毛雅云， 陳 磊， 翁 恒

關(guān)鍵字： 肺諾卡菌??； 免疫抑制； 腦膿腫

諾卡菌廣泛分布在土壤、水和有機質(zhì)中，是一種革蘭染色陽性的細菌，可呈分支、串珠狀或絲狀桿菌，抗酸染色可陽性，需氧，在特殊培養(yǎng)基（Thayer-Martin）上3～5 d可以生長，最長的需要3周。諾卡菌分為12個種，均可致病，臨床感染90%是星形諾卡菌所致，常可侵犯肺部和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。該病非人-人傳染，人吸入菌絲片段是主要傳染途徑，也可經(jīng)破損皮膚或消化道進入人體。隨著近年對該病的認識逐漸普及，微生物實驗室對該菌的鑒別水平明顯提高，有關(guān)報道越來越多。但是對肺諾卡菌病的臨床特征和影像學(xué)記載仍然沒有完整的文獻記載。本研究收集了福建省福州肺科醫(yī)院2002年1月－2019年1月確診為肺諾卡菌病患者的臨床資料，回顧性分析其致病的高危因素，臨床及影像學(xué)表現(xiàn)，診斷、治療及轉(zhuǎn)歸，為臨床醫(yī)師更好地認識肺諾卡菌病提供依 據(jù)。

1 材料與方法

1.1 病例來源

2002年1月－2019年1月福州肺科醫(yī)院收治確診的諾卡菌感染患者，發(fā)病至就診時間在5 d至2個 月。

1.2 入選標準

1. 符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》（2016年版）的肺炎診斷標準。（1）出現(xiàn)肺炎相關(guān)的臨床表現(xiàn)：①新近出現(xiàn)的咳嗽、咯痰或原有呼吸道癥狀加重，伴或不伴膿痰、胸痛、呼吸困難及咯血等；②發(fā)熱；③肺部實變體征或有濕啰音；④血常規(guī)提示白細胞升高或降低，伴或不伴核左移。（2）胸部影像學(xué)檢查顯示出現(xiàn)新發(fā)的斑片影或?qū)嵶冇盎蜷g質(zhì)性改變，伴或不伴胸腔積液。（3）排除其他肺感染性疾病。2. 經(jīng)合格痰標本培養(yǎng)至少2次陽性，或無菌操作條件下所取的肺、皮膚、皮下膿腫、顱內(nèi)占位性病灶、組織培養(yǎng)或經(jīng)支氣管鏡下吸取物或病變部位支氣管肺泡灌洗液（BALF）培養(yǎng)諾卡菌陽性患者。僅累及肺部者診斷為肺部感染，同時累及肺部以外包括骨、心臟、腎臟、關(guān)節(jié)、視網(wǎng)膜、皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腹膜炎、心內(nèi)膜炎等，出現(xiàn)2個或2個以上膿腫或肉芽腫的為播散性感染。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

對25例諾卡菌感染患者的流行病學(xué)資料、臨床癥狀及體征、檢查資料、治療措施、隨診及臨床轉(zhuǎn)歸等進行回顧性分析。采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計分析，正態(tài)分布的計量資料用均值±標準差表示，偏態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)表示。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

25例中男16例，年齡33～81歲，平均52.1歲；女9例，年齡43～77歲，平均56.0歲。25例患者臨床資料見表1。

2.2 基礎(chǔ)疾病

25例患者中患有支氣管擴張癥4例，慢性阻塞性肺疾病4例，陳舊性肺結(jié)核5例，塵肺1例，間質(zhì)性肺炎1例，糖尿病1例， 艾滋病1例，長期服用免疫抑制劑5例，器官移植后1例，1例溺水后。12例沒有肺部基礎(chǔ)病，但是其中3例有免疫抑制病史。7例無任何基礎(chǔ)疾病，其中1例于治療1 年后出現(xiàn)肺泡蛋白沉著癥。

