張倩 黃慧 徐作軍

結(jié)節(jié)病是一種病因未明的全身性肉芽腫疾病，通常累及多個(gè)系統(tǒng)或器官，臨床以呼吸系統(tǒng)受累最為常見，常表現(xiàn)為雙側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大和肺內(nèi)浸潤。多數(shù)結(jié)節(jié)病患者預(yù)后較好，甚至可自行緩解。結(jié)節(jié)病的死亡率約為7.6%，其中半數(shù)是由于肺纖維化[伴或不伴肺動脈高壓(PH)]進(jìn)展致死，其次是心臟結(jié)節(jié)病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累及肝臟受累。目前研究認(rèn)為，結(jié)節(jié)病的發(fā)病機(jī)制與患者遺傳易感性及環(huán)境因素的共同作用相關(guān)。約20%～70%的結(jié)節(jié)病患者需要系統(tǒng)性治療，包括糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑等[1]。目前，結(jié)節(jié)病的病因和診斷方法尚無定論，本文就近年來肺結(jié)節(jié)病的診治進(jìn)展作一介紹。

一、結(jié)節(jié)病的診斷

目前臨床診斷結(jié)節(jié)病大多基于以下3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：有特征性臨床表現(xiàn)，受累部位病理檢查結(jié)果提示非干酪樣壞死性上皮樣細(xì)胞性肉芽腫性炎，且需排除其他已知原因的肉芽腫性疾病。

1.結(jié)節(jié)病的特征性臨床表現(xiàn)

30%～53%的結(jié)節(jié)病患者可出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀，27%～53%可出現(xiàn)咳嗽，18%～51%可出現(xiàn)呼吸困難，9%～23%可出現(xiàn)胸痛[2-3]。多數(shù)結(jié)節(jié)病患者表現(xiàn)為亞急性或慢性特征，少數(shù)患者急性起病，表現(xiàn)為雙側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大、關(guān)節(jié)炎及結(jié)節(jié)性紅斑，伴發(fā)熱和肌痛，也稱之為L?fgren綜合征[4]。結(jié)節(jié)病患者可無癥狀，也可出現(xiàn)疾病進(jìn)展及疾病復(fù)發(fā)。當(dāng)疾病進(jìn)展時(shí)，可出現(xiàn)肺功能不全、肺纖維化甚至心臟受累導(dǎo)致死亡，如心律失常導(dǎo)致的心臟驟停和(或)心肌炎引起充血性心力衰竭。部分臨床特征具有結(jié)節(jié)病高度特異性，具有診斷意義，包括L?fgren綜合征、狼瘡、Heerfordt綜合征。其他與結(jié)節(jié)病密切相關(guān)的臨床特征還包括“無B癥狀”(出現(xiàn)發(fā)熱、盜汗及體重減輕)的雙側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大。

高度提示結(jié)節(jié)病診斷的影像學(xué)特征表現(xiàn)包括：胸部X線、CT或正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)檢查提示雙側(cè)肺門腫大；淋巴管周圍結(jié)節(jié)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)MRI掃描出現(xiàn)釓增強(qiáng)；X線、CT或MRI檢查提示溶骨、囊腫及穿孔病變，骨小梁出現(xiàn)；鎵(67Ga)掃描和PET檢查提示腮腺攝取增多。此外，肺上葉或彌漫性浸潤影，支氣管周圍增厚，2個(gè)及以上的胸外淋巴結(jié)增大，MRI、PET或67Ga掃描提示心臟炎性活動增加，CT、PET或MRI檢查提示肝臟或脾臟增大或出現(xiàn)結(jié)節(jié)，67Ga掃描、PET或MRI檢查提示骨炎性改變也提示結(jié)節(jié)病診斷可能。而第七對顱神經(jīng)麻痹、治療反應(yīng)性腎衰竭、治療反應(yīng)性心肌病或房室傳導(dǎo)阻滯及無明顯誘因的自發(fā)性或觸發(fā)性室速也提示結(jié)節(jié)病可能。

高度提示結(jié)節(jié)病的體征包括：狼瘡、葡萄膜炎、視神經(jīng)炎及結(jié)節(jié)性紅斑；提示可能結(jié)節(jié)病診斷的體征包括：紫紅色皮損、皮下結(jié)節(jié)、鞏膜炎、視網(wǎng)膜炎、淚腺腫脹、喉鏡直接活檢肉芽腫性病變、腮腺對稱性腫大及肝脾腫大[5]。其他高度提示結(jié)節(jié)病的檢查結(jié)果包括：高鈣血癥或高鈣尿癥伴維生素D代謝異常?？赡芴崾窘Y(jié)節(jié)病的診斷包括：左心室射血分?jǐn)?shù)降低、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶水平增高、腎結(jié)石(鈣成分為主)、支氣管肺泡灌洗液(BLAF)的淋巴細(xì)胞增多或CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值增高、堿性磷酸酶(ALP)高于3倍正常參考值上限及青年或中年時(shí)期出現(xiàn)新發(fā)的三度房室傳導(dǎo)阻滯。

