張書萌，陳伶利，張湘卓，曾雪芹，張夢雪，李仙福，江雨潔，李杰

基于DNA甲基化/羥甲基化水平中藥調(diào)控冠心病血瘀證相關(guān)基因分子生物學(xué)研究進(jìn)展

張書萌，陳伶利，張湘卓，曾雪芹，張夢雪，李仙福，江雨潔，李杰

湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208

冠心病是多基因遺傳和環(huán)境等因素相互作用的復(fù)雜性疾病，血瘀證是其常見證型之一。目前，表觀遺傳學(xué)是心血管領(lǐng)域研究的熱點，通過表觀遺傳學(xué)機(jī)制可解釋基因和環(huán)境的交互作用，冠心病的發(fā)生發(fā)展與DNA異常甲基化關(guān)系密切，而表觀遺傳學(xué)的修飾可逆。本文以DNA甲基化作為冠心病血瘀證新的診療工具，論述通過中藥干預(yù)手段調(diào)控冠心病血瘀證相關(guān)基因羥甲基化修飾的研究進(jìn)展，亦為中醫(yī)證候本質(zhì)研究提供新思路。

冠心?。谎鲎C；中藥干預(yù)；DNA甲基化；DNA羥甲基化；綜述

冠心病（coronary heart disease，CHD）是指冠狀動脈粥樣硬化使管腔狹窄或阻塞導(dǎo)致心肌缺血缺氧而引起的心臟病。據(jù)心血管病流行病學(xué)調(diào)查顯示，心血管病死亡率占全球總死亡率的30%，又以缺血性心臟病死亡率上升最為顯著[1-2]。作為多基因遺傳和環(huán)境等因素相互作用的復(fù)雜性疾病，家族和遺傳因素在CHD發(fā)展過程中起到關(guān)鍵作用[3-5]。表觀遺傳學(xué)機(jī)制能很好地體現(xiàn)環(huán)境和基因的交互作用[6]，特別是心血管領(lǐng)域研究的熱點DNA甲基化，其參與了多種疾病的病理生理改變[7]。研究表明，動脈粥樣硬化的發(fā)生與DNA的異常甲基化關(guān)系密切[8]。研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)表觀遺傳學(xué)修飾具有可逆性，這種可逆性修飾為疾病的防范和治療提供了樂觀的前景。本文基于DNA甲基化/羥甲基化水平探討中藥干預(yù)對CHD血瘀證相關(guān)基因修飾調(diào)控的研究進(jìn)展。

1 冠心病DNA甲基化/羥甲基化

近年來，心血管疾病被認(rèn)為是受表觀遺傳學(xué)規(guī)律控制的人類重要疾病，現(xiàn)階段DNA甲基化在心血管領(lǐng)域的研究仍處于探索階段。有研究表明，基因組DNA甲基化水平異?；蛳馦THFR基因C677T多態(tài)性等因素造成的高同型半胱氨酸血癥，均能在早期觀察到冠狀動脈及其他動脈的粥樣硬化病變[9-12]。

動脈粥樣硬化的發(fā)生亦表明與特異性基因或相關(guān)候選基因的異常甲基化改變有關(guān)聯(lián)，如叉狀頭轉(zhuǎn)錄因子（FOXP3）基因[13]、XV型膠原α1（COL15A1）基因[14]、成纖維細(xì)胞生長因子2（FGF2）基因[15]等。遲映雪[16]研究發(fā)現(xiàn)，急性冠脈綜合征患者基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）基因啟動子甲基化水平與其冠狀動脈病變程度存在相關(guān)性，提示血清MMP-9可作為急性冠脈綜合征的有效生物標(biāo)記物；亦有研究發(fā)現(xiàn)，MMP-9活性升高或高表達(dá)會加速動脈粥樣硬化的發(fā)展[17]。Ghaznavi等[18]研究表明，CHD患者組較對照組ABCA1基因甲基化頻率明顯升高，提示ABCA1基因甲基化是冠狀動脈疾病發(fā)展的重要危險因素。隨著DNA甲基化研究的深入，近幾年DNA羥甲基化的研究也逐步開展，Song等[19]研究發(fā)現(xiàn)，基因中5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）富集程度與低氧環(huán)境下血管生成密切相關(guān)，TET蛋白催化5-甲基胞嘧啶（5mC）變成5hmC的過程需要氧分子。Peng等[20]研究發(fā)現(xiàn)，TET2介導(dǎo)5mC轉(zhuǎn)化5hmC，TET2的缺失與晚期動脈粥樣硬化病變相關(guān)。5hmC通過調(diào)控DNA甲基化狀態(tài)來活化抑制基因和凋亡基因，若5hmC水平降低則將因基因缺乏保護(hù)而致心腦血管疾病。大部分研究已顯示5hmC參與了基因轉(zhuǎn)錄與表達(dá)的調(diào)控過程，同時也是去甲基化過程中的一個重要中間產(chǎn)物[21]。5hmC雖與包括心腦血管疾病在內(nèi)的多種疾病密切相關(guān)，但5hmC具體作用機(jī)制尚未明確，隨著檢測技術(shù)的改進(jìn)，5hmC有望成為疾病早期診斷新的表觀遺傳標(biāo)志[22]。

