量指數 18.35～24.54 kg/m2，平均身體質量指數 21.34±0.76kg/m2。

1.2 入選標準 ⑴納入標準：①經胃粘膜活檢組織病理學檢查與胃鏡檢查確診為胃炎;②胃鏡檢查前1 個月內無特殊藥史， 包括質子泵抑制劑或H2 受體拮抗劑等抑酸藥物;③臨床資料和影像學資料均完整。 ⑵排除標準：①合并胃癌；②合并心、肺、肝、腎等重要臟器疾病;③既往胃部、十二指腸手術史；④既往Hp 根除史；⑤合并消化性潰瘍；⑥腫瘤家族史。

1.3 方法

1.3.1 Hp 抗體檢測方法 采集受測者5ml 空腹靜脈血，分離血清，-80℃溫度下保存/即刻檢測，使用Hp IgG 抗體檢測試劑盒（MP 生物醫(yī)學）測定兩組Hp 抗體。

1.3.2 PG 亞群檢測方法 采集受測者5ml 空腹靜脈血，室溫放置 2h，3000rpm 離心 20min，使用 GastroPanel 血清胃功能檢測試劑盒 （Biohit 公司），以酶聯免疫吸附測定PGⅠ、PGⅡ水平。

1.3.3 癌前病變風險評價方法 根據OLGA[6]進行癌前病變風險評價，0～Ⅱ級表示風險較低， Ⅲ～Ⅳ級表示風險較高。 分級方法：0 級，胃體、胃竇無萎縮；Ⅰ級，胃體、胃竇均不高于輕度萎縮；Ⅱ級，胃體、 胃竇均不高于中度萎縮， 且有一項為中度萎縮；Ⅲ級，胃體或胃竇有一項為重度萎縮同時另一項低于重度萎縮或者兩項均為中度萎縮；Ⅳ級，胃體、胃竇任一項達到重度萎縮。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS24.0 軟件進行數據處理，計量資料均經正態(tài)性檢驗，且呈正態(tài)分布，以數量表示，組間用獨立樣本t 檢驗，組內用配對樣本t 檢驗，計數資料用百分比表示，采用χ2檢驗，血清Hp 抗體、PG 亞群水平與胃癌前病變的關系采用Logistic 回歸分析， 繪制受試者工作曲線（ROC）得到曲線下面積（AUC），檢驗血清 Hp 抗體、PG 亞群水平對胃癌前病變的預測價值，AUC值＞0.9 表示診斷性能較高，0.71～0.90 表示有一定的診斷性能，0.5～0.7 表示診斷性能較差，＜0.5 表示沒有診斷效能，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 組織學OLGIM 分級 100 例胃炎患者組織學OLGIM 分級 0 級 42 例，Ⅰ級 24 例，Ⅱ級 16 例，Ⅲ級13 例，Ⅳ級5 例。 根據OLGIM 分級將患者分為低風險組（OLGIM 分級 0～Ⅱ級，82 例）與高風險組（OLGIM 分級Ⅲ～Ⅳ級，18 例）。 胃癌前病變高風險率 18.00%（18/100）。

2.2 血清Hp 抗體 高風險組血清Hp 抗體陽性率72.22%（13/18）高于低風險組的 23.17%（19/82），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=16.320，P＜0.001）。

2.3 血清PG 亞群 高風險組血清PGⅠ水平低于低風險組，PGⅡ水平高于低風險組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表1。

2.4 血清Hp 抗體、PG 亞群水平對胃癌前病變的影響 將血清Hp 抗體、PG 亞群水平作為協(xié)變量，將胃癌前病變作為因變量(1=OLGIM 分級Ⅲ～Ⅳ級，0=OLGIM 分級 0～Ⅱ級)， 經 Logistic 回歸分析結果顯示，血清Hp 抗體陽性、PGⅠ低表達、PGⅡ高表達是胃癌前病變高風險的影響因素（OR＞1，P＜0.05）。見表2。

表1 兩組血清 PG 亞群水平（±s，μg/L）

表1 兩組血清 PG 亞群水平（±s，μg/L）

組別 PGⅠ高風險組（n=18）低風險組（n=82）t P 77.18±13.67 102.32±15.22 6.455＜0.001 PGⅡ13.50±3.16 11.10±2.11 3.964＜0.001

2.5 血清Hp 抗體、PG 亞群水平預測胃癌前病變的ROC 分析結果 繪制ROC 曲線發(fā)現， 血清 Hp抗體、PGⅠ水平、PGⅡ水平單項檢測用于胃癌前病變預測的 AUC 分別為：0.745、0.895、0.747，均有一定預測價值， 且以PGⅠ水平預測效能最好， 見圖1、圖2、圖3。 各檢驗變量對應的最佳閥值、特異度、靈敏度等相關參數，見表3。

3 討論

早期的診斷與治療對胃癌患者預后改善較為關鍵，篩選出胃癌高風險的胃癌前病變胃炎患者，促進早期胃癌風險預測，對胃癌的預防、診治與良性預后具有重要意義[7]。 OLGA/OLGIM 是目前已得到認可的胃癌前病變風險評估方式， 具有較高的預測價值[8]。 但是，這兩種評估方法均需要給予患者胃鏡檢查，胃鏡檢查屬于侵入性操作，存在一定創(chuàng)傷性，部分患者耐受性較低或接受度不高[9]。 因此，找尋其他預測方式，如血清學指標檢查，實現高效評估胃癌前病變是目前亟待解決的問題。