(1)肺結(jié)節(jié)病

結(jié)節(jié)病的影像學(xué)表現(xiàn)目前主要依據(jù)1950年提出的Scadding胸部影像學(xué)評分標(biāo)準(zhǔn)[6]，見表1。但胸部X線檢查對結(jié)節(jié)病患者肺內(nèi)受累情況的診斷價(jià)值有限，隨著診療技術(shù)的提高，建議對胸部X線檢查結(jié)果異常的結(jié)節(jié)病患者進(jìn)行CT檢查。結(jié)節(jié)病患者胸部CT典型特征包括：雙側(cè)肺門和(或)縱隔淋巴結(jié)腫大，支氣管血管束周圍、胸膜下和(或)小葉間分布的實(shí)性結(jié)節(jié)，肺內(nèi)網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影，中上肺野分布為主的肺實(shí)變滲出影。而部分結(jié)節(jié)病的非典型胸部CT表現(xiàn)包括：單側(cè)肺門、孤立性前或后縱隔、心緣旁淋巴結(jié)腫大，孤立性空洞影，單純磨玻璃結(jié)影，馬賽克征，胸膜病變(如胸膜增厚、胸腔積液、氣胸)，合并肺曲霉球，大結(jié)節(jié)，星云征等[7-9]。結(jié)節(jié)病患者的肺功能結(jié)果無明顯一致性，可以出現(xiàn)正常、限制性或阻塞性通氣功能障礙。結(jié)節(jié)病患者的彌散功能降低與肺受累程度一致，而當(dāng)其出現(xiàn)非等比例降低時(shí)，則需排除是否有PH形成[10]。

表1 結(jié)節(jié)病Scadding胸部影像學(xué)評分標(biāo)準(zhǔn)[6]

結(jié)節(jié)病相關(guān)肺動脈高壓(SAPH)是增加結(jié)節(jié)病病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。約半數(shù)出現(xiàn)持續(xù)性呼吸困難的結(jié)節(jié)病患者被診斷出SAPH。其他SAPH的臨床特征包括勞累性胸痛和(或)暈厥、第二心音(P2)或第四心音(S4)亢進(jìn)、6分鐘步行試驗(yàn)距離減少、運(yùn)動時(shí)血氧飽和度降低、肺功能一氧化碳彌散量(DLCO)降低、肺動脈直徑相比升主動脈直徑增加(CT掃描)、腦鈉素升高及肺纖維化病變。但臨床癥狀不總是可靠，通常推薦完成經(jīng)胸超聲心動圖(TTE)檢查。有研究指出，TTE可檢測出29%(95%CI20%～39%)的結(jié)節(jié)病患者出現(xiàn)PH，其中78%為真陽性(被右心導(dǎo)管檢查證實(shí))，22%為假陽性[11]。

(2)其他器官及系統(tǒng)結(jié)節(jié)病受累

結(jié)節(jié)病肺外器官受累以皮膚最常見，可出現(xiàn)凍瘡樣皮疹、皮下結(jié)節(jié)、結(jié)節(jié)紅斑等。其次為肝臟或胃腸道受累，可出現(xiàn)肝腫大、肝內(nèi)結(jié)節(jié)、ALP/γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)升高為主的肝功能損傷、肝硬化等；結(jié)節(jié)病眼部受累可出現(xiàn)葡萄膜炎、視神經(jīng)炎、角膜羊脂狀沉積物等；結(jié)節(jié)病腎臟受累可出現(xiàn)高鈣血癥、高尿鈣、腎結(jié)石等；結(jié)節(jié)病神經(jīng)系統(tǒng)受累以中樞神經(jīng)系統(tǒng)為著，可累及腦膜、脊髓、顱神經(jīng)(第Ⅶ對、視神經(jīng)、第Ⅴ對)和下丘腦垂體[性腺功能不全導(dǎo)致廣泛垂體功能減退和(或)尿崩癥]；結(jié)節(jié)病心臟受累可出現(xiàn)Mobitz Ⅱ或Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、室性心律失常；結(jié)節(jié)病肌肉骨骼系統(tǒng)受累可出現(xiàn)多關(guān)節(jié)炎等[12]。

