摘要：目的：對(duì)一起接種腸道病毒71型滅活疫苗后發(fā)生的疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)進(jìn)行調(diào)查診斷，為同類(lèi)事件的處理提供參考。方法：預(yù)防接種異常反應(yīng)調(diào)查診斷專(zhuān)家組對(duì)疫苗和預(yù)防組織實(shí)施情況、臨床發(fā)病及診治情況進(jìn)行調(diào)查分析，對(duì)疾病與疫苗接種的相關(guān)性進(jìn)行判斷。結(jié)果：22月齡患兒接種EV71疫苗后出現(xiàn)嘔吐、發(fā)熱、抽搐等癥狀，并伴有少量皮疹。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示：患兒血清中腸道病毒CA-16-IgM陰性，EV71-IgM弱陽(yáng)性，手足口病原核酸檢測(cè)陰性;腦電圖監(jiān)測(cè)電波異常，胸片檢查雙肺炎癥。臨床診斷為癇性發(fā)作、肺炎。結(jié)論：本病例為與疫苗接種無(wú)關(guān)的偶合癥，不屬于預(yù)防接種異常反應(yīng)。

關(guān)鍵詞：EV71疫苗;疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)（AEFI）;偶合癥;調(diào)查

【中圖分類(lèi)號(hào)】R574? 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A? 【文章編號(hào)】1673-9026（2020）07-066-02

手足口病是由多種腸道病毒感染引起的兒童常見(jiàn)傳染病，其中重癥和死亡病例多由腸道病毒71型所致。我國(guó)2016年批準(zhǔn)使用腸道病毒71型滅活疫苗（Enterovirus Type 71 vaccine，inactivated，以下簡(jiǎn)稱(chēng)EV71疫苗）預(yù)防腸道病毒EV71型感染所致手足口病。隨著EV71疫苗的推廣使用，在接種人群中難免發(fā)生一些疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)（Adverse events following immunization，AEFI）。2019年8月樂(lè)山市某社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)站報(bào)告1例接種EV71疫苗后疑似顱內(nèi)感染、手足口病病例。經(jīng)樂(lè)山區(qū)預(yù)防接種異常反應(yīng)調(diào)查診斷專(zhuān)家組調(diào)查診斷后確定為偶合癥?，F(xiàn)將該病例的臨床經(jīng)過(guò)、調(diào)查診斷及分析報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

患兒，女，2017年10月5日出生。2019年8月8日接種EV71疫苗后出現(xiàn)嘔吐、發(fā)熱、抽搐等癥狀。監(jiān)護(hù)人申請(qǐng)專(zhuān)家組調(diào)查診斷會(huì)。

1.2 調(diào)查診斷方法

按照《預(yù)防接種工作規(guī)范》，由區(qū)疾病預(yù)防控制中心搜集預(yù)防接種資料、臨床資料;區(qū)預(yù)防接種異常反應(yīng)調(diào)查診斷專(zhuān)家組召開(kāi)調(diào)查診斷會(huì)。調(diào)查診斷專(zhuān)家組由流行病學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、疫苗和免疫規(guī)劃等方面專(zhuān)家組成。調(diào)查診斷內(nèi)容包括：疫苗和預(yù)防組織實(shí)施情況、臨床發(fā)病及診治情況、疾病診斷與發(fā)生原因的判斷與分析。

1.3 調(diào)查診斷結(jié)論

根據(jù)臨床資料、流行病學(xué)資料，結(jié)合收治醫(yī)院診斷意見(jiàn)對(duì)疾病進(jìn)行診斷。根據(jù)上述資料，循證醫(yī)學(xué)方法判斷疾病與疫苗接種的關(guān)聯(lián)性。調(diào)查診斷的結(jié)論為：屬于預(yù)防接種異常反應(yīng)，或不屬于預(yù)防接種異常反應(yīng)，屬于偶合癥/屬于心因性反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1基本情況

患兒，女，2017年10月5日出生。2019年7月8日接種第1劑次EV71疫苗。8月8日上午9時(shí)接種第2劑次EV71疫苗，半小時(shí)后嘔吐，后發(fā)熱、抽搐，分別在樂(lè)山市中區(qū)婦幼保健院、樂(lè)山市人民醫(yī)院、四川大學(xué)華西附二院治療。