表2 血清Hp 抗體、PG 亞群水平對胃癌前病變高風險影響的Logistic 回歸分析結果

表3 血清Hp 抗體、PG 亞群水平預測胃癌前病變的ROC 分析結果

圖1 血清Hp 抗體預測胃癌前病變的ROC 曲線圖

圖2 PGⅠ水平預測胃癌前病變的ROC 曲線圖

圖3 PGⅡ水平預測胃癌前病變的ROC 曲線圖

Hp 感染是慢性細菌性感染中影響較為廣泛的一種，Hp 與胃癌的關系密切，已被定性為Ⅰ類致癌原，是胃癌、慢性胃炎等疾病的致病因素之一[10]。目前，關于Hp 致胃癌機制目前尚不明確，但HP 感染與胃癌的緊密關聯已被證明[11]。Hp 感染后，可引起NF-κB 活性異常升高且呈持續(xù)活化狀態(tài)， 促進炎癥因子與生長因子的產生，包括促進腫瘤細胞的生長，從而增加胃癌發(fā)生風險。Hp 感染可對胃黏膜及十二指腸黏膜造成損害，進一步誘發(fā)或加重腸化生、胃黏膜萎縮，增加胃癌風險，且Hp 感染是促進形成二氧化碳與弱化胃酸殺滅的重要條件之一，可造成胃酸、胃泌素增加，增加侵襲因素和胃癌發(fā)生風險[12]。另一方面，Hp 可結合胃上皮細胞粘附因子特異性受體并隨之粘附在胃上皮細胞上，從而促進大量炎性細胞產生和釋放細胞因子，誘發(fā)并加重局部炎癥反應、免疫炎性反應，造成或加重腺體萎縮，破壞局部黏膜的修復機制或防御機制，造成胃癌致癌物的出現以及胃癌前病變的發(fā)生、 發(fā)展[13]。因此，Hp 抗體陽性可能是導致胃癌前病變風險增加甚至是導致胃癌發(fā)生的因素之一。 有Kitamura等[14]研究發(fā)現，PG、Hp 抗體與胃炎具有一定聯系，提示Hp 感染與PG 水平存在一定關聯。Hp 感染發(fā)生后還可作用于主細胞增加環(huán)磷酸腺苷、磷酸肌醇水平，促使PG 分泌，從而增加PGⅡ表達水平；此外，Hp 感染所加重的胃酸過量分泌與炎癥反應，會影響腸化生、胃黏膜萎縮，也會影響PG 的水平[15]。故推測Hp 感染后影響PG 水平也可能參與了胃癌前病變發(fā)生與發(fā)展。

PG 具有消化蛋白質的作用，多存在于胃腔中，經過細胞分泌與胞吐作用進入，在遇到酸之后，經過肽鏈裂解會成為具有活性的胃蛋白酶， 小部分PG 可以進入血液，通過胃黏膜的毛細血管達成[16]。由于PG 的唯一來源是是胃黏膜， 因而PG 水平及其變化情況可在一定程度上反映出胃黏膜功能情況及胃蛋白酶的分泌狀況，也可反映胃部病理狀態(tài)[17]。PG 與胃酸分泌具有密切聯系，當胃炎的病情較為嚴重時，胃黏膜正常腺體功能受到破壞較大，胃蛋白酶的合成、分泌功能受影響，PG 水平也因此受到影響。 PGI 水平隨胃部萎縮程度的增加而降低，PGⅡ水平與胃黏膜病變也具有一定的關聯， 由于PGⅡ可由多種腺體分泌，在不同類型胃病中的反映價值較為穩(wěn)定，PGⅡ水平的升高可能與腸上皮化生、胃底腺管萎縮等情況的發(fā)生和加重有關[18]。 因此，PGI、PGⅡ水平的檢測結果可反映胃黏膜的功能狀態(tài)及胃的萎縮程度，PGI、PGⅡ水平可能與胃癌前病變具有一定聯系。 Mansour-Ghanaei F 等[19]研究發(fā)現PGI、PGⅡ對胃癌的發(fā)生具有一定的預測價值，佐證了以上觀點。

為證實血清Hp 抗體、PG 亞群水平與胃癌前病變的關系，本研究經Logistic 回歸分析顯示，血清Hp 抗體陽性、PGⅠ低表達、PGⅡ高表達是胃癌前病變高風險的影響因素，提示臨床可通過根治Hp，調節(jié)PGⅠ、PGⅡ表達水平，降低胃癌前病變風險，預防胃癌。 進一步繪制ROC 曲線發(fā)現，血清Hp 抗體、PGⅠ水平、PGⅡ水平單項檢測用于胃癌前病變預測的 AUC 分別為：0.745、0.895、0.747，均有一定預測價值，提示血清Hp 抗體、PGⅠ水平、PGⅡ水平均對胃癌前病變具有一定預測價值，且以PGⅠ水平預測價值更好，但出現這一結果也可能與研究納入樣本量較少有關，故PGⅠ水平是否對胃癌前病變更具備預測價值仍需進一步探討分析。Zagari 等[20]研究結果顯示，血清Hp 抗體、PG 亞群水平對胃癌前病變高風險有一定預測價值，與本研究結果一致。

綜上所述，血清Hp 抗體、PG 亞群水平可能與胃炎患者胃癌前病變高風險有關，建議治療期間可檢測胃炎患者的血清Hp 抗體陽性率，監(jiān)測患者的PG 亞群水平， 以指導預測胃炎患者的胃癌前病變風險甚至是胃癌風險，可能對早期干預及胃癌的防治有積極意義。