陳學(xué)彰，陳錫康，田華琴，梁貴文，王斌，李宏良

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬佛山中醫(yī)院腫瘤中心，廣東 佛山 528000)

癌痛是癌癥患者最常見伴隨癥狀之一,超過一半晚期腫瘤患者均經(jīng)歷過癌痛[1]。其中癌性骨痛是癌痛中最常見的類型,包括原發(fā)于骨骼的癌癥及其他惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移,癌性骨痛一般隨病情發(fā)展進(jìn)行性加重，嚴(yán)重影響患者的生存時(shí)間及生活質(zhì)量[2]。

目前治療癌性骨痛可分為對(duì)因治療和對(duì)癥治療，其中對(duì)因治療是指通過去除病因達(dá)到解決根源問題，主要應(yīng)用手術(shù)、放療、化療等手段，配合定期補(bǔ)鈣、雙膦酸鹽護(hù)骨治療。對(duì)癥治療主要以緩解癥狀為主要目的，目前癌性骨痛的對(duì)癥治療主要以三階梯止痛法為主，通過三階梯止痛法，70%～90%癌痛患者的疼痛可得到有效緩解[3]，但也意味著仍有20%～40%癌痛患者不能得到滿意的鎮(zhèn)痛治療[4-5]。癌性骨痛的三階梯止痛用藥往往需要使用到強(qiáng)阿片類藥物方可控制疼痛，但強(qiáng)阿片類止痛藥常常伴隨惡心、嘔吐、便秘、尿潴留等諸多不良反應(yīng)，嚴(yán)重者并發(fā)肌陣攣、呼吸抑制、精神錯(cuò)亂。隨著劑量的逐步增加，不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)亦明顯增加。此外，長(zhǎng)期服用強(qiáng)阿片類藥物會(huì)產(chǎn)生耐受性，后期再單純?cè)黾觿┝咳噪y達(dá)到滿意的止痛效果[6]。因此，目前最重要的是找到能夠提高止痛藥效力并減少其副作用的治療方法。

中醫(yī)藥治療作為癌癥治療的重要手段之一，也被廣泛應(yīng)用于治療癌痛，其中癌痛的外治法治療療效卓著，多項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)[6-10]顯示中藥治療癌痛無成癮性、副作用少，且具有提高止痛有效率，減少不良反應(yīng)、改善患者生活質(zhì)量等優(yōu)勢(shì)。

癌理通膏是佛山市中醫(yī)院腫瘤中心治療癌痛的中藥外用貼膏，在臨床應(yīng)用中觀察到了較好的臨床療效，但目前缺乏臨床療效觀察研究和進(jìn)一步的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制探討。因此，本研究擬通過臨床觀察癌理通膏治療癌性骨痛患者后的疼痛控制情況、止痛藥使用情況及不良反應(yīng)，對(duì)癌理通膏的療效及安全性進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料與納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

選取2018年3月—2019年3月我院收治的癌性骨痛患者98例為研究對(duì)象。將98例患者隨機(jī)分為聯(lián)合用藥(治療組 )49例和常規(guī)止痛藥(對(duì)照組 )45例。其中，治療組男患者23例，女患者26例；年齡分布為(57.64±13.62)歲；骨肉瘤患者18例，骨轉(zhuǎn)移瘤患者31例；中度疼痛患者17例，重度疼痛患者32例。對(duì)照組男患者21例，女患者28例；年齡分布為(59.16±12.69)歲；骨肉瘤患者19例，骨轉(zhuǎn)移瘤患者30例；中度疼痛患者21例，重度疼痛患者28例。98例患者均為腫瘤晚期(IV期)病人,經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組間患者一般資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)、X線、CT、MRI或ECT等證實(shí)診斷為惡性腫瘤者，伴有骨轉(zhuǎn)移；②年齡在18～80周歲之間；③入院時(shí)評(píng)估顯示生存期>或≥3個(gè)月；④無其他臟器功能障礙；⑤凝血功能基本正常；⑥經(jīng)NRS評(píng)估為中、重度骨癌痛患者；⑦入組前4 h內(nèi)未用過止痛藥或鎮(zhèn)靜劑，12 h內(nèi)未用過緩釋類止痛藥；⑧入院時(shí)無精神障礙，言語、判斷力正常，自我認(rèn)知無障礙，且配合度高等；⑨患者或監(jiān)護(hù)人同意簽署研究知情書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)癌理通及鹽酸羥考酮過敏患者；②妊娠期或哺乳期、身體極度虛弱者；③不配合治療、評(píng)估者；④近1個(gè)月內(nèi)對(duì)腫瘤的患部或疼痛部位使用了放療、化療或神經(jīng)阻斷治療；⑤非癌性疼痛，如伴有手術(shù)后術(shù)口疼痛，帶狀瘡疹后神經(jīng)痛等。