2 冠心病血瘀證DNA甲基化/羥甲基化

CHD屬中醫(yī)學(xué)“胸痹”范疇，其病位在心，病機(jī)關(guān)鍵在于血脈瘀阻。血瘀證是CHD最常見的證型之一[23]。關(guān)于CHD血瘀證相關(guān)基因甲基化/羥甲基化的研究已有一定進(jìn)展。陳光等[24]對CHD不穩(wěn)定性心絞痛血瘀證和非血瘀證患者外周血細(xì)胞中白細(xì)胞介素-6（IL-6）基因啟動子區(qū)甲基化狀態(tài)分析發(fā)現(xiàn)，血瘀證組患者IL-6基因啟動子甲基化水平高于非血瘀證組。唐梅森[25]研究發(fā)現(xiàn)，CHD血瘀證組患者ER-α和糖蛋白Ⅵ基因啟動子甲基化陽性率高于CHD痰濁證和健康人組。許多研究表明，中醫(yī)證候與DNA甲基化之間有著密切聯(lián)系。本課題組也通過研究CHD血瘀證差異表達(dá)基因的甲基化表達(dá)譜芯片發(fā)現(xiàn)，ER-β、CHL1、ZEB2等8個基因啟動子區(qū)甲基化狀態(tài)CHD血瘀證與健康人比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[23，26-27]。現(xiàn)階段中醫(yī)與CHD證候本質(zhì)間的研究正在逐步深入。中醫(yī)證候本質(zhì)是機(jī)體生物信號包括多個遺傳基因網(wǎng)絡(luò)的表達(dá)和通路調(diào)控的紊亂，但CHD血瘀證候的分子生物學(xué)本質(zhì)還需進(jìn)一步研究與探討。

3 冠心病相關(guān)基因甲基化修飾中藥調(diào)控分子生物學(xué)

現(xiàn)階段，去甲基化藥物研究還處在初級階段，且尚未能去除或減輕去甲基化藥物細(xì)胞的毒性，所以，研究中藥調(diào)控CHD相關(guān)基因甲基化修飾，從而拮抗動脈粥樣硬化的進(jìn)一步發(fā)展，已成為目前研究焦點。

近年來，中藥對動脈粥樣硬化DNA甲基化的研究主要集中在中藥復(fù)方[28]。如對中藥影響DNA甲基化穩(wěn)定粥樣斑塊的基礎(chǔ)研究表明，聯(lián)用血府逐瘀膠囊和四季三黃膠囊可增加整個基因組甲基化水平，從而降低體內(nèi)三酞甘油的含量，使動脈內(nèi)斑塊的穩(wěn)定性得以提高，這可能是其抗動脈粥樣硬化作用的潛在機(jī)制，但具體機(jī)制還需進(jìn)一步明確[29]。Wang等[30]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方中藥補(bǔ)腎寧心煎能抑制細(xì)胞黏附分子，增強(qiáng)內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）的活性，提高雌激素受體β的表達(dá)，抑制單核細(xì)胞趨化蛋白-1的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而緩解動脈粥樣硬化的早期病理損傷，因此可更深入探討補(bǔ)腎寧心煎能否通過調(diào)控甲基化作用來干預(yù)動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。湯琛琛等[31]研究發(fā)現(xiàn)，中藥對DNA甲基化誘導(dǎo)的心血管疾病有逆轉(zhuǎn)作用，如姜黃素與DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶1（DNMT1）發(fā)生共價結(jié)合從而發(fā)揮抑制DNMT的作用，降低DNA甲基化水平。有學(xué)者亦發(fā)現(xiàn)，姜黃素可抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖，機(jī)制可能與上調(diào)DNMT2的表達(dá)而引起18S rRNA基因啟動子甲基化有關(guān)[32]。在中藥治療CHD對DNA甲基化干預(yù)機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，平肝潛陽方能升高血管平滑肌細(xì)胞的DNMT1，致使基因組整體高甲基化[33-34]。Zhou等[35]研究表明，梔子川芎膠囊可通過調(diào)節(jié)異常的高甲基化基因和低甲基化基因來治療動脈粥樣硬化，其改變的甲基化基因參與了蛋白激酶C的活性、炎性途徑、MAPK信號傳導(dǎo)途徑、血管內(nèi)皮生長因子信號傳導(dǎo)途徑等。尹偉娜[36]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方中藥通心絡(luò)能通過抑制KLF5介導(dǎo)的小分子核糖核酸-155表達(dá)及影響外分泌包裝蛋白LRP1和RAB27a表達(dá)來抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成。任攀等[37]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸芍藥散可改善血脂水平、減少動脈粥樣硬化斑塊面積，具有明確的抗動脈粥樣硬化作用，其機(jī)制可能與抑制血清甲基化水平和DNMTs水平、促進(jìn)斑塊體內(nèi)PPARγ表達(dá)和抑制斑塊內(nèi)DNMT1表達(dá)有關(guān)。