2.3 臨床特征

臨床表現(xiàn)以咳嗽、咯痰（25例）最多見，咯黃膿痰為主（18例）；其次發(fā)熱（23例），2例為低熱，其余均為中高度發(fā)熱（最高體溫 ＞ 38.5 ℃）；其他還有氣促（5例），胸痛（3例），咯血（6例）。

2.4 實驗室檢查結(jié)果

檢測24例中的14例患者血常規(guī)白細胞顯著升高＞10×109/L，其中9例＞20×109/ L，21例以中性粒細胞升高為主。C反應(yīng)蛋白明顯升高（15/16），平均值達到125.8 mg/L，檢測9例中的3例降鈣素原升高（平均值4.36 mg/L）。

2.5 影像學(xué)結(jié)果

24例患者行胸部CT檢查，22例表現(xiàn)為雙肺彌漫性受累，單側(cè)肺野受累僅2例，左、右肺各1例。常見影像學(xué)表現(xiàn)為大片實變影（15/24），支氣管充氣征（11/24），空洞或者壞死（15/24），大小不等的小結(jié)節(jié)影（17/24）和斑片影（21/24），3例患者表現(xiàn)為大片磨玻璃陰影。24例患者全部出現(xiàn)胸腔積液，其中1例表現(xiàn)為雙側(cè)大量胸腔積液，其余均表現(xiàn)為雙側(cè)或單側(cè)少量胸腔積液、胸膜肥厚?；颊哂锌v隔淋巴結(jié)腫大（15/22），2例最大直徑超過2 cm，1例表現(xiàn)為縱隔、肺門、鎖骨上、腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)腫大。1例表現(xiàn)為占位性病變，支氣管鏡下可見支氣管腔內(nèi)多發(fā)小結(jié)節(jié)。

表1 諾卡菌感染患者的臨床資料Table 1 Clinical data of the patients with nocardiosis

經(jīng)顱腦和肺部CT及腹部彩超檢查，24例中15例表現(xiàn)為單純的肺部受累，9例播散到肺外臟器，包括顱腦4例、脾臟1例、骨1例、肝臟1例、腎上腺2例、皮膚3例、淺表淋巴結(jié)2例等。

2.6 病原學(xué)檢查

9例痰培養(yǎng)出諾卡菌，7例BALF培養(yǎng)出諾卡菌，3例血培養(yǎng)諾卡菌陽性均為播散性病例，3例肺穿刺組織諾卡菌培養(yǎng)陽性，為膿液、胸水、淋巴組織各1例。經(jīng)鑒定16例為星形諾卡菌，3例為巴西諾卡菌，6例未分型。

2.7 治療及轉(zhuǎn)歸

1例病情發(fā)展迅速惡化，自動出院死亡后才確診未予治療。24例患者均給予甲氧芐啶-磺胺甲唑治療，其中4例單藥治療，16例采用兩藥聯(lián)合治療，4例三藥聯(lián)合治療。兩藥聯(lián)合使用中2例聯(lián)合使用第三代頭孢菌素（包括頭孢地嗪、頭孢噻肟），4例聯(lián)合使用喹諾酮類（3例莫西沙星，1例左氧氟沙星），3例聯(lián)合β內(nèi)酰胺類（氨芐西林、青霉素、哌拉西林各1例），2例聯(lián)合利奈唑胺，5例聯(lián)合碳青霉烯類（亞胺培南-西司他丁3例，美羅培南2例）治療。三藥聯(lián)合使用患者中1例阿莫西林聯(lián)合阿米卡星和甲氧芐啶-磺胺甲唑，3例采用了包括美羅培南或亞胺培南-西司他丁聯(lián)合阿米卡星和甲氧芐啶-磺胺甲唑治療方案。根據(jù)呼吸衰竭的嚴重程度或者是否合并有休克，采用不同的治療方案。院內(nèi)療程從5 d到6個月不等，平均達3個月。1例病情發(fā)展迅速惡化，未治療自動出院死亡；1例治療5 d后因腎衰竭拒絕血液透析，放棄治療出院死亡；1例治療3周后惡化，出現(xiàn)休克出院后死亡；其余22例均好轉(zhuǎn)，有1例隨訪1年后發(fā)現(xiàn)合并肺泡蛋白沉著癥。

