劉國麗 尚 妍 郭瑞萍

作者單位：河南省新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學科 453000

肺炎是一種常見的呼吸道感染性疾病，主要癥狀為咳嗽、咳痰、渾身乏力等。重癥肺炎患者可伴隨肝腎功能衰竭、意識障礙以及呼吸困難等癥狀［1］。目前針對重癥肺炎主要是采取抗生素抗感染治療，但是由于患者存在個體差異，因此預后也不同［2］。隨著病理生理學研究的深入，發(fā)現(xiàn)炎癥因子在引起肺炎病情加重中起到了重要作用［3］。有研究發(fā)現(xiàn)，重癥肺炎患者與其他呼吸道疾病患者相比，炎癥因子水平與患者炎癥程度和預后情況有密切的相關性，重癥肺炎患者的炎癥因子表達水平明顯升高［4，5］。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準，旨在分析重癥肺炎肺泡灌洗液中白細胞介素8（IL-8）、白細胞介素10（IL-10）、高遷移率族蛋白B1（HMGB1）、Toll樣受體4（TLR4）水平與預后的相關性，報道如下。

1.資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年2月至2019年2月我院收治的45例重癥肺炎患者作為觀察組，其中男性26例，女性19例；年齡56～88歲，平均（67.3±4.3）歲；入選患者均符合重癥肺炎診斷標準。選取同時間段45例慢性支氣管炎患者作為對照組，其中男性25例，女性20例；年齡55～89歲，平均（68.6±4.7）歲。所有患者或家屬對本研究知情并簽署知情同意書。排除標準：長期使用激素、合并惡性腫瘤、免疫性疾病以及肺泡灌洗禁忌證的患者。兩組患者在一般資料方面比較差異無統(tǒng)計學意義。

1.2 方法 肺泡灌洗液采集方法：行支氣管肺泡灌洗，取右肺中葉或左肺舌葉為灌洗部位并采集灌洗液。按照肺泡灌洗標準操作，使用150ml無菌生理鹽水分3次通過纖維支氣管鏡插入灌洗導管灌入肺泡，然后負壓回吸，回收液回收率＞40%即可。

1.3 觀察指標 ①兩組患者均行肺泡灌洗并采集灌洗液檢測IL-8、IL-10、HMGB1、TLR4水平。采用ELISA 法檢測IL-8、IL-10、HMGB1水平，嚴格按照試劑盒說明書進行操作；TLR4采用熒光定量PCR分析儀測定，按照默認反應程序進行反應。②根據(jù)觀察組患者的預后情況分為好轉組（38例）與惡化組（7例），分析上述觀察指標與重癥肺炎患者預后的相關性。③預后判斷標準：好轉：經(jīng)治療后患者的臨床癥狀、體征以及實驗室檢查均恢復正常或好轉；惡化：經(jīng)治療后病情無明顯變化甚至加重。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料用（）表示，組間差異采用獨立樣本t值檢驗，相關性采用Pearson相關分析，P＜0.05時為差異有統(tǒng)計學意義。

2.結果

2.1 兩組患者肺泡灌洗液IL-8、IL-10、HMGB1、TLR4水平差異 觀察組肺泡灌洗液IL-8、IL-10、HMGB1、TLR4水平均明顯高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者肺泡灌洗液IL-8、IL-10、HMGB1、TLR4水平差異

2.2 好轉組與惡化組肺泡灌洗液IL-8、IL-10、HMGB1、TLR4水平差異 好轉組肺泡灌洗液IL-8、IL-10、HMGB1、TLR4水平均明顯低于惡化組（P＜0.05），見表2。

表2 好轉組與惡化組肺泡灌洗液IL-8、IL-10、HMGB1、TLR4水平差異

2.3 IL-8、IL-10、HMGB1、TLR4水平與重癥肺炎患者預后的相關性分析 相關性分析結果顯示，IL-8、IL-10、HMGB1、TLR4水平與重癥肺炎患者的預后均呈顯著正相關（P＜0.01），見表3。

表3 IL-8、IL-10、HMGB1、TLR4水平與重癥肺炎患者的預后的相關性分析

3.討論

肺炎通常是由細菌或病毒感染引起的肺部炎癥反應，具有較高的發(fā)生率，在急性下呼吸道感染中的發(fā)生率位居首位，因此主要是采取抗感染治療［6］。重癥肺炎患者的臨床癥狀嚴重，常伴隨多器官功能障礙綜合征，采用單純抗生素治療雖然有一定的效果，但是部分患者仍出現(xiàn)死亡結局，有統(tǒng)計學指出重癥肺炎的死亡率超過50%，對患者的健康和生命造成了巨大威脅［7］。因此需要進一步探討影響重癥肺炎預后的相關因素。

感染發(fā)生后會激發(fā)促炎因子表達，例如白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，能夠有效清除微生物，加速組織修復，同時也會釋放白細胞介素-10（IL-10）等抑炎因子，能夠緩解炎癥反應［8］。若促炎因子與抑炎因子平衡，能夠維持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性，反之可引起全身炎癥反應或抗炎綜合征。從生理學角度來看，這是機體預防機制過度激活引起的，而不是病毒或細菌引發(fā)的結果［9］。臨床研究［10］發(fā)現(xiàn)，促炎因子IL-6與抑炎因子IL-10的表達水平與肺炎患者的預后有密切的相關性，肺炎患者與健康對照組相比，血清IL-6、IL-10的表達水平明顯更高（P＜0.05），說明肺炎患者與健康人相比體內(nèi)存在強烈的促炎反應和抑炎反應。重癥肺炎患者由于肺部感染嚴重程度更高，引起全身性炎癥反應。

