李怡?王奕霞?彭海山?郭芳芳?楊潔霞?侯亞萍?王東梅?歐陽(yáng)浩新?蔡嬋慧

【摘要】目的 分析無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)（NIPT）用于提示染色體非平衡易位的應(yīng)用價(jià)值。方法經(jīng)介入性產(chǎn)前診斷一例母源性t（8; 22）非平衡易位胎兒，該例孕婦因NIPT結(jié)果提示8號(hào)染色體3472902-22994689區(qū)域存在長(zhǎng)約19.52 Mb的片段重復(fù)，應(yīng)用染色體微陣列分析（CMA）及染色體核型G顯帶分析胎兒羊水，同時(shí)對(duì)胎兒父母外周血行染色體核型G顯帶分析，并以“t（8; 22）”為關(guān)鍵詞在中國(guó)知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施工程 （CNKI） 數(shù)據(jù)庫(kù)、全國(guó)圖書館參考咨詢聯(lián)盟、PubMed及邁特思創(chuàng)外文醫(yī)學(xué)信息資源檢索平臺(tái)對(duì)有詳細(xì)源于親代t（8; 22）非平衡易位患者病歷資料的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。結(jié)果 該例CMA顯示胎兒在8p21.2-pter位置發(fā)生約 23.2 Mb的重復(fù)，涉及184個(gè)基因;22q13.31-qter位置發(fā)生約 5.9 Mb的缺失，涉及79個(gè)基因。胎兒羊水核型G顯帶分析結(jié)果為46，XN，der（22）t（8;22）（p21.2;q13.3）。母親染色體核型為46，XX，t（8;22）（p21.2;q13.3）。父親染色體核型結(jié)果正常，為46，XY，證實(shí)胎兒衍生22號(hào)染色體為母系遺傳。經(jīng)文獻(xiàn)檢索收集到2例國(guó)外患者發(fā)生源于親代t（8; 22）非平衡易位病例，且均表現(xiàn)有智力遲鈍，說(shuō)話不清，發(fā)育異常等臨床癥狀。結(jié)論 NIPT對(duì)胎兒非平衡易位染色體疾病篩查具有一定參考價(jià)值，需進(jìn)一步介入性產(chǎn)前診斷及結(jié)合父母染色體核型分析，以指導(dǎo)遺傳咨詢及再生育需求。

【關(guān)鍵詞】無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè);t（8; 22）非平衡易位;8p21.3重復(fù)綜合征;

22q13.3缺失綜合征;Phelan-McDermid綜合征;SHANK3 基因

Non-invasive prenatal testing for a fetus with unbalanced maternal translocation t （8; 22）： a case

report and literature review Li Yi， Wang Yixia， Peng Haishan， Guo Fangfang， Yang Jiexia， Hou Yaping， Wang Dongmei， Ouyang Haoxin， Cai Chanhui. Medical Genetics Center， Guangdong Women and Children Hospital， Guangzhou 511400， China

Corresponding author， Cai Chanhui， E-mail： 564434954@ qq. com

【Abstract】Objective To evaluate the application value of non-invasive prenatal testing （NIPT） in the detection of unbalanced translocation of chromosomes. Methods A fetus with unbalanced maternal translocation t （8; 22） was confirmed by interventional prenatal diagnosis. NIPT prompted approximately 19.52 Mb of duplication in the region of 3472902-22994689 on chromosome 8. The fetal amniotic fluid was analyzed by chromosome microarray analysis （CMA） and G-banded karyotype analysis. Meanwhile， the peripheral blood of fetal parents was subject to G-banded karyotype analysis. Literature review was performed using the keywords of “t（8; 22）”in China National Knowledge Infrastructure （CNKI） database， National Library Reference Association， PubMed and Foreign Medical Literature Retrieval Service of Metstr for detailed clinical data of patients with unbalanced translocation t （8; 22） resulting from parental pericentric inversion. Results CMA demonstrated that approximately 23.2 Mb of duplication occurred at the position of 8p21.2 - pter on chromosome 8， involving 184 genes， and approximately 5.9 Mb of deletion at the position of 22q13.31-qter on chromosome 22， affecting 79 genes. Amniotic fluid sampling revealed a karyotype of 46， XN，der （22）t（8;22）（p21.2;q13.3）. Cytogenetic analysis revealed a karyotype of 46，XX，t（8;22） （p21.2;q13.3） in the mother and a karyotype of 46， XY in the father， confirming that the derived chromosome 22 of the fetus was from maternal inheritance. Through literature review， clinical data of two patients with unbalanced parental translocation t（8;22） outside China， and both of them showed clinical symptoms including mental retardation， unclear speech and abnormal development， etc. Conclusion NIPT can provide certain reference value for the screening of fetal unbalanced translocation chromosomal diseases， which remains to be validated by interventional prenatal diagnosis combined with the parental chromosome karyotype analysis， thereby guiding genetic counseling and reproductive needs.

