溫立霞 吳為民 吳磊 王海鷗 李方

皮膚惡性黑色素瘤(CMM)起源于皮膚黑色素細(xì)胞，是當(dāng)前死亡率最高的皮膚惡性腫瘤，以下肢、會(huì)陰為最好發(fā)部位。全球每年新發(fā)CMM約20余萬(wàn)例，僅中國(guó)每年新發(fā)病例就達(dá)2萬(wàn)余例[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2012年全球死于CMM的患者約55 000人，且死亡人數(shù)正逐年上升[2]。我國(guó)CMM的早期診斷及治療仍未得到完全普及，患者死亡率也呈現(xiàn)逐年遞增趨勢(shì)，且多數(shù)患者死于CMM轉(zhuǎn)移引起的多器官功能衰竭[3]。CMM的治療多為手術(shù)擴(kuò)大切除后修復(fù)，結(jié)合生物免疫治療等其他輔助治療方案。下肢CMM常發(fā)現(xiàn)較晚，就診時(shí)多數(shù)已發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差。我們對(duì)24例下肢CMM患者進(jìn)行回顧性分析，具體報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2013年1月至2017年3月我科收治的24例下肢單發(fā)CMM患者，其中男17例，女7例，平均年齡62.8歲(40～85歲)。24例患者，2例為外院穿刺病理活檢確診為CMM后入我科住院治療；所有患者術(shù)中冰凍及術(shù)后常規(guī)病理檢查均提示為惡性黑色素瘤(Malignant melanoma，MM)。病變位于小腿10例(左小腿4例，右小腿6例)，足部14例(左、右母趾分別1例、3例，左、右足底各2例，左、右足跟分別4例、2例)。病變范圍0.5 cm×0.7 cm～4 cm×3.5 cm，皮膚腫物直徑<3 cm為15例，直徑≥3 cm為9例。10例邊緣規(guī)則，界限清晰；14例邊緣不規(guī)則，界限欠清晰。入院時(shí)有11例為原位癌，單純淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移6例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移合并肺轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、廣泛轉(zhuǎn)移分別為2例、2例、 2例、1例。臨床表現(xiàn)有5例為腫物短期增長(zhǎng)加速、顏色加深，6例為增長(zhǎng)加速伴疼痛，6例為腫物增長(zhǎng)伴反復(fù)破潰，7例表現(xiàn)為腫物破潰并出血。入院時(shí)15例患者可正常行走，7例跛行，2例不能獨(dú)自行走(輪椅推行)。24例患者中，有16例為首次就診。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①病歷資料完整；②確診為CMM時(shí)，患者生命體征平穩(wěn)，無(wú)生命危險(xiǎn)；③無(wú)慢性心力衰竭、腎衰竭、肝硬化、血液系統(tǒng)疾病等嚴(yán)重系統(tǒng)性疾患；④無(wú)免疫缺陷性疾?。虎轃o(wú)其他惡性腫瘤及并發(fā)癥發(fā)生。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

患者入院后完善血液及影像學(xué)等術(shù)前相關(guān)檢查，擇期手術(shù)，切除方法包括擴(kuò)大切除、截趾、截跖、截肢和姑息性切除術(shù)。擴(kuò)大切除范圍為切口距離腫瘤邊緣2～3 cm，深度均達(dá)深筋膜。所有患者術(shù)中快速冰凍病理學(xué)檢查均提示切緣及基底未見腫瘤細(xì)胞殘留。4例發(fā)生于母趾者皆行截趾術(shù)；4例發(fā)生于足底患者，2例行足趾+跖骨截除術(shù)，1例行截肢術(shù)，1例行擴(kuò)大切除后皮瓣修復(fù)+植皮術(shù)；6例發(fā)生于足跟部患者，3例行CMM擴(kuò)大切除術(shù)后皮瓣修復(fù)術(shù)，2例行CMM擴(kuò)大切除術(shù)后皮瓣修復(fù)+植皮術(shù)，1例85歲肺轉(zhuǎn)移者行姑息性切除術(shù)；發(fā)生于小腿部10例患者，有3例行CMM擴(kuò)大切除術(shù)后皮瓣修復(fù)+植皮術(shù)，6例行CMM擴(kuò)大切除術(shù)后植皮術(shù)，1例82歲腦轉(zhuǎn)移且癱瘓者行姑息性切除術(shù)。取皮區(qū)均為腫物同側(cè)大腿部中厚游離皮片。單純淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者有5例術(shù)中同時(shí)進(jìn)行了治療性腹股溝淋巴結(jié)清掃。術(shù)后給予抗感染、止血、換藥等治療。16例患者進(jìn)行了術(shù)后生物免疫(干擾素)治療。所有患者均未進(jìn)行放、化療。