2.結(jié)節(jié)病的病理特征

典型的肺結(jié)節(jié)病肉芽腫表現(xiàn)為致密非干酪性肉芽腫團(tuán)塊，內(nèi)部由類上皮細(xì)胞和多核巨細(xì)胞構(gòu)成，外緣圍繞T淋巴細(xì)胞，是結(jié)節(jié)病確診的重要依據(jù)。結(jié)節(jié)病診斷需排除“感染”因素導(dǎo)致的肉芽腫，可通過微生物染色及培養(yǎng)結(jié)果判斷。肺結(jié)節(jié)病肉芽腫常見于支氣管粘膜下，沿氣管血管束、淋巴管內(nèi)沿小葉間隔和臟層胸膜分布。肺結(jié)節(jié)病肉芽腫可有局灶性壞死性改變，一般不出現(xiàn)廣泛分布[13]。胸部淋巴結(jié)腫大患者需進(jìn)行組織診斷時(shí)，縱隔鏡檢查通?？杀唤?jīng)支氣管針吸活檢術(shù)(TBNA)以及經(jīng)支氣管肺活檢和支氣管內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下穿刺活檢(EBUS-TBNA)替代。

3.結(jié)節(jié)病的鑒別診斷

結(jié)節(jié)病的鑒別診斷較為廣泛，可大致分為感染性和非感染性肉芽腫性疾病。需鑒別的感染性疾病包括：(1)細(xì)菌性感染，如結(jié)核分枝桿菌、非結(jié)核分枝桿菌(鳥分枝桿菌復(fù)合菌組病、堪薩斯分枝桿菌)、吸入性肺炎、布魯氏菌[14]；(2)真菌感染，如曲霉、組織胞漿菌等；(3)病毒感染，如帶狀皰疹病毒；(4)寄生蟲，如弓形蟲、血吸蟲[15]。需鑒別的非感染性疾病包括：(1)惡性腫瘤，如淋巴瘤、類肉芽腫樣腫瘤、淋巴結(jié)肉芽腫、生殖細(xì)胞腫瘤；(2)自身免疫性疾病或免疫失能疾病，如抗中性粒細(xì)胞抗體(ANCA)相關(guān)性血管炎[包括肉芽腫伴多血管炎(GPA)、顯微鏡下多血管炎(MPA)和嗜酸性肉芽腫伴多血管炎(EGPA)]、與普通變異型免疫缺陷病(CVID)相關(guān)的肉芽腫-淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺疾病(GLILD)、風(fēng)濕小結(jié)、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥、IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-RD)、炎癥性腸病等[16-17]。

此外，由于環(huán)境暴露導(dǎo)致的疾病也需注意鑒別，如過敏性肺炎、熱浴缸肺、塵肺(如吸入含鈹、鈦、鋁、鋯、鈷的粉塵)、藥物誘導(dǎo)的肉芽腫性疾病[如進(jìn)行干擾素(IFN)、檢查點(diǎn)抑制劑、抗腫瘤壞死因子(TNF)藥物治療和(或)生物治療]、外源性物質(zhì)所致肉芽腫(包括滑石粉吸入或注射及紋身等)、脂肪變性(脂肪肉芽腫)。而特發(fā)性疾病鑒別主要包括壞死性結(jié)節(jié)樣肉芽腫、壞死性淋巴結(jié)炎、組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎、不明意義性肉芽腫病變、支氣管中央型肉芽腫病[18]。

結(jié)節(jié)病的具體診斷流程見圖1。

注：BHA:雙肺門淋巴結(jié)腫大;PICO:問題、干預(yù)比較和結(jié)局問題模式圖1 結(jié)節(jié)病的診斷流程[13]

二、結(jié)節(jié)病的處理

1.治療藥物

結(jié)節(jié)病的治療需根據(jù)疾病是否影響患者的生存或器官功能而定。目前，系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素治療仍是肺內(nèi)及肺外結(jié)節(jié)病的首選治療方式。糖皮質(zhì)激素可抑制巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的活化，并可調(diào)控部分參與肉芽腫浸潤的細(xì)胞因子，但并不改變疾病進(jìn)程，長期使用可影響患者的安全性和耐受性。

細(xì)胞毒性藥物作為結(jié)節(jié)病的二線治療藥物，當(dāng)糖皮質(zhì)激素治療無效、疾病進(jìn)展或患者不耐受時(shí)可考慮使用，主要包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、來氟米特及霉酚酸酯[19-20]。