1.2 治療方法

對(duì)照組給予鹽酸羥考酮(北京萌蒂制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20040096)治療：中度者：10 mg/次，12 h/次；重度者20 mg/次，12 h/次。每24 h調(diào)整1次劑量，若疼痛影響睡眠或爆發(fā)痛≥3次，鹽酸羥考酮?jiǎng)┝吭黾?0%；若疼痛不影響睡眠且爆發(fā)痛<3次，則維持原劑量。若出現(xiàn)爆發(fā)痛，給予相應(yīng)劑量的嗎啡注射液解救，并記錄爆發(fā)痛處理次數(shù)。

治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予癌理通膏(由佛山市中醫(yī)院制劑中心提供,粵藥制字Z03140440)外敷治療：于患者骨疼痛部位外貼癌理通膏(150 g)1貼，貼敷1次/d，每次貼6 h，10 d為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者治療前后的NRS評(píng)分、鹽酸羥考酮用量以及爆發(fā)痛情況，并觀察兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。其中NRS疼痛評(píng)分法:0分表示無痛,10分表示最劇烈的疼痛,由患者自己選擇1個(gè)最能代表自身疼痛的數(shù)字,其中1～3分為輕度疼痛,雖痛感但仍能正常生活,睡眠不受干擾;4～6分為重度疼痛,疼痛明顯不能忍受,影響睡眠;7～10分為重度疼痛，需服用鎮(zhèn)痛藥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0軟件，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或精確概率法；計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。P為雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 治療組與對(duì)照組患者治療前后NRS評(píng)分對(duì)比

采用NRS法評(píng)估98例患者治療前后的疼痛程度。治療前中度疼痛和重度疼痛患者的兩組NRS評(píng)分比較，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，說明組間具有可比性。治療后兩組NRS評(píng)分都有所降低，與治療前比較均有顯著性差異(P<0.01)。其中，中度疼痛患者，治療后兩組間的疼痛評(píng)分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；重度疼痛患者，治療后治療組NRS評(píng)分較對(duì)照組顯著降低 (P<0.01)。

表1 治療前后的NRS評(píng)分情況(分,

2.2 治療組與對(duì)照組患者鹽酸羥考酮用量對(duì)比

治療前，兩組中度癌痛患者的鹽酸羥考酮?jiǎng)┝繛?0 mg/次，每12 h口服1次；重度癌痛為20 mg/次，每12 h口服1次。中度癌痛患者，治療后對(duì)照組的單次鹽酸羥考酮用量較治療前有所增加，與治療組比較有顯著性差異(P<0.01)。重度癌痛患者治療后兩組的鹽酸羥考酮單次用量都有所增加，對(duì)照組與治療組比較有顯著性差異(P<0.01)。

表2 兩組患者鹽酸羥考酮用量比較

2.3 治療組與對(duì)照組患者爆發(fā)痛次數(shù)對(duì)比

中度癌痛患者，治療期間兩組出現(xiàn)爆發(fā)痛的次數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；重度癌痛患者，治療組出現(xiàn)爆發(fā)痛次數(shù)較對(duì)照組少，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

表3 兩組患者爆發(fā)痛情況(次,

2.4 安全性評(píng)價(jià)

98例納入患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的治療相關(guān)不良反應(yīng)，大部分不良反應(yīng)表現(xiàn)為輕度頭痛、惡心、便秘，主要考慮與鹽酸羥考酮相關(guān)性大，予對(duì)癥處理或觀察隨訪后均能緩解。而治療組有2例出現(xiàn)皮膚瘙癢，考慮與癌理通相關(guān)性大，予對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)。