1.2.2 隨訪

術(shù)后隨訪24個(gè)月，根據(jù)電話隨訪、就診信息跟蹤，明確患者術(shù)后日常生活情況、術(shù)區(qū)復(fù)發(fā)與否、轉(zhuǎn)移情況、死亡時(shí)間及原因，隨訪截止至2019年4月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用 SPSS 22.0行統(tǒng)計(jì)分析，以2年為界限計(jì)算生存率，選擇可能對(duì)患者預(yù)后有影響的因變量賦值，用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank檢驗(yàn)比較各因變量對(duì)2年生存率的影響，作為判斷預(yù)后的指標(biāo)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)區(qū)愈合情況

本組患者中，Ⅰ/甲、Ⅱ/甲愈合分別為9例和4例；Ⅰ/乙、Ⅱ/乙愈合分別為6例和3例；Ⅲ/甲1例、Ⅲ/丙1例。愈合不良者給予加強(qiáng)換藥，除1例姑息切除患者術(shù)后切口未完全愈合即死亡外，其余均愈合良好后出院。隨訪2年，8例存活患者術(shù)區(qū)未出現(xiàn)異常。

2.2 隨訪結(jié)果

本組患者術(shù)后隨訪2年。1年、2年生存率分別為71%(17/24)和24%(8/24)。至隨訪結(jié)束共存活8例。死亡患者年齡均為50歲以上。15例腫瘤直徑<3 cm患者中存活8例；直徑≥3 cm者，術(shù)后2年內(nèi)全部死亡。入院時(shí)13例腫瘤破潰患者存活2例，11例無(wú)破潰患者存活6例。11例原位癌患者中生存7例，無(wú)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，生存質(zhì)量良好；死亡4例，死亡時(shí)間為術(shù)后16個(gè)月、19個(gè)月、20個(gè)月和23個(gè)月，死亡原因均為全身廣泛轉(zhuǎn)移。13例入院時(shí)已轉(zhuǎn)移患者僅1例存活，死亡時(shí)間為術(shù)后1～18個(gè)月，死亡原因包括肺轉(zhuǎn)移6例、腦轉(zhuǎn)移2例、肝轉(zhuǎn)移2例、廣泛轉(zhuǎn)移2例。姑息性切除患者均于術(shù)后1個(gè)月內(nèi)死亡。單純淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移6例，其中有5例行治療性淋巴結(jié)清掃，術(shù)后2年均死亡；1例未行治療性淋巴結(jié)清掃者，隨訪2年存活，但已發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，生活質(zhì)量較差。24例患者，16例術(shù)后于腫瘤科行生物免疫治療，給予干擾素注射，隨訪2年，存活5例；而8例未行干擾素注射者，存活3例。

2.3 影響2年生存率的單因素分析

如表1所示，發(fā)病年齡、腫物直徑、腫物破潰與否、有無(wú)轉(zhuǎn)移、手術(shù)方等因素式與2年生存率相關(guān)(P<0.05)，患者性別、腫物發(fā)生部位、是否行淋巴結(jié)清掃和生物免疫治療等因素對(duì)2年生存率的影響尚不明確(P>0.05)。初診時(shí)年齡<50歲患者，其2年生存率較年齡≥50歲的高(圖1)。初診時(shí)CMM直徑<3 cm患者，其2年生存率較初診時(shí)直徑≥3 cm的高(圖2)。初診時(shí)腫瘤破潰患者較無(wú)破潰患者的2年生存率低(圖3)。對(duì)CMM采取擴(kuò)大切除患者的2年生存率明顯高于姑息切除患者(圖4)。初診時(shí)未發(fā)生轉(zhuǎn)移患者的2年生存率明顯高于初診時(shí)發(fā)生轉(zhuǎn)移患者(圖5)。

表1 下肢CMM患者不同因素與生存率的關(guān)系Table 1 The relationship between different factors and survival rate of patients with CMM on the lower extremity

圖1 初診時(shí)發(fā)病年齡對(duì)2年生存率的影響Fig. 1 The effect of age of onset at initial diagnosis on 2-year survival rate

圖2 初診時(shí)腫瘤大小對(duì)2年生存率的影響Fig. 2 The effect of tumor size at initial diagnosis on 2-year survival rate

圖3 初診時(shí)腫瘤破潰與否對(duì)2年生存率的影響Fig. 3 The effect of tumor rupture at initial diagnosis on 2-year survival rate

圖4 手術(shù)方式對(duì)2年生存率的影響Fig. 4 The effect of surgical methods on 2-year survival rate

圖5 初診時(shí)轉(zhuǎn)移與否對(duì)2年生存率的影響Fig. 5 The effect of metastasis at initial diagnosis on 2-year survival rate

