陳 洋，張 艷*，閆志華，楊琦華，于瑞娜

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院超聲科，2.核醫(yī)學(xué)科,3.風(fēng)濕免疫科,河南 鄭州 450052)

多發(fā)性大動(dòng)脈炎(Takayasu arteritis, TA)為慢性大血管炎，主要影響主動(dòng)脈及其分支，長(zhǎng)期肉芽腫性血管炎可造成血管不同程度狹窄、閉塞或動(dòng)脈瘤形成。目前臨床主要依靠國(guó)立衛(wèi)生研究院(National Institute Health, NIH)標(biāo)準(zhǔn)及印度大動(dòng)脈炎臨床活動(dòng)性評(píng)分(Indian Takayasu clinical activity score, ITAS 2010)[1]評(píng)估TA的活動(dòng)性，而紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、C反應(yīng)蛋白(C reactive protein, CRP)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)缺乏特異性，不能準(zhǔn)確區(qū)分活動(dòng)性與非活動(dòng)性疾病。一項(xiàng)主動(dòng)脈活檢研究[2]顯示，幾乎60%臨床非活動(dòng)期TA存在血管炎癥進(jìn)展，而約50% TA患者炎癥標(biāo)志物無(wú)變化，故全身炎癥標(biāo)志物不能反映血管壁局部炎癥。一些炎癥細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及激活淋巴細(xì)胞對(duì)18F-FDG攝取增加[3],因而18F-FDG PET/CT對(duì)于診斷結(jié)節(jié)病、血管炎、感染等具有重要價(jià)值，診斷TA的靈敏性和特異性亦較高。研究[4-5]表明超聲造影(contrast enhanced ultrasound, CEUS)判斷TA活動(dòng)性較比一些實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)敏感，可為監(jiān)測(cè)TA炎癥活動(dòng)性及臨床治療提供依據(jù)。本研究探討CEUS與18F-FDG PET/CT在判斷TA活動(dòng)性的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2018年6月—2019年4月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診的36例TA患者，男9例，女27例，16～45歲，平均(33.0±13.3)歲；均符合1990年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)TA診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①TA未累及頸動(dòng)脈；②存在超聲造影禁忌證，包括急性心力衰竭、不穩(wěn)定性心絞痛、已知右向左分流心臟病和急性心內(nèi)膜炎；③對(duì)超聲造影劑過(guò)敏；④有吸煙及糖尿病史。檢查前患者均簽署知情同意書。記錄患者年齡、性別、發(fā)病時(shí)間、藥物治療、全身癥狀及血管癥狀，收集3天內(nèi)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括ESR及CRP。依照NIH標(biāo)準(zhǔn)判斷TA臨床活動(dòng)性：①發(fā)病時(shí)出現(xiàn)全身癥狀，如發(fā)熱、肌痛、血管痛等；②ESR升高；③受累血管缺血與炎癥表現(xiàn)，如患肢間歇性活動(dòng)疲勞，動(dòng)脈搏動(dòng)減弱或消失，血管雜音，上肢或下肢血壓不對(duì)稱；④典型血管造影表現(xiàn)。具備2項(xiàng)及以上初發(fā)或加重即判斷為病變有活動(dòng)性，并記錄ITAS 2010評(píng)分。

1.2 儀器與方法

1.2.1 超聲檢查 采用Philips iU22彩色多普勒超聲診斷儀，線陣探頭，頻率為 3.0～9.0 MHz，內(nèi)置CEUS條件(機(jī)械指數(shù)<0.08)及 QLab 分析軟件。采用SonoVue干粉作為造影劑，待患者于20～25℃檢查室內(nèi)休息5～10 min后進(jìn)行檢查。囑患者仰臥，先行常規(guī)超聲檢查，測(cè)量管壁最厚處厚度，記錄管腔狹窄或閉塞情況，以頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度(intima-media thickness, IMT)≥1.0 mm、頸動(dòng)脈收縮期峰值血流速度(peak systolic velocity, PSV)≥125 cm/s作為管壁增厚及管腔狹窄的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。然后選擇CEUS條件檢查管壁增厚處，將SonoVue凍干粉溶于5 ml 0.9%氯化鈉溶液，用快速團(tuán)注法將1.2 ml造影劑推入肘正中靜脈，隨后推注5 ml 0.9%氯化鈉溶液，觀察并存儲(chǔ)圖像，動(dòng)態(tài)記錄全過(guò)程。觀察管壁增厚處增強(qiáng)情況，并將其分為3級(jí)[8]：0級(jí)，增厚管壁內(nèi)未見增強(qiáng)(圖1)；Ⅰ級(jí)，輕度增強(qiáng)(如局限于頸動(dòng)脈內(nèi)的散在稀疏點(diǎn)狀強(qiáng)化)(圖2)；Ⅱ級(jí)，明顯增強(qiáng)(增厚管壁內(nèi)彌漫性點(diǎn)線狀強(qiáng)化)(圖3)。以CEUS顯示Ⅱ級(jí)增強(qiáng)為TA存在活動(dòng)性病變的標(biāo)志，并根據(jù)CEUS結(jié)果將患者分為明顯增強(qiáng)組(Ⅱ級(jí))及對(duì)照組(0級(jí)或Ⅰ級(jí))，采用QLab軟件對(duì)管腔的時(shí)間-強(qiáng)度曲線(time-intensity curve, TIC)進(jìn)行分析，計(jì)算峰值強(qiáng)度(圖4)。由1名主治醫(yī)師和1名主任醫(yī)師進(jìn)行定量分析和定性分級(jí)，意見不一時(shí)經(jīng)討論達(dá)成共識(shí)。