3 討論

肺諾卡菌病常發(fā)生于免疫功能缺陷的患者，但是有報道接近三分之一的患者免疫功能正常但合并有肺部基礎(chǔ)疾病[1]。本組病例資料顯示80%患者有基礎(chǔ)疾病，除1例艾滋病外，大部分患者的免疫功能受損并不是非常嚴重。支氣管擴張癥和慢性阻塞性肺疾病是肺諾卡菌病合并的常見基礎(chǔ)疾病。一宗45例患者的病例分析報道中31例（69%）有吸煙和支氣管擴張或其他慢性肺病史，顯示上述因素與肺諾卡菌病有顯著相關(guān)性[2]。

本組肺諾卡菌病的臨床表現(xiàn)呈化膿性肺部感染，絕大多數(shù)患者有咳嗽、咯黃膿痰伴發(fā)熱，生化檢驗提示有明顯的白細胞及中性粒細胞計數(shù)升高，伴有C反應(yīng)蛋白、降鈣素原的明顯升高。胸部CT常表現(xiàn)為雙肺多肺葉受累，其中大片實變影及支氣管充氣征和膿腫空洞形成為其較有特征的表現(xiàn)，有1例以肺門縱隔淋巴結(jié)化膿性改變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，還有4例表現(xiàn)為多發(fā)大小不等的結(jié)節(jié)影，治療效果較好。3例表現(xiàn)為大面積的磨玻璃陰影，出現(xiàn)全身播散性病灶，治療轉(zhuǎn)歸比較差。Fujita等[3]發(fā)現(xiàn)在免疫功能正常的患者中更容易出現(xiàn)結(jié)節(jié)和支氣管擴張，而免疫功能抑制的患者多表現(xiàn)為腫塊、結(jié)節(jié)和空洞。在韓國報道的一組54例回顧性研究中，也發(fā)現(xiàn)免疫抑制患者中影像學(xué)空洞的發(fā)生率明顯高于免疫正常的患者（47%對8%）[4]。本組發(fā)現(xiàn)的3例患者表現(xiàn)為大片磨玻璃陰影，類似于急性呼吸窘迫綜合征的影像學(xué)表現(xiàn)，這是在所有報道中首次發(fā)現(xiàn)的 ，并且與非免疫抑制患者相比，免疫抑制的患者有更高概率出現(xiàn)磨玻璃影，考慮與免疫抑制患者疾病炎性滲出更為嚴重而修復(fù)相對較少有關(guān)，而其他表現(xiàn)沒有明顯的差異。

肺諾卡病的診斷常常延遲，從出現(xiàn)癥狀到確診，中位時間為30 d（9～120 d）。根據(jù)臨床進展的不同，有些學(xué)者把本病分為急性：在幾天內(nèi)發(fā)生的變化；亞急性：數(shù)周內(nèi)；慢性：3個月以上的發(fā)展。在一個19例病例報道中，有7例急性（37%）、8例亞急性（42%）和4例慢性（21%）[5]。本組病例統(tǒng)計結(jié)果發(fā)現(xiàn)，免疫抑制患者的確診時間反而短于非免疫抑制的患者，考慮臨床醫(yī)師在面對免疫抑制的患者警惕性更高。看來在非免疫抑制的社區(qū)獲得性肺炎中也不能忽略該病原體的可能性。另外發(fā)現(xiàn)急性患者預(yù)后更差，本組病例中有1例患者病情迅速發(fā)展，甚至痰和血培養(yǎng)結(jié)果還沒回報，因為出現(xiàn)嚴重的感染性休克后自動出院很快死亡。該病診斷常依據(jù)痰涂片革蘭染色陽性的抗酸桿菌或痰培養(yǎng)陽性來確診，痰培養(yǎng)陽性率約40%[6]。以往多認為該菌極少為定植菌[7]，但在Fujita等[3]報道的30例病例中，發(fā)現(xiàn)諾卡菌可以在免疫功能正?；颊叩南潞粑蓝ㄖ?，約40%患者呼吸道標本培養(yǎng)陽性最后被確認為定植，而對于免疫抑制的患者，約95%患者被確定為感染。細菌學(xué)結(jié)果的截止時間的差異很大，平均35 d，極端情況從3 d到95 d不等[5]。本組病例的診斷主要依賴病原體的分離和培養(yǎng)。本組病例有17例是通過痰或BALF培養(yǎng)確診的，其他通過血、膿液、胸水、淋巴組織等培養(yǎng)獲得結(jié)果。值得一提的是本組病例發(fā)現(xiàn)2例患者同時還培養(yǎng)出其他致病菌，1例合并肺炎克雷伯菌，1例為銅綠假單胞菌。無獨有偶，Kurahara等[8]在一個系列回顧性研究中也發(fā)現(xiàn)了9例患者也合并有其他細菌的感染。