【Key words】Non-invasive prenatal testing;Unbalanced translocation t（8;22）;

8p21.3 duplication syndrome;22q13.3 deletion syndrome;

Phelan-McDermid syndrome;SHANK3 gene

無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)（NIPT）是采用高通量測(cè)序技術(shù)對(duì)母親外周血胎兒游離DNA進(jìn)行檢測(cè)，評(píng)估13、18、21號(hào)染色體非整倍體風(fēng)險(xiǎn)。隨著NIPT技術(shù)的應(yīng)用及發(fā)展，臨床研究顯示NIPT還可以提示其他染色體微缺失/微重復(fù)，但尚存在爭(zhēng)議，主要是因?yàn)槿鄙倥R床驗(yàn)證[1]?！秶?guó)家計(jì)生委辦公廳關(guān)于規(guī)范有序開(kāi)展孕婦外周血胎兒游離DNA產(chǎn)前篩查與診斷工作的通知》規(guī)定：對(duì)于目標(biāo)疾病以外的其他異常高風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果，產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)告知孕婦本人或其家屬進(jìn)行進(jìn)一步咨詢和診斷[2-3]。本文報(bào)道一例NIPT孕婦外周血結(jié)果提示胎兒8號(hào)染色體3472902-22994689區(qū)域可能存在長(zhǎng)約19.52 Mb的片段重復(fù)，通過(guò)對(duì)胎兒進(jìn)一步介入性產(chǎn)前診斷及父母外周血染色體核型分析，發(fā)現(xiàn)胎兒遺傳母親平衡易位并發(fā)生非平衡重排，導(dǎo)致8p21.3重復(fù)綜合征及22q13.3缺失綜合征（又稱Phelan-McDermid綜合征，PMS），并檢索有詳細(xì)源于親代t（8;22）非平衡易位患者病歷資料的相關(guān)文獻(xiàn)，分析NIPT在提示染色體非平衡易位中的應(yīng)用價(jià)值。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

2019年2月3日我院接診一例36歲高齡孕婦。該例孕婦在外院NIPT提示8號(hào)染色體3472902-22994689區(qū)域存在長(zhǎng)約19.52 Mb的片段重復(fù)，因不良生育史，高齡前來(lái)咨詢風(fēng)險(xiǎn)。為確定胎兒染色體是否存在異常，予進(jìn)一步介入性產(chǎn)前診斷，抽取胎兒羊水行染色體微陣列分析（CMA）及染色體核型G顯帶分析，并對(duì)孕婦及其丈夫行染色體外周血G顯帶分析。孕婦及其丈夫?qū)ο嚓P(guān)檢查知情同意并已簽署知情同意書。

二、CMA

羊水DNA提取采用QIAamp DNA Blood Mini Kit試劑盒，嚴(yán)格按照試劑說(shuō)明書進(jìn)行DNA提取操作，使用 CytoScan 750k SNP基因芯片（美國(guó)Affymetrix公司）對(duì)羊水進(jìn)行CMA，按標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序規(guī)范文件操作。運(yùn)用DECIPHER、OMIM、ISCA、DGV 等數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)芯片拷貝數(shù)變異（CNV）結(jié)果進(jìn)行數(shù)據(jù)解讀。

三、染色體G顯帶分析

在B超引導(dǎo)下抽取胎兒羊水20 ml及對(duì)其父母抽取外周血行常規(guī)細(xì)胞接種、原位培養(yǎng)、制片、G顯帶及核型分析。核型結(jié)果根據(jù)人類細(xì)胞基因組學(xué)國(guó)際命名體系（ISCN 2013）對(duì)染色體核型進(jìn)行命名。

四、文獻(xiàn)檢索

以“t（8;22）”為關(guān)鍵詞在中國(guó)知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施工程 （CNKI） 數(shù)據(jù)庫(kù)、全國(guó)圖書館參考咨詢聯(lián)盟、PubMed及邁特思創(chuàng)外文醫(yī)學(xué)信息資源檢索平臺(tái)對(duì)有詳細(xì)源于親代t（8;22）非平衡易位患者病歷資料的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，檢索時(shí)間截至2020年3月25日。