圖1 患者女，37歲，CEUS 0級(jí) 頸動(dòng)脈增厚管壁內(nèi)未見增強(qiáng) 圖2 患者女，36歲，CEUSⅠ級(jí) 頸動(dòng)脈增厚管壁內(nèi)少量稀疏點(diǎn)狀增強(qiáng) 圖3 患者女，31歲，CEUSⅡ級(jí) 頸動(dòng)脈增厚管壁內(nèi)彌漫點(diǎn)狀及線狀增強(qiáng)

圖4 QLab定量分析軟件分析管腔TIC，計(jì)算峰值強(qiáng)度

1.2.218F-FDG PET/CT 于CEUS前后3天內(nèi)行18F-FDG PET/CT檢查。檢查當(dāng)日患者禁食。采用Siemens Biography Truepoint 52-64 PET/CT，靜脈注射顯像劑后，囑患者平靜休息1 h后接受全身顯像。采用標(biāo)準(zhǔn)化的0～3分視覺評(píng)分制度[9]評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈攝?。?分，無(wú)攝?。?分，少量攝取(低于肝臟水平)；2分，中度攝取(與肝臟水平相近)；3分，明顯攝取(高于肝臟水平)。18F-FDG PET/CT發(fā)現(xiàn)血管攝取評(píng)分≥2分為血管炎癥陽(yáng)性，評(píng)分<2分為血管炎癥陰性。定量測(cè)量頸動(dòng)脈病變最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(maximal standardized uptake value, SUVmax),如血管壁均無(wú)18F-FDG濃聚，則選取頸動(dòng)脈的平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值(mean standardized uptake value, SUVmean)最高值作為SUVmax。

由2名工作10年以上的主治醫(yī)師共同做出診斷。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用Fisher精確概率法；變量間相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性分析，│r│≥0.8高度相關(guān)性，0.5≤│r│<0.8中度相關(guān)性，0.3≤│r│<0.5低度相關(guān)性，0<│r│<0.3弱相關(guān)。

繪制ROC曲線，以AUC表示診斷效能。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者資料比較 明顯增強(qiáng)組與對(duì)照組之間，病程、ITAS 2010評(píng)分、管腔閉塞、峰值強(qiáng)度、PET/CT視覺評(píng)分、SUVmax差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；2組患者性別、年齡、ESR、CRP及管壁厚度、管腔狹窄差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 CEUS明顯增強(qiáng)組與對(duì)照組TA患者一般情況、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)結(jié)果比較

2.2 CEUS與18F-FDG PET/CT相關(guān)性分析及診斷效能 CEUS分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)與PET/CT視覺評(píng)分呈中度相關(guān)(r=0.697，P<0.001),與臨床活動(dòng)性NIH標(biāo)準(zhǔn)及SUVmax均呈低度相關(guān)(r=0.385，P=0.018；r=0.477，P=0.014)。以PET/CT視覺評(píng)分≥2分作為頸動(dòng)脈炎癥活動(dòng)性的判斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床活動(dòng)性NIH標(biāo)準(zhǔn)的診斷敏感度和特異度分別為0.783及0.769，CEUS標(biāo)準(zhǔn)的敏感度和特異度分別為1.000及0.846；AUC分別為0.776及0.923(圖5)。