3 討論

癌性骨痛屬于中醫(yī)“骨疽”“骨痹”“痹癥”“骨瘤”“骨蝕”“骨石癰”等范疇。中醫(yī)理論認(rèn)為癌痛的成因與六淫邪毒、內(nèi)傷七情、飲食失調(diào)、正氣虧虛有關(guān)；臨床表現(xiàn)主要以氣滯、血瘀、痰濕、癌毒為主。而癌理通膏方由徐長(zhǎng)卿、冰片、蟾酥、制馬錢子、毛麝香、金牛皮6味中藥組成。取制馬錢子、徐長(zhǎng)卿、金牛皮粉碎成細(xì)粉，過篩，混勻。其余毛麝香加70%乙醇提取2次，每次1 h，合并提取液，回收乙醇，濃縮成稠膏，與上述細(xì)粉混勻，粉碎成細(xì)粉。蟾酥加乙醇適量，與天然冰片混勻，與上述細(xì)粉配研。取煅石膏、黃凡士林、石蠟加熱溶解，加入上述細(xì)粉攪勻，制成1 000 g。分裝，即得。

徐長(zhǎng)卿利濕消腫、活血解毒；冰片善于走竄，有通竅、除癥瘕積聚和經(jīng)絡(luò)壅遏之痛的作用；蟾酥，性味辛溫，有破癥結(jié)、化毒、定痛作用；馬錢子，有散結(jié)止痛、通經(jīng)絡(luò)、透關(guān)節(jié)之功；毛麝香行氣止痛、活血化瘀；又佐以金牛皮等行氣之品以助活血之力，全方遵循“不通則痛”的病機(jī)，以攻邪為主，兼顧活血祛瘀解毒，共奏化瘀散結(jié)、清熱解毒、活血止痛之功，切中癌痛的病因病機(jī)。方中多味藥材在現(xiàn)代藥理研究中亦顯示出一定的鎮(zhèn)痛作用，如馬錢子所含的馬錢子堿具有麻痹神經(jīng)末梢的作用[11]。蟾酥所含的蟾酥靈具有很強(qiáng)的表面麻醉作用，研究顯示有相當(dāng)于90倍可卡因的直接鎮(zhèn)痛作用，而且還具有一定的抗腫瘤作用[12]。徐長(zhǎng)卿所含丹皮酚、異丹皮酚等成分，具有抑制腫瘤血管形成、逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等作用[13]。冰片則具有本身透皮吸收和促進(jìn)其他藥物的透皮吸收作用[14]。

本研究發(fā)現(xiàn)治療后兩組NRS評(píng)分較治療前均明顯降低，說明治療后兩組患者的疼痛均有明顯改善。分層分析中發(fā)現(xiàn),治療后兩組中度疼痛患者患者的NRS評(píng)分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，這可能與強(qiáng)阿片類藥物對(duì)中度癌痛患者已有較明顯的疼痛緩解作用有關(guān)[15]，但對(duì)于重度疼痛患者，聯(lián)合癌理通膏外敷顯示出更進(jìn)一步的降低疼痛評(píng)分作用。治療組中鹽酸羥考酮的用量較對(duì)照組少，提示在鹽酸羥考酮治療的基礎(chǔ)上，加用癌理通膏可減少中重度骨癌痛患者止痛藥的使用量。兩組中度疼痛的病人在治療期間出現(xiàn)爆發(fā)痛次數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與強(qiáng)阿片類藥物對(duì)中度癌痛患者的疼痛控制較穩(wěn)定有關(guān)，但對(duì)于重度疼痛患者，則顯示出聯(lián)合癌理通外敷可減少重度癌痛患者的爆發(fā)痛次數(shù)，取得更滿意的疼痛控制效果。

中藥外治法是臨床治療癌痛較常用的方法之一，局部外敷可使藥力由皮膚孔竅直達(dá)臟腑并可通過穴位、經(jīng)絡(luò)調(diào)節(jié)全身氣血。而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)也認(rèn)為外用貼敷藥物可通過表皮直接給藥，經(jīng)皮膚、黏膜表面吸收，可在局部形成較高的藥物濃度，并隨血液循環(huán)發(fā)揮全身治療作用。中醫(yī)藥外治癌性骨痛具有止痛抑瘤、操作簡(jiǎn)便、安全、患者醫(yī)從性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)[10]，尤其適合癌癥晚期伴有惡心、嘔吐等胃腸道癥狀，不能經(jīng)口進(jìn)食、進(jìn)藥的疼痛患者。綜上所述，癌理通膏外敷輔助治療癌性骨痛能夠顯著緩解患者癌性疼痛，且安全性良好，值得臨床推廣應(yīng)用。