結(jié)果

一、1例外院NIPT結(jié)果提示8號(hào)染色體3472902-22994689區(qū)域存在長(zhǎng)約19.52 Mb片段重復(fù)的胎兒及其父母病歷資料

1. 胎兒父母病歷資料

該例孕婦36歲，停經(jīng)15周，G3P1A1，2011年剖宮產(chǎn)一男嬰（因先天性心臟病、肺不張于出生后3個(gè)月夭折），自然流產(chǎn)1次。末次月經(jīng)2017年10月17日，孕期順利，無(wú)陰道流血及安胎史。2018年1月12日超聲檢查提示：?jiǎn)位钐?，胎兒如?2周，未見(jiàn)明顯異常。孕婦產(chǎn)檢結(jié)果示：平均紅細(xì)胞體積（MCV）84 fl，血紅蛋白A2 2.6%，A型血，TORCH-IgM抗體陰性，HIV抗體陰性，梅毒螺旋體IgM抗體陰性，HBV、丙型肝炎病毒標(biāo)志物陰性，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶活性正常，TSH降低，F(xiàn)T3和FT4升高，部分活化凝血酶原時(shí)間降低，空腹血糖正常。丈夫MCV 88 fl。

2. 胎兒羊水CMA結(jié)果

胎兒羊水CMA（根據(jù)人類細(xì)胞遺傳學(xué)國(guó)際命名體制）：arr[hg19]8p23.3p21.2（158， 048-23，358，230）x3;22q13.31q13.33（45，329，431-51，197，766）x1，提示胎兒在8p21.2 -pter位置發(fā)生重復(fù)，片段大小約23.2 Mb，涉及184個(gè)基因，該重復(fù)包含8p21.3重復(fù)綜合征（DECIPHER數(shù)據(jù)庫(kù)）區(qū)域;在22q13.31-qter位置發(fā)生缺失，片段大小約5.9 Mb，涉及79個(gè)基因，該區(qū)域缺失可導(dǎo)致PMS（OMIM #606232），SHANK3基因是關(guān)鍵單倍劑量不足基因，見(jiàn)圖1。

3. 染色體核型G顯帶結(jié)果

胎兒羊水染色體核型G顯帶結(jié)果為：46，XN，der（22）t（8;22） （p21.2;q13.3），提示8號(hào)、22號(hào)染色體發(fā)生非平衡易位。胎兒父親染色體核型G顯帶結(jié)果正常，母親染色體核型G顯帶結(jié)果為平衡易位：46，XX，t（8;22） （p21.2;q13.3）。由此可見(jiàn)，胎兒遺傳母親t（8;22）平衡易位并發(fā)生染色體重排，見(jiàn)圖2。

4. 結(jié) 局

經(jīng)遺傳咨詢門診，向孕婦解釋其為染色體平衡易位攜帶者，表型一般正常，可形成18種配子，其配偶染色體正常，子代中1/18為正常染色體核型， 1/18為與孕婦相同類型的平衡易位攜帶者，其余16/18的染色體核型為單體或部分單體、三體或部分三體，易導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎或畸形兒。這也是導(dǎo)致孕婦不良妊娠史重要原因，告知孕婦胎兒可能預(yù)后不良。2018年4月1日孕婦選擇終止妊娠。

二、源于親代t（8;22）非平衡易位患者的文獻(xiàn)分析

經(jīng)文獻(xiàn)檢索收集到國(guó)外2例患者發(fā)生源于親代t（8;22）非平衡易位病例，且均表現(xiàn)有智力遲鈍，說(shuō)話不清，發(fā)育異常等臨床癥狀，見(jiàn)表1。