圖5 ROC曲線評(píng)價(jià)不同方法的診斷效能

3 討論

TA患者中，全身炎癥與血管壁炎癥明顯相關(guān)，但有時(shí)可能是相互獨(dú)立的，造成全身炎癥標(biāo)志物與血管真實(shí)炎癥之間的不匹配[10]。治療T A最初采用抑制全身炎癥，往往需要更長(zhǎng)時(shí)間，而僅評(píng)估全身炎癥可能并不全面。目前尚缺乏有效指標(biāo)用于評(píng)估全身炎癥指標(biāo)與血管疾病活動(dòng)性的相關(guān)性。

既往研究[11]證實(shí)CEUS判斷TA活動(dòng)性較實(shí)驗(yàn)室檢查更為敏感，這與TA的病理變化相關(guān)：當(dāng)病變處于活動(dòng)期時(shí)，新生血管增生、擴(kuò)張、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，非活動(dòng)期則以成纖維細(xì)胞、膠原纖維增生為主，滋養(yǎng)血管密度及數(shù)量減少，故活動(dòng)期更易表現(xiàn)為CEUS增強(qiáng)。作為一項(xiàng)純血池造影技術(shù)，CEUS可顯示低速血流或到達(dá)低流量的微小血管，改善腔隙邊界的可視化和量化血管壁增強(qiáng)情況，有助于鑒別活動(dòng)性與非活動(dòng)性TA[12]。

本研究中CEUS明顯增強(qiáng)組的ESR、CRP與對(duì)照組差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但2組在病程、管腔閉塞、臨床活動(dòng)性NIH標(biāo)準(zhǔn)及ITAS 2010評(píng)分方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且CEUS分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)與NIH標(biāo)準(zhǔn)呈低度相關(guān)。CEUS分級(jí)對(duì)于臨床評(píng)價(jià)TA具有重要價(jià)值，在識(shí)別炎癥活動(dòng)性方面明顯優(yōu)于實(shí)驗(yàn)室檢查(CRP和ESR)；本研究CEUS明顯增強(qiáng)組患者往往病程更短，對(duì)照組則易出現(xiàn)血管閉塞。

18F-FDG PET/CT在炎癥性疾病領(lǐng)域具有重要作用。18F-FDG可顯示細(xì)胞新陳代謝增加及形態(tài)學(xué)改變之前的功能變化。理論上，炎癥細(xì)胞的活化先于形態(tài)學(xué)改變，因此，18F-FDG可早期檢測(cè)活動(dòng)性TA，且對(duì)臨床緩解期及接受免疫抑制劑治療后患者依然有效。18F-FDG PET/CT為判斷TA活動(dòng)性和不同組織病理學(xué)表達(dá)方式提供了新的依據(jù)[13]，對(duì)于判斷TA臨床活動(dòng)性具有重要價(jià)值，在研究疾病活動(dòng)性方面比傳統(tǒng)臨床標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)敏感性更高，特異性更強(qiáng)。然而PET/CT具有輻射，價(jià)格高且增加腎臟負(fù)擔(dān)，欲將其作為常規(guī)隨診手段仍存在諸多障礙。

既往研究[14]表明，18F-FDG PET/CT與CEUS之間存在良好相關(guān)性，以18F-FDG PET/CT作為判斷TA活動(dòng)性的金標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)CEUS有較高的敏感度和特異度。本研究中CEUS對(duì)于TA活動(dòng)性的分級(jí)結(jié)果與PET/CT視覺評(píng)分及SUVmax存在相關(guān)性，以PET/CT視覺評(píng)分≥2分作為血管炎癥活動(dòng)性的診斷標(biāo)準(zhǔn)，AUC分別為0.776和0.923，證實(shí)CEUS分級(jí)在診斷效能上更接近18F-FDG PET/CT，可有效判斷TA活動(dòng)性；CEUS分級(jí)在診斷特異度方面相對(duì)稍低，分析原因，可能與炎癥后期使用免疫抑制劑造成血管生成減退、造影劑攝取減弱干擾成像結(jié)果、血管18F-FDG攝取較超聲造影劑更為敏感等因素相關(guān)。

本研究不足之處；一方面CEUS及18F-FDG PET/CT評(píng)估管壁增強(qiáng)缺乏嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)化，另一方面，使用免疫抑制劑可能干擾研究結(jié)果，有待進(jìn)一步改進(jìn)。

綜上，CEUS操作簡(jiǎn)便，重復(fù)性好，價(jià)格低廉，判斷TA活動(dòng)性較臨床活動(dòng)性標(biāo)準(zhǔn)具有更高的敏感度和特異度，可在一定程度上替代18F-FDG-PET/CT，有望成為判斷TA活動(dòng)性病變及評(píng)估療效的常規(guī)手段之一。