2.2接種過(guò)程

患兒于2019年8月8日上午9時(shí)在社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)站接種疫苗。接種前進(jìn)行了預(yù)檢，體溫36.4°C，無(wú)既往病史，無(wú)過(guò)敏，無(wú)既往異常反應(yīng)史，無(wú)相關(guān)禁忌癥。家長(zhǎng)簽署知情同意書(shū)后，于右臂三角肌內(nèi)注射EV71疫苗。接種人員告知家長(zhǎng)留觀30分鐘無(wú)異常情況后離開(kāi)。疫苗由北京科興生物制品有限公司生產(chǎn)，批號(hào)為201801005，有效期至2021年1月17日，規(guī)格為0.5ml/支，預(yù)灌充注射器保證，有批簽發(fā)合格證。疫苗冷鏈運(yùn)輸及儲(chǔ)存符合規(guī)范。接種人員具有護(hù)師職業(yè)資格，通過(guò)當(dāng)?shù)匦l(wèi)生行政部門(mén)組織的專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)和考核，持有免疫規(guī)劃培訓(xùn)合格證。

2.3 發(fā)病后臨床診治經(jīng)過(guò)

患兒于2019年8月8日上午9時(shí)，接種EV71疫苗半小時(shí)后出現(xiàn)嘔吐，當(dāng)日下午15：00時(shí)出現(xiàn)發(fā)熱（38.4°C）、納差等癥狀，伴精神差及焦躁，遂至樂(lè)山市中區(qū)婦幼保健院就診，門(mén)診給予利巴韋林顆粒、魚(yú)腥草口服液及?；撬犷w粒口服治療。8月9日，發(fā)熱好轉(zhuǎn)，嘔吐3次，精神差。8月10日上午，患兒在家中出現(xiàn)抽搐1次，發(fā)作時(shí)雙眼凝視四肢僵直、牙關(guān)緊閉、面色發(fā)紺，持續(xù)4-5分鐘，立刻送至樂(lè)山市中區(qū)婦幼保健院，上午11時(shí)25分以“驚厥原因待查”入院診治。入院時(shí)，家長(zhǎng)主訴患兒曾于8月7日從床上跌落，頭枕部著地。入院體檢：體溫36.4°C，心率102次/分，呼吸26次/分，體重11kg，患兒發(fā)育正常，神志清楚，精神尚可，查體不配合，未見(jiàn)明顯異常。入院后，血常規(guī)檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）13.04×10^9/L，中性細(xì)胞百分比（NEU%）68.1%，淋巴細(xì)胞百分比（Lym%）25.30%，余未見(jiàn)異常 ;血生化檢查：超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP） 46.23mg/L，乳酸脫氫酶（LDH）434.44U/L，肌酸激酶（CK）212.04U/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）104.84U/L，α-羥丁脫氨酸酶（α-HBDH）369.37U/L，電解質(zhì)未見(jiàn)異常;病原學(xué)檢查：甲型流感病毒抗原（INFA）陰性（-），乙型流感病毒抗原（INFA）陰性（-），柯薩奇病毒A16型IgM抗體（CA16-IgM）陰性（-），腸道病毒71型IgM抗體（EV71-IgM）弱陽(yáng)性（-）;?；純喝朐汉蟪榇?次，予以靜脈推注地西泮，甘露醇40ml iv一次。14時(shí)45分因病情緊急，應(yīng)家長(zhǎng)要求轉(zhuǎn)診至樂(lè)山市人民醫(yī)院。

8月10日下午15時(shí)30分，樂(lè)山市人民醫(yī)院對(duì)患兒入院檢查，體溫37.6°C，心率126次/分，呼吸32次/分，體重10.5kg?；純喊l(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)中等，面色紅潤(rùn)，嗜睡，左側(cè)臀部可見(jiàn)2粒紅疹，無(wú)潰破，余皮膚無(wú)皮疹，左側(cè)口腔粘膜可見(jiàn)4粒紅疹，無(wú)破潰，咽部稍充血，扁桃體無(wú)腫大，其余檢查未見(jiàn)明顯異常。入院急診頭顱CT未見(jiàn)異常。根據(jù)患兒病情和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)腸道病毒71型抗體弱陽(yáng)性，初步診斷為：顱內(nèi)感染、手足口病，同時(shí)立即下達(dá)病危通知書(shū)。應(yīng)家屬要求立刻轉(zhuǎn)診至四川大學(xué)華西附二院。