3 典型病例

患者，男，64歲，因“足跟部黑色腫物5年余，破潰伴出血半月”入院。?？茩z查：足跟部可見大小約2 cm×1.6 cm不規(guī)則黑色腫物，破潰伴間斷滲血，患者疼痛敏感。入院血常規(guī)：紅細(xì)胞4.10×1012/L、血紅蛋白120 g/L、白細(xì)胞4.57×109/L、中性粒細(xì)胞比例60%、血小板197×109/L；腫瘤標(biāo)志：AFP 2.5 μg/L、CA125 8.39 kU/L、CA19-9 8.58 kU/L、CEA 2.31 ng/L；彩超、PECT提示全身未見轉(zhuǎn)移。術(shù)前2 d于外院病理穿刺活檢：考慮CMM。入院診斷：左足跟部CMM。于2017年3月行“左足跟黑色素瘤擴(kuò)大切除+足跟外側(cè)動(dòng)脈皮瓣轉(zhuǎn)移+植皮術(shù)”。沿腫物邊緣外2 cm切除。術(shù)中快速冰凍病理學(xué)檢查結(jié)果示腫物切緣及基底均未見癌細(xì)胞殘留。術(shù)后5 d，病理檢查結(jié)果示：左足跟部CMM，Breslow厚度約4 mm，Clark水平分級(jí)Ⅳ級(jí)，切緣及基底未見殘留。術(shù)后半個(gè)月，傷口愈合良好，轉(zhuǎn)入腫瘤科行生物免疫(肌肉注射干擾素)及補(bǔ)液、退熱等對(duì)癥治療，并監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)。隨訪2年，患者術(shù)區(qū)切口愈合好，無(wú)腫物復(fù)發(fā)，PET-CT檢查無(wú)轉(zhuǎn)移，生活質(zhì)量良好(圖6)。

A：術(shù)前；B：腫物切除后；C：術(shù)后1個(gè)月；D：術(shù)后1年；E：術(shù)后2年A: Before operation; B: After tumor resection; C: 1 month after surgery; D: 1 year after surgery; E: 2 years after surgery圖6 典型病例Fig. 6 Typical case

4 討論

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，紫外線、外傷等是導(dǎo)致CMM發(fā)生的確切高危因素，貧窮也是導(dǎo)致CMM發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一[4]。關(guān)于美國(guó)白種人的一項(xiàng)最新研究指出，痣的數(shù)量和身高的增加，均增加了罹患CMM的風(fēng)險(xiǎn)[5]。在我國(guó)，由于相關(guān)知識(shí)尚未得到有效普及，對(duì)CMM的認(rèn)識(shí)不足，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，較多患者就診時(shí)已合并淋巴結(jié)等轉(zhuǎn)移或處于中晚期階段，即使行擴(kuò)大切除，其死亡率依舊較高。值得重視的是，原發(fā)CMM患者發(fā)生原發(fā)非CMM和包括多種腫瘤類型的非皮膚的第二原發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)也增加[6]。研究發(fā)現(xiàn)，患者身體基本情況、轉(zhuǎn)移及腫瘤數(shù)目與患者預(yù)后密切相關(guān)，而患者年齡、腫瘤部位、治療方式及腫瘤厚度與預(yù)后無(wú)關(guān)[7]。研究顯示，CMM的浸潤(rùn)深度是無(wú)轉(zhuǎn)移患者的主要預(yù)后影響因素[8]。培養(yǎng)CMM幸存者的皮膚自我檢查能力，及時(shí)解決檢測(cè)到的皮膚問(wèn)題，可能是提高CMM患者存活率的重點(diǎn)[9]。應(yīng)用PET-CT對(duì)CMM進(jìn)行準(zhǔn)確分期，對(duì)于判斷CMM的預(yù)后和恰當(dāng)?shù)闹委煼浅Ｖ匾猍10]。

本研究顯示，下肢CMM的發(fā)病年齡、腫物大小、破潰及轉(zhuǎn)移與否、有無(wú)擴(kuò)大切除是影響患者預(yù)后的因素，而性別、部位、是否行治療性淋巴結(jié)清掃、有無(wú)生物免疫治療與患者預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)。CMM多發(fā)于女性[11]，但本組中男性多于女性，男女之比為2.43∶1。術(shù)后傷口愈合也是判斷預(yù)后的重要因素，研究顯示，局部應(yīng)用利多卡因能在一定程度上促進(jìn)創(chuàng)面愈合，減輕疼痛，促進(jìn)術(shù)后皮膚重建[12]。

本研究中，原位癌患者術(shù)后2年生存率為78%，而就診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移患者術(shù)后2年生存率僅為4%，表明術(shù)前有無(wú)轉(zhuǎn)移是影響CMM患者預(yù)后的關(guān)鍵因素。本組數(shù)據(jù)中，大多數(shù)患者就診較晚，24例患者中就診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移者13例，包括淋巴轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移等。發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，即使給予了治療性淋巴結(jié)清掃，也未能提高其生存率。11例原位癌患者中，有6例為一發(fā)現(xiàn)腫瘤有疼痛或異常增大，即來(lái)院就診，給予擴(kuò)大切除修復(fù)后，生活質(zhì)量較前無(wú)明顯變化。因此，早期診斷、早期治療是提高CMM患者術(shù)后生活質(zhì)量和生存率的關(guān)鍵。