IL-6主要是由激活的巨噬細胞、淋巴細胞以及上皮細胞分泌，其在急性炎癥反應中主要表現(xiàn)為促炎作用，能夠誘導肝組織產(chǎn)生急性反應蛋白，在膿毒血癥臨床診斷和治療中具有較好的應用效果，能夠有效評估患者的預后［11］。IL-10主要是由B細胞刺激激活的一種抑炎因子，能夠抑制免疫應答反應，抑制多種細胞因子和生長因子的合成，例如IL-1和TNF等，通過T輔助細胞降低炎癥反應，抑制IL-6以及TNF-α的過度表達，減輕炎癥瀑布反應對機體造成的損傷［12］。肺部IL-10下降會導致TNF表達水平升高，有助于細菌清除。本研究中兩組肺泡灌洗液中IL-8分別為（579.66±135.64）pg／ml和（330.42 ± 86.53）pg／ml，IL-10 分別為（5.61±1.64）pg／ml和（4.23 ± 1.13）pg／ml，說明重癥肺炎患者肺部的促炎反應與抑炎反應要明顯高于慢性支氣管炎患者；好轉組與惡化組肺泡灌洗液中IL-8分別為（452.01±105.56）pg／ml和（635.24 ±176.57）pg／ml，IL-10 分別為（4.01 ±1.06）pg／ml和（6.38 ±1.59）pg／ml，這說明好轉組肺部促炎反應和抑炎反應要明顯低于惡化組，證實了肺部促炎反應與抑炎反應與重癥肺炎患者的預后有密切的相關性，當肺部促炎反應與抑炎反應異常升高時，患者的預后也更差。

重癥肺炎具有進展速度快、病情危重的特點，患者可在發(fā)病后短時間內(nèi)發(fā)生呼吸衰竭、肝腎衰竭等并發(fā)癥，增加了患者的死亡風險。除了與致病微生物產(chǎn)生的毒素以及代謝產(chǎn)物有關之外，免疫機制引起的二次損傷也在重癥肺炎患者病情進展中起到了重要作用［13］。免疫機制的過度激活導致炎癥因子表達水平過高，從而引起全身炎癥反應以及多器官功能障礙等并發(fā)癥，其中HMGB1起到了重要作用，與患者的預后密切相關。高遷移率族蛋白B1（HMGB1）是一種高度保守的核蛋白，一般情況存在于細胞核中，當細胞壞死之后HMGB1機會逸出并形成炎性刺激因子，導致巨噬細胞分泌促炎因子，而這些促炎因子會作用于HMGB1，使HMGB1表達水平進一步升高，形成惡性循環(huán)，導致炎癥反應不斷加重。有研究指出，在重癥肺炎的發(fā)展中HMGB1的異常升高可加重肺部損傷嚴重程度［14］。TLR是病原相關分子的模式受體，其中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的成員有10個，與肺炎相關成員主要為TLR2和TLR4。脂肪酶與靶細胞經(jīng)TLR4作用后，可導致細胞信號傳導途徑激活轉錄因子，引起免疫反應清除病原微生物。同時在脂肪酶的作用下，炎癥因子表達水平升高。本次研究中兩組肺泡灌洗液中HMGB1分別為（3.62 ±1.06）μg／ml和（2.85 ±0.76）μg／ml，TLR4 分別為（1.65 ± 0.18）ng／ml 和（1.10 ±0.15）ng／ml，對比差異有統(tǒng)計學意義，這說明重癥肺炎患者肺部炎癥反應明顯高于慢性支氣管炎患者；好轉組與惡化組肺泡灌洗液中HMGB1 分別為（3.15 ±0.89）μg／ml和（4.73 ±1.13）μg／ml，TLR4 分別為（1.36 ± 0.13）ng／ml和（1.71 ±0.16）ng／ml，差異有統(tǒng)計學意義，說明隨著HMGB1、TLR4 表達水平的升高，患者炎癥反應加重，從而影響了患者的預后。

臨床醫(yī)學發(fā)現(xiàn)，大量中性粒細胞肺內(nèi)聚集是引起肺炎患者急性肺損傷的主要原因，且各種促炎因子和抑炎因子表達水平升高，導致免疫機制引起的二次損傷加重，是導致肺炎患者病情加重的重要因素，因此通過觀察患者的炎癥因子水平能夠有效評估重癥肺炎患者的預后［15］。通過相關性分析發(fā)現(xiàn)，IL-8、IL-10、HMGB1、TLR4 水平與重癥肺炎患者的預后均呈顯著正相關，這說明重癥肺炎患者的肺部炎癥反應程度與患者的預后有密切相關性，促炎因子過度表達引起抑炎因子表達水平升高，但過度抗炎又會引起免疫機制的二次損傷，從而對患者的預后造成影響。因此在臨床治療中需要密切觀察患者肺部炎癥反應情況，盡早采取有針對性的干預措施，改善患者的炎癥因子水平，有助于改善患者的預后，降低重癥肺炎患者的死亡率。

綜上所述，重癥肺炎肺泡灌洗液中IL-8、IL-10、HMGB1、TLR4水平與患者的預后有密切的相關性，IL-8、IL-10、HMGB1、TLR4水平越高，重癥肺炎患者的預后越差，因此需要加強臨床觀察，采取積極的治療措施，改善患者的預后。