甲氨蝶呤(MTX)具有抗炎及免疫抑制作用，當(dāng)患者出現(xiàn)肺部、皮膚及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累時(shí)推薦使用。通常起始劑量為每周5.0～7.5 mg口服或肌肉注射，每周逐漸遞減，至少每半年復(fù)查一次。MTX治療可出現(xiàn)肝毒性、感染及增加骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)，為降低骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)，可補(bǔ)充葉酸每周5.0 mg。硫唑嘌呤由于藥物不良反應(yīng)較多，較少應(yīng)用于結(jié)節(jié)病的二線治療。而嗎替麥考酚酯的藥物不良反應(yīng)較甲氨蝶呤及硫唑嘌呤更少，通常治療起始劑量為500 mg每日兩次，之后可增加劑量至750～1 500 mg每日兩次[21]。

生物制劑等其他藥物作為結(jié)節(jié)病的三線治療藥物，主要為拮抗TNF-α靶點(diǎn)的單克隆抗體，可用于治療已使用糖皮質(zhì)激素及一種二線免疫抑制劑治療的活動性或進(jìn)展性結(jié)節(jié)病患者，代表藥物包括英夫利昔單抗、利妥昔單抗和阿達(dá)木單抗等[22]。

2.糖皮質(zhì)激素治療的適應(yīng)證及劑量

糖皮質(zhì)激素是肺結(jié)節(jié)病的一線治療藥物。肺結(jié)節(jié)病患者當(dāng)出現(xiàn)如下癥狀時(shí)需考慮激素治療：呼吸功能降低(如呼吸困難、咳嗽、胸痛等)；肺功能嚴(yán)重受損[包括肺總量(TLC)降低≥10%，和(或)用力肺活量(FVC)降低≥15%，和(或)DLCO3～6個(gè)月內(nèi)降低≥20%，或出現(xiàn)胸部影像學(xué)異常表現(xiàn)(如間質(zhì)異常表現(xiàn)加重、肺空洞增大或肺纖維化蜂窩影加重)][23]。部分出現(xiàn)肺外結(jié)節(jié)病受累的患者需要糖皮質(zhì)激素治療，包括眼部、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟受累和(或)出現(xiàn)高鈣血癥。一般推薦口服潑尼松(或同等劑量的其他激素)起始劑量0.3～0.5 mg/kg(20～40 mg/d)，具體劑量視疾病嚴(yán)重程度而定。通常起始劑量維持使用4～6周，然后對患者進(jìn)行重新評估。若患者的臨床表現(xiàn)、肺功能及影像學(xué)特征穩(wěn)定或改善，可每1～3個(gè)月減量5～10 mg，總療程6～9個(gè)月。由于多數(shù)患者1年后糖皮質(zhì)激素停藥后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，約30%的患者需長程維持治療[24-25]。

20%～70%的結(jié)節(jié)病患者需要系統(tǒng)性治療，而是否需要立即治療或隨診時(shí)開始治療取決于是否出現(xiàn)了以下3個(gè)因素：嚴(yán)重的功能受損或主要臟器不可逆損傷、死亡風(fēng)險(xiǎn)及是否出現(xiàn)功能喪失或全身癥狀[26-27]。結(jié)節(jié)病患者的用藥指征包括出現(xiàn)結(jié)節(jié)病心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)受累、眼部結(jié)節(jié)病局部治療無明顯效果及高鈣血癥引起癥狀的情況。但目前對于治療是否可以改變結(jié)節(jié)病的預(yù)后，尤其是肺纖維化進(jìn)程，仍無定論[28]。

3.臨床常見處理問題的推薦意見

近年來，隨著臨床研究增多，學(xué)者們對結(jié)節(jié)病的診斷及監(jiān)測有了更多認(rèn)識[13]。對于出現(xiàn)高度可疑的肺結(jié)節(jié)病臨床表現(xiàn)(如L?fgren綜合征、狼瘡、Heerfordt’s綜合征等)或出現(xiàn)雙側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大的患者，建議對其密切隨訪，不建議行淋巴結(jié)活檢[29-30]；并且推薦支氣管內(nèi)鏡引導(dǎo)下的淋巴結(jié)活檢替代縱隔鏡活檢作為起始縱隔及肺門淋巴結(jié)活檢方法[31-32]。