討論

近年NIPT技術(shù)廣泛應(yīng)用于臨床，因其具有無(wú)創(chuàng)性、高靈敏度、高特異度等優(yōu)點(diǎn)，產(chǎn)前檢測(cè)領(lǐng)域發(fā)生了翻天覆地的變化。目前NIPT僅被推薦用于普通的胎兒非整倍體，而不建議用于篩選染色體微缺失/重復(fù)[1]。但隨著 NIPT的臨床應(yīng)用，在檢測(cè)13、18、21號(hào)染色體非整倍體風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)，其他染色體數(shù)目與結(jié)構(gòu)異常不斷被發(fā)現(xiàn)。NIPT通過(guò)母體游離DNA檢測(cè)胎兒其他染色體數(shù)目異常、微缺失/微重復(fù)，其診斷效能尚處于研究階段，缺乏臨床大數(shù)據(jù)研究。因此，臨床醫(yī)師對(duì)NIPT提示的其他染色體數(shù)目異常、微缺失/微重復(fù)的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值以及臨床咨詢的問(wèn)題處理頗為棘手，這對(duì)后續(xù)的產(chǎn)前診斷提出了更高的要求[6]。Wapner等[7]報(bào)道，22q11.2缺失綜合征（45/46）檢出率為97.8%，Prader-Willi綜合征（15/15），Angelman綜合征（21/21），1p36缺失綜合征（1/1）和Cri-du-chat綜合征（24/24）檢出率為100%。22q11.2缺失綜合征（3/397）假陽(yáng)性率為0.76%，Cri-du-chat綜合征（1/419）假陽(yáng)性率為0.24%。Prader-Willi綜合征（0/428），Angelman綜合征（0/442）和1p36缺失綜合征（0/422）假陽(yáng)性率為0。有研究顯示，NIPT檢測(cè)染色體缺失/重復(fù)的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（PPV）為15.79%，其他染色體數(shù)目異常的PPV為4.76%[8]。衛(wèi)婦幼發(fā)[2016]45號(hào)文指出對(duì)于目標(biāo)疾病以外的其他異常高風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果，產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)告知孕婦本人或其家屬進(jìn)行進(jìn)一步咨詢和診斷[2]。NIPT為篩查檢測(cè)技術(shù)，如檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性，應(yīng)進(jìn)一步遺傳咨詢，必要時(shí)進(jìn)行介入性產(chǎn)前診斷。

本例孕婦NIPT結(jié)果提示為8號(hào)染色體3472902-22994689區(qū)域存在長(zhǎng)約19.52 Mb的片段重復(fù)，并結(jié)合孕婦高齡、不良孕產(chǎn)史，建議孕婦進(jìn)行介入性產(chǎn)前診斷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胎兒染色體羊水染色體核型為46，XN，der（22）t（8;22） （p21.2;q13.3），CMA結(jié)果顯示胎兒羊水8p21.2-pter位置發(fā)生約23.2 Mb重復(fù)，22q13.31-qter位置發(fā)生約5.9 Mb缺失，可導(dǎo)致胎兒發(fā)生8p21.3重復(fù)綜合征及22q13.3缺失綜合征（OMIM #606232），據(jù)此懷疑胎兒父母一方可能為8、22號(hào)染色體平衡易位攜帶者，經(jīng)外周血檢測(cè)孕婦染色體核型結(jié)果為46，XX，t（8;22） （p21.2;q13.3），其丈夫染色體核型正常，胎兒因發(fā)生非平衡易位導(dǎo)致染色體結(jié)果異常。8p21.3重復(fù)綜合征（DECIPHER數(shù)據(jù)庫(kù)），主要表現(xiàn)為發(fā)育遲緩、智力低下、行為問(wèn)題及先天性心臟異常等。22q13.3缺失綜合征主要表現(xiàn)為全面的發(fā)育遲緩、中-重度智力缺陷、嚴(yán)重的語(yǔ)言發(fā)育遲緩、肌張力低下、自閉癥等癥狀，PMS是由22q13.33號(hào)染色體上的SHANK3基因單倍劑量不足引起的，其特征是智力殘疾，肌張力低下，嚴(yán)重的言語(yǔ)障礙和自閉癥譜系障礙[9]。SHANK3是一種廣泛表達(dá)的支架蛋白，在突觸后興奮性突觸中富集，SHANK3基因單倍劑量不足是自閉癥譜系障礙中較常見(jiàn)的單基因突變之一[10]。該例孕婦高齡，G3P1A1，有不良孕產(chǎn)史，2011年剖宮產(chǎn)一男嬰，因先天性心臟病、肺不張出生后3個(gè)月夭折。故對(duì)于高齡及不良孕產(chǎn)史的孕婦應(yīng)建議直接產(chǎn)前診斷（羊水/臍帶血穿刺）排除胎兒染色體異常。