8月10日晚入四川大學(xué)華西附二院，入院診斷：驚厥/癲癇？肺炎？手足口?。咳朐翰轶w：格拉斯哥評(píng)分13分，神清，哭鬧，不易安撫，查體欠配合，唇溝可見(jiàn)皮膚破潰，肛周未見(jiàn)皮疹，雙下肢可見(jiàn)散在陳舊性皮疹。雙側(cè)扁桃體II度腫大，未見(jiàn)膿性分泌物。無(wú)鼻翼扇動(dòng)、三凹征，雙肺呼吸音稍粗、對(duì)稱(chēng)，未聞及明顯啰音。心腹查體無(wú)特殊。頸阻陰性，Kerrig征陰性，四肢肌力、肌張力正常。四肢肢端暖，毛細(xì)血管充盈時(shí)間小于3秒。胸片：雙肺炎癥。8月10日，血常規(guī)：WBC 13.04×10^9/L，N 40.6%，NEUT 4.14×10^9/L，Hb 128g/L，PLT 274×10^9/L，CRP 13.0mg/L，SAA 99.24mg/L。8月11日，小便常規(guī)：葡萄糖3+，酮體1+，隱血+-。大便常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血脂、心肌標(biāo)志物、凝血功能、丙酮酸、β-羥丁酸：大致正常。手足口病原核酸檢測(cè)陰性。8月10日采樣的痰培養(yǎng)示混合菌叢，腦脊液檢查：細(xì)胞學(xué)、生化未見(jiàn)異常，涂片、腦脊液病原體核酸檢測(cè)陰性。入院后予頭孢曲松抗感染，甘露醇降低顱內(nèi)壓，丙種球蛋白1g/kg沖擊等治療，患兒再無(wú)發(fā)熱、嘔吐、抽搐。8月15日行常規(guī)腦電圖為界線性幼兒期睡眠期腦電圖：額、中央?yún)^(qū)尖波偶發(fā)。8月16日出院診斷為：癇性發(fā)作、肺炎。9月5日復(fù)查腦電圖為界線性幼兒期腦電圖：睡眠期中央中線尖（棘）波多次發(fā)放。

2.4 調(diào)查診斷

2019年10月10日樂(lè)山市中區(qū)預(yù)防接種異常反應(yīng)調(diào)查診斷專(zhuān)家組對(duì)病例進(jìn)行了調(diào)查診斷。經(jīng)綜合分析認(rèn)為：（1）樂(lè)山市中區(qū)婦幼保健院血清檢測(cè)腸道病毒71型IgM抗體弱陽(yáng)性，四川大學(xué)華西附二院檢測(cè)手足口病病原核酸為陰性。由于患兒1個(gè)月前已接種1劑次、3天前接種第2劑次EV71疫苗，血清中腸道病毒EV71型IgM抗體弱陽(yáng)性實(shí)為EV71疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生，依手足口病病原核酸檢測(cè)陰性可以排除手足口病。（2）四川大學(xué)華西二附院腦電/地形圖監(jiān)測(cè)報(bào)告為界線性幼兒期睡眠期腦電圖：額、中央?yún)^(qū)尖波偶發(fā)，出院后復(fù)查報(bào)告有異常電波，臨床確診為癇性發(fā)作。（3）8月10日、11日兩次胸片顯示雙肺炎癥，臨床確診為肺炎。依據(jù)上述診斷依據(jù)，調(diào)查診斷結(jié)論：該病例不屬于預(yù)防接種異常反應(yīng)，與疫苗接種無(wú)關(guān)，是偶合癥。

3 討論

偶合癥是指受種者正處于某種疾病的潛伏期、或者存在尚未發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)性疾病于接種后巧合發(fā)病，其發(fā)生與疫苗本身無(wú)關(guān)。但是在調(diào)查診斷專(zhuān)家組得出偶合癥的結(jié)論之前，患兒的嘔吐、發(fā)熱、抽搐、皮疹、EV71-IgM陽(yáng)性與疫苗接種的關(guān)系確實(shí)令人困惑。