上述研究均表明，中藥可通過調(diào)節(jié)全基因甲基化水平或調(diào)節(jié)某些特定的基因干預(yù)CHD相關(guān)基因甲基化/羥甲基化修飾[33]。中醫(yī)藥在防治CHD中具有獨特的優(yōu)勢，將表觀遺傳學(xué)及分子生物學(xué)技術(shù)引入中醫(yī)藥領(lǐng)域，不但可了解中醫(yī)藥的分子作用機(jī)制，還可為CHD臨床治療提供新方法。

4 冠心病血瘀證相關(guān)基因甲基化修飾中藥調(diào)控分子生物學(xué)

血瘀證作為CHD最常見證型之一，其病因病機(jī)等已有深入的客觀化研究，特別是隨著基因組學(xué)研究的迅猛發(fā)展，把基因組學(xué)融入中醫(yī)學(xué)在不斷深入。中藥是中醫(yī)學(xué)中不可或缺的部分，通過中藥影響和靶向調(diào)控CHD血瘀證的相關(guān)基因表達(dá)及甲基化修飾，從而影響或阻止血瘀證的發(fā)生和發(fā)展值得深入研究。

部分研究已表明，中藥干預(yù)能調(diào)控CHD血瘀證相關(guān)基因的甲基化修飾，從而影響或阻止動脈粥樣硬化的發(fā)展。如黃海波[38]臨床研究發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)心通脈方干預(yù)家系CHD血瘀證患者能使ZEB2基因的DNA甲基化的調(diào)控顯著下降，影響動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，證明ZEB2基因與家系CHD血瘀證存在相關(guān)性，且養(yǎng)心通脈方對CHD血瘀證緩解期療效更顯著。程修平等[39]用穩(wěn)斑湯聯(lián)合西藥對比單純西藥治療急性冠脈綜合征痰濁血瘀證患者，治療組患者中醫(yī)證候積分顯著降低，臨床療效總有效率明顯高于對照組，其作用機(jī)制可能與降低血漿血栓調(diào)節(jié)蛋白基因啟動子甲基化水平相關(guān)。向忠軍[27]研究發(fā)現(xiàn)，加減養(yǎng)心通脈方能對CHD血瘀證3個亞型的肌間線蛋白（DES）基因表達(dá)有明顯的調(diào)控，進(jìn)一步證實DES基因的甲基化修飾是CHD血瘀證的發(fā)病機(jī)制之一。

上述研究均表明CHD血瘀證與相關(guān)基因DNA異常甲基化水平相關(guān)，通過中藥干預(yù)，能明顯調(diào)控DNA的甲基化水平，通過單體化合物或化學(xué)成分群作用于DNA甲基化酶，從而逆轉(zhuǎn)疾病導(dǎo)致的DNA異常甲基化。但現(xiàn)階段通過中藥干預(yù)探討CHD血瘀證相關(guān)基因DNA甲基化改變的研究較少，中藥對血瘀證易感基因的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制還需更深入的研究。許多學(xué)者已觀察到中醫(yī)理論與DNA甲基化之間的關(guān)聯(lián)，但揭示中藥多靶點優(yōu)勢及中醫(yī)理論科學(xué)性的關(guān)鍵在于是否中藥作用強(qiáng)度和方式為多組分有序調(diào)控，是否能研究出血瘀證DNA甲基化改變的易感基因相對應(yīng)的中藥治療方法敏感的標(biāo)志物，是否能通過以方測證探討CHD血瘀證的特異性調(diào)控基因。因此，單味中藥及復(fù)方的活性組分調(diào)控DNA甲基化是否涉及中醫(yī)特色治療、外界環(huán)境因素對DNA甲基化調(diào)控基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制等，仍需更深入的研究。