多年來的藥敏試驗結(jié)果提示磺胺類藥物是治療諾卡菌病的一線用藥，本組病例也全部采用了甲氧芐啶-磺胺甲唑分散片治療，效果良好。當出現(xiàn)嚴重臟器功能衰竭、多部位感染，免疫功能缺陷患者或者藥敏提示耐藥的情況下可考慮使用2種以上的抗菌藥物聯(lián)合治療，包括阿米卡星、頭孢菌素、碳青霉烯類、米諾環(huán)素和利奈唑胺等。治療療程建議必須達到6～12個月。對于免疫功能受損的患者，治療必須持續(xù)到癥狀消退[5]。單純膿腫需要手術(shù)切開引流。Le Coustumier等[5]報道的一組19例患者中，發(fā)現(xiàn)即使在適當?shù)目股刂委熀螅匀挥?例患者停藥后復(fù)發(fā)（分別發(fā)生于停藥后3個月1例，5個月1例，6個月2例），所以停用抗菌藥物后的1年內(nèi)，密切監(jiān)測對發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)感染至關(guān)重要。由于諾卡菌病常常發(fā)生于免疫抑制患者，為防止復(fù)發(fā)，有人考慮低劑量預(yù)防使用抗菌藥物，但是目前尚無充分的證據(jù)證明用磺胺類可以預(yù)防諾卡菌病，卻有證據(jù)提示在移植患者中這種預(yù)防似乎是無效的[9]。Paramythiotou等[10]報道在諾卡菌所致的合并有腦膿腫的播散性病例中，合并免疫抑制患者的病死亡高達55%，如果未經(jīng)規(guī)范治療，病死率達到85%。本組3例血培養(yǎng)陽性患者均合并有肺外器官，主要是腦、皮膚及肝臟受累的播散性病例，預(yù)后均較差，1例急性發(fā)病迅速進展死亡，1例放棄治療出院后死亡，還有1例血糖已控制的糖尿病患者，在合并腦膿腫的情況下雖經(jīng)過積極的包括碳青酶烯類、阿米卡星在內(nèi)的三聯(lián)治療3周后，仍然出現(xiàn)感染性休克死亡。這與上述報道的結(jié)果不謀而合。

總之，諾卡菌病由于發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，影像學(xué)表現(xiàn)多樣性，病原學(xué)檢查技術(shù)經(jīng)驗不足往往出現(xiàn)漏診或誤診。在治療效果欠佳的社區(qū)獲得性肺炎中，不管患者是否有免疫抑制，伴有肺部基礎(chǔ)疾病或吸煙，臨床醫(yī)師需要提高對本病的警惕性，積極主動地與檢驗醫(yī)師溝通交流，方可提高本病的診斷陽性率，及早給予規(guī)范、足量療程的治療，做好監(jiān)測隨訪，降低本病的復(fù)發(fā)率和病死率。