本例NIPT結(jié)果僅提示8號(hào)染色體3472902-22994689區(qū)域存在長(zhǎng)約19.52 Mb的片段重復(fù)，未檢測(cè)出22號(hào)染色體存在缺失，因NIPT為低深度高通量測(cè)序技術(shù)，如孕婦孕周小、胎兒游離DNA含量低或22號(hào)染色體缺失片段偏小可能會(huì)導(dǎo)致假陰性[11]。檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)2例國(guó)外源于親代t（8;22）非平衡易位患者，伴有智力遲鈍，說(shuō)話不清，發(fā)育異常等。G?dde-Salz等[4]報(bào)道一男孩染色體非平衡易位47，XY，+der（22）t（8;22）（q24.1;q11.2）mat，伴有智力遲鈍，說(shuō)話不清晰，耳部位置明顯低，腹股溝隱睪以及瘺管手術(shù)留下的耳前瘢痕，但腦電圖正常。Mundhofir等[11]報(bào)道一男孩染色體非平衡易位46，XY，der（22）t（8;22）（p22;q11.21）mat，伴有輕微智力遲鈍，說(shuō)話不清晰，輕微發(fā)育異常（如高額頭和發(fā)際線，內(nèi)眥距過(guò)寬，眼瞼上斜，鼻梁凹陷，指甲發(fā)育不全，腳趾位置異常和5個(gè)手指斜指）。國(guó)內(nèi)有文獻(xiàn)報(bào)道t（8;22）平衡易位患者導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[12-14]。但罕有胎兒染色體結(jié)果及相關(guān)臨床資料，本研究為臨床提供相關(guān)補(bǔ)充資料。

本例NIPT提示8號(hào)染色體3472902-22994689區(qū)域存在長(zhǎng)約19.52 Mb的片段重復(fù)，并結(jié)合孕婦不良孕產(chǎn)史及高齡臨床診斷，進(jìn)一步采取介入性產(chǎn)前診斷，有效指導(dǎo)孕婦優(yōu)生優(yōu)育，避免遺傳缺陷胎兒的出生。平衡易位攜帶者一般正常，可形成18種配子，如果其配偶染色體正常，子代中1/18為正常染色體核型，1/18為與孕婦相同類型的平衡易位攜帶者，其余16/18的染色體核型為單體或部分單體、三體或部分三體，易導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎或畸形兒。對(duì)于平衡易位攜帶者再生育，建議行胚胎植入前遺傳學(xué)診斷（PGD）或在孕中期對(duì)羊水行染色體核型分析及CMA，有助避免缺陷兒出生，指導(dǎo)優(yōu)生優(yōu)育[15]。胚胎植入前遺傳學(xué)診斷/篩查技術(shù)專家共識(shí)指出，PGD技術(shù)適用于夫婦任一方或雙方攜帶染色體結(jié)構(gòu)異常，其中包括相互易位[16]。規(guī)范應(yīng)用PGD技術(shù)可保證臨床診斷的精準(zhǔn)和出生子代的安全。在臨床上遇到無(wú)創(chuàng)DNA提示胎兒染色體片段缺失/重復(fù)，建議遺傳咨詢，知情選擇產(chǎn)前診斷（羊水/臍帶血穿刺），對(duì)胎兒行CMA和染色體核型分析，排除胎兒染色體異常，必要時(shí)行胎兒父母染色體檢查進(jìn)行驗(yàn)證。如果產(chǎn)前診斷結(jié)果未見(jiàn)異常，建議定期超聲監(jiān)測(cè)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育。

參 考 文 獻(xiàn)

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[13] 施俊，陳杰，楊勤英，金波，周光桂. 46，XX，t（8;22）（p21;q13）伴流產(chǎn)一例. 中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志，2011，28（6）：643.

[14] 常東， 趙達(dá)亞， 王晶， 陳波，劉銳. 46，XY，t（8;22）一例. 中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志， 2003，20（6）：527.

[15] 張開(kāi)慧， 董睿， 黃艷， 楊亞麗，王瑩，張海燕，張玉鳳，劉毅，蓋中濤. 一個(gè)t（3;22）不平衡易位導(dǎo)致精神發(fā)育遲滯家系的臨床及遺傳學(xué)分析. 中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志， 2017，34（1）：30-34.

[16] 黃荷鳳，喬杰，劉嘉茵，陳子江，曹云霞，鄔玲仟，金帆，林戈，劉平，朱依敏，高媛，徐晨明. 胚胎植入前遺傳學(xué)診斷/篩查技術(shù)專家共識(shí). 中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志， 2018，35（2）：151-155.

（收稿日期：2020-05-14）

（本文編輯：林燕薇）