患兒接種EV71疫苗后經(jīng)醫(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)口腔及下肢有皰疹，血清學(xué)檢測(cè)EV71-IgM弱陽(yáng)性，CA16-IgM陰性，又具有嘔吐、抽搐、驚厥等神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，患兒臨床表現(xiàn)及血清學(xué)檢測(cè)符合《手足口病診療指南》（2018年版）的診斷標(biāo)準(zhǔn)。如果機(jī)械照搬《手足口病診療指南》，不考慮患兒曾有EV71疫苗的接種史，很容易將該病例定性為EV71型手足口病。因此，該病例明確診斷的關(guān)鍵在于手足口病病原的核酸檢測(cè)結(jié)果，同時(shí)結(jié)合癥狀和血常規(guī)、胸片、腦電圖等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，可排除罹患手足口病的可能。

手足口病是我國(guó)兒童中最常見(jiàn)的法定報(bào)告?zhèn)魅静?，年?bào)告發(fā)病人數(shù)多達(dá)200萬(wàn)人。手足口病致病原多樣，包括腸道病毒71型（EV71），柯薩奇病毒A組4～7、9、10、16型和B組1～3、5型，?？刹《?，等30多種腸道病毒^[1]。隨著EV71疫苗的廣泛使用，接種后偶合其他型別病毒所致的手足口病較為常見(jiàn)。而EV71疫苗接種后會(huì)誘導(dǎo)人體產(chǎn)生EV71-IgM陽(yáng)性，因此對(duì)于接種EV71疫苗后的手足口病例進(jìn)行分型確診時(shí)，EV71-IgM陽(yáng)性不應(yīng)作為確診EV71型手足口病的依據(jù)，應(yīng)當(dāng)采用核酸檢測(cè)結(jié)果。建議今后對(duì)于EV71疫苗接種后罹患手足口病的疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)，采用核酸檢查方法進(jìn)行確診，以便為后續(xù)調(diào)查診斷提供分析和判斷的科學(xué)依據(jù)。

疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)的個(gè)案的因果判斷專(zhuān)業(yè)而復(fù)雜，往往因?yàn)槿狈ψ銐虺浞值膶?shí)驗(yàn)室檢查而難予定論^[2]。本案提示我們對(duì)于較嚴(yán)重或疑難的AEFI，應(yīng)盡早轉(zhuǎn)診至設(shè)施先進(jìn)、檢驗(yàn)手段齊備的上級(jí)醫(yī)院，其完善的檢查和診療措施既有利于促進(jìn)病情恢復(fù)，減少AEFI糾紛，也有利于后續(xù)開(kāi)展調(diào)查診斷。

本例AEFI發(fā)生后，家長(zhǎng)認(rèn)為病癥與疫苗有關(guān)并要求賠償。當(dāng)時(shí)正值《中華人民共和國(guó)疫苗管理法》已經(jīng)頒布，本案處理人員告知家長(zhǎng)法律保護(hù)受種者的權(quán)益，應(yīng)該按照法律法規(guī)要求進(jìn)行調(diào)查診斷，并依據(jù)調(diào)查診斷結(jié)果進(jìn)行補(bǔ)償。本案提示我們?cè)谝呙绻芾矸〞r(shí)代，對(duì)AEFI應(yīng)該依法規(guī)開(kāi)展規(guī)范的調(diào)查診斷及后續(xù)補(bǔ)償，既是對(duì)受種者的負(fù)責(zé)，也是對(duì)疾病預(yù)防控制事業(yè)和接種工作的維護(hù)。

參考文獻(xiàn)：

[1] 張勇，楊帆，等.我國(guó)手足口病病原學(xué)研究和關(guān)鍵防控技術(shù)的建立及推廣應(yīng)用[J].中華病毒學(xué)雜志，2017，7（2）：87-95.

[2] 呂麗娜.預(yù)防接種后兒童紫癜監(jiān)測(cè)報(bào)告及其預(yù)防接種因果關(guān)系評(píng)估[J].中國(guó)疫苗和免疫，2016，22（1）：99-102.

作者簡(jiǎn)介：彭科（1980-），男，樂(lè)山市市中區(qū)疾病預(yù)防控制中心主管醫(yī)師，本科，主要從事免疫規(guī)劃管理。