在結(jié)節(jié)病肺外器官受累的篩查方面，可通過入院時(shí)體檢以篩查眼結(jié)節(jié)病、血清肌酐指標(biāo)篩查腎臟結(jié)節(jié)病、血清學(xué)ALP水平篩查結(jié)節(jié)病肝臟受累、心電圖(ECG)篩查結(jié)節(jié)病心臟受累、血鈣水平篩查異常鈣代謝、全血細(xì)胞檢測篩查血液系統(tǒng)異常等。建議在維生素D替代治療前行25-及1，25-羥基維生素D水平檢測[33-37]。

對可疑結(jié)節(jié)病肺外受累的診斷評估，當(dāng)患者出現(xiàn)結(jié)節(jié)病心臟外受累及可疑心臟受累時(shí)，建議行心臟MRI檢查。當(dāng)無法完成MRI檢查時(shí)，建議行PET而非TTE檢查。對于出現(xiàn)可疑PH表現(xiàn)的結(jié)節(jié)病患者，建議完成TTE檢查[38]。對于懷疑PH且有TTE證實(shí)的結(jié)節(jié)病患者，建議行右心導(dǎo)管檢查以明確SAPH診斷；而對于無TTE證據(jù)的結(jié)節(jié)病患者，應(yīng)根據(jù)具體情況完成右心導(dǎo)管檢查[39]。2020年結(jié)節(jié)病國際診療指南提出，約23%的結(jié)節(jié)病患者會在基線評估的3年內(nèi)出現(xiàn)新的疾病表現(xiàn)，且通常無臨床癥狀，建議每年對患者進(jìn)行鈣、肌酐和ALP篩查。但不建議針對眼或心臟結(jié)節(jié)病進(jìn)行常規(guī)檢查，除非患者出現(xiàn)上述與疾病相關(guān)的臨床表現(xiàn)。見表2。

表2 基線指標(biāo)正常時(shí)監(jiān)測結(jié)節(jié)病肺外器官受累的建議

三、結(jié)節(jié)病患者的預(yù)后及隨訪

多數(shù)結(jié)節(jié)病患者的預(yù)后較好，大部分患者無需系統(tǒng)性治療即可自愈。自愈的結(jié)節(jié)病患者復(fù)發(fā)較少，而糖皮質(zhì)激素治療緩解的結(jié)節(jié)病患者復(fù)發(fā)較多，但3年后復(fù)發(fā)罕見。20%的結(jié)節(jié)病患者因不可逆的纖維化(主要為肺纖維化)可出現(xiàn)永久性癥狀，約有12%的Ⅳ期結(jié)節(jié)病患者需要長程氧療。建議結(jié)節(jié)病患者每3～6個(gè)月進(jìn)行復(fù)查，每6個(gè)月復(fù)查肺功能、心電圖及血常規(guī)，治療停止后需隨訪至少3年[12,26]。有研究對結(jié)節(jié)病患者隨訪超過5年后發(fā)現(xiàn)，仍有40%的患者需要接受抗結(jié)節(jié)病治療，而某些結(jié)節(jié)病患者的不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)更高，包括癥狀加重、失能甚至死亡[40]。應(yīng)對結(jié)節(jié)病患者進(jìn)行縱向監(jiān)測，以便制定不良反應(yīng)較小的長期治療策略，如糖皮質(zhì)激素減量治療[41]。

綜上所述，肺結(jié)節(jié)病的診斷需出現(xiàn)特征性臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征且活檢病理學(xué)提示非壞死性上皮細(xì)胞樣肉芽腫，并需排除其他已知原因的肉芽腫性疾病，鑒別診斷尤為重要。而是否需要進(jìn)行活檢應(yīng)視患者臨床表現(xiàn)而定，如出現(xiàn)高度支持結(jié)節(jié)病診斷的臨床特征(L?fgren綜合征等)，可直接考慮結(jié)節(jié)病可能。結(jié)節(jié)病患者預(yù)后不同，從無癥狀到出現(xiàn)疾病的進(jìn)展，嚴(yán)重者可出現(xiàn)后遺癥甚至危及生命。目前，結(jié)節(jié)病的診斷和治療仍是臨床研究的重點(diǎn)，糖皮質(zhì)激素仍是結(jié)節(jié)病治療的主要藥物。此外，對結(jié)節(jié)病肺外器官及系統(tǒng)受累的監(jiān)測也十分重要，而監(jiān)測的方式和時(shí)間應(yīng)根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)而定。目前，關(guān)于中國人群結(jié)節(jié)病的前瞻性隊(duì)列研究較少，尚缺乏特異性診斷方法、反映預(yù)后的生物標(biāo)志物及合適的治療策略，未來仍需進(jìn)一步研究和探討。