5 小結(jié)及展望

中醫(yī)藥對表觀遺傳學(xué)調(diào)控的研究尚處于早期和不成熟階段。中醫(yī)藥表觀遺傳學(xué)不但闡述證候與相關(guān)DNA甲基化酶的關(guān)系，而且驗證中藥治療可逆轉(zhuǎn)DNA的異常甲基化?？蛇z傳和可逆性是表觀遺傳學(xué)的兩大特點，通過外部環(huán)境干預(yù)，可多方位、全面作用和調(diào)控遺傳基因的功能和特性。這也與中醫(yī)藥治療疾病時的全面性、多靶點性有相似之處。為使中醫(yī)藥和表觀遺傳學(xué)兩者共同發(fā)展，需從中醫(yī)藥的思路和中藥驗方去探討和發(fā)現(xiàn)表觀遺傳調(diào)控規(guī)律，使兩學(xué)科發(fā)展相互促進(jìn)，即以DNA甲基化作為CHD血瘀證新的診療工具，利用其修飾上的可逆性，通過中藥外界環(huán)境干預(yù)手段尋找到有效的干預(yù)或調(diào)控靶點，將為中醫(yī)證候本質(zhì)研究提供一個新的突破點和方向標(biāo)。

總之，CHD血瘀證相關(guān)基因甲基化/羥甲基化修飾的調(diào)控機(jī)制還需更深入的研究和探討，以方測證，從一些CHD血瘀證候選基因DNA甲基化/羥甲基化入手，找到其相關(guān)生物通絡(luò)作用，從基因表達(dá)-中藥干預(yù)的系統(tǒng)生物學(xué)角度來把握CHD基因的表觀遺傳與臨床應(yīng)用結(jié)合點，以期發(fā)現(xiàn)中藥對CHD血瘀證甲基化/羥甲基化修飾的調(diào)控機(jī)制，闡明中藥干預(yù)CHD血瘀證的主要危險基因表達(dá)的調(diào)控靶點，為中醫(yī)藥預(yù)防和促進(jìn)CHD血瘀證的臨床治療提供新思路。

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Research Progress in Molecular Biology of TCM Regulating Coronary Heart Disease with Blood Stasis Syndrome-related Genes Based on DNA Methylation/Hydroxymethylation Levels

ZHANG Shumeng, CHEN Lingli, ZHANG Xiangzhuo, ZENG Xueqin, ZHANG Mengxue, LI Xianfu, JIANG Yujie, LI Jie

Coronary heart disease is a complex disease with multi-gene heredity and environmental factors. Blood stasis syndrome is one of the common syndromes. Epigenetics is currently a hotspot in the field of cardiovascular research. Epigenetic mechanisms can explain the interaction between genes and the environment. The occurrence and development of coronary heart disease is closely related to the abnormal methylation of DNA, while modifications are reversible. This article used DNA methylation as a new diagnosis and treatment tool of coronary heart disease with blood stasis syndrome, discussed the research progress of regulating the gene hydroxymethylation modification of coronary heart disease with blood stasis syndrome through TCM intervention, and also provided a new thoughts for the study of TCM syndrome essence.

coronary heart disease; blood stasis syndrome; TCM intervention; DNA methylation; DNA hydroxymethylation; review

R2-05；R259.433

A

1005-5304(2020)11-0141-04

10.19879/j.cnki.1005-5304.202005437

國家自然科學(xué)基金（81673963、81874375）；湖南省自然科學(xué)基金（2018JJ2298）；湖南省教育廳重點項目（16A160）；湖南省教育廳科研項目重點項目（60011120）；湖南中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合一流學(xué)科開放基金（2018ZXYJH23）

李杰，E-mail：317768870@qq.com

（2020-05-24）

（2020-06-01；編輯：華強(qiáng)）