王崇寶，呼興華，李玲

(陜西省中醫(yī)醫(yī)院，陜西 西安 710000)

下肢動脈粥樣硬化閉塞癥通常在40歲以上的患者之間發(fā)生，常見于男性，屬于周圍血管疾病范疇。動脈粥樣硬化( Atherosclerosis，AS) 是下肢ASO的主要病因之一[1]。臨床表現(xiàn)主要有下肢麻木、疼痛、間歇性跛行甚至更為嚴重的會出現(xiàn)下肢潰瘍、壞疽并需要截肢，其致殘率很高，對患者的家庭及社會產(chǎn)生很大的影響。患者常伴有糖尿病、高脂血癥、高血壓、心腦血管疾病及疾病。LDL和TC的升高導(dǎo)致血液黏附性增加。如果能嚴格控制危險因素，可以延緩動脈硬化的進程，防止下肢動脈硬化癥的發(fā)生。

由于ASO患者大多無典型的肢體缺血癥狀[1]，且中晚期血管重建適應(yīng)證嚴格，長期臨床療效不準確，因此對患者而言，非手術(shù)治療顯得尤其重要，也符合目前追求的治未病防已病原則。尋求安全有效的治療下肢ASO方法，對于延緩疾病進展甚至逆轉(zhuǎn)病變、預(yù)防急性事件的發(fā)生等具有重要意義。隨著中醫(yī)藥的規(guī)范化發(fā)展，聯(lián)合中醫(yī)中藥治療成為解決下肢ASO的一個主要方向。下肢ASO屬于中醫(yī)“脫疽”，病因為脾腎兩虛、血瘀內(nèi)停，因此基于活血化瘀的治則，本研究采用活血化瘀經(jīng)典名方“桃紅四物湯”聯(lián)合西洛他唑治療下肢ASO患者，觀察其臨床療效及不良反應(yīng)，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象來自2017年1月—2019年10月我院介入科及老年病科收治的 86例下肢ASO患者，根據(jù)隨機數(shù)字表分為對照組和治療組，每組43例。對照組男28例，女15例; 年齡 55～80歲，平均(67.162±6.93)歲; Fontaine臨床分期[1-2]:Ⅰ期19例，Ⅱ期10例，Ⅲ期14例。治療組男21例，女22例; 年齡50～80歲，平均(66.418±6.34)歲; Fontaine臨床分期:Ⅰ期18例，Ⅱ期13例，Ⅲ期12例。兩組性別、年齡和Fontaine臨床分期比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組臨床資料對比

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準

臨床經(jīng)B超檢查和/或既往病史確診的單或雙側(cè)下肢病變;中醫(yī)辨證采用1995年國家中醫(yī)藥管理局頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標準—脫疽診斷療效標準》中血瘀型下肢ASO[3]，患者自愿并能夠配合服藥治療，研究開始前均需簽署知情同意書; 研究過程經(jīng)陜西省中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會審核批準通過。

1.2.2 排除標準

對研究藥物過敏和過敏體質(zhì)患者;合并嚴重肝腎功能不全患者;不能完全配合服藥的患者。

1.3 治療方法

對照組口服西洛他唑(浙江大冢制藥有限公司，生產(chǎn)批號：170104P)100 mg/次，2次/日。治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用桃紅四物湯，每日1劑，早晚分2次服用；桃紅四物湯處方:桃仁15 g，紅花15 g，熟地黃20 g，當歸20 g，川芎20 g，白芍20 g。兩組均治療12周。

1.4 觀察指標

①飛利浦IU22彩色多普勒診斷儀測量患肢股動脈、脛后動脈、足背動脈、腘動脈的血流參數(shù)。血流參數(shù)包括血管內(nèi)徑、血流量和血流峰值速度。比較治療前后對照組和治療組的各項指標。②比較治療前后兩組絕對跛行距離(ACD) 和靜息踝臂指數(shù)(ABI)。③比較患者治療前后不良反應(yīng)的發(fā)生率，包括急性事件的發(fā)生,包括胃腸道出血事件、心腦血管意外、周圍血管急癥；其他不適：眩暈、惡心、腹瀉、頭痛等。

1.5 臨床總有效率的比較

根據(jù)中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會周圍血管疾病專業(yè)委員會肢體動脈閉塞癥診斷及標準(草案)，臨床療效分為痊愈: 麻木、疼痛感消失，皮溫皮色正常，步行速度100～120步/min，能持續(xù)1 500 m以上;顯效:自覺癥狀明顯好轉(zhuǎn)，皮溫皮色明顯好轉(zhuǎn)，步行速度100～120步/min，能持續(xù) 500 m;有效:自覺癥狀好轉(zhuǎn)，皮溫皮色好轉(zhuǎn)，能持續(xù)步行300 m;無效:自覺癥狀改善不明顯，病情有進一步發(fā)展[4]。臨床總有效率=(痊愈+顯效+有效) /總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效的比較

見表2。治療組總有效率83.72%，對照組總有效率為62.79%，治療組與對照組相比，有效率相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.028，χ2=4.807)。

表2 兩組臨床療效比較結(jié)果[例(%)]

2.2 兩組治療前后下肢動脈的血流參數(shù)比較

見表3。如果是雙側(cè)取其較大數(shù)據(jù)值一側(cè)。 治療前，兩組各患肢動脈的血管內(nèi)徑、血流峰值速度、血流量比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組各患肢動脈的血管內(nèi)徑、血流峰值速度、血流量較治療前明顯升高(P<0.05)，但治療組治療后各參數(shù)明顯高于對照組(P<0.05)。

表3 兩組治療前后患肢動脈的血流參數(shù)比較

2.3 兩組治療前后ACD和ABI比較

見表4。治療前，兩組的ACD和ABI比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組的ABI和ACD水平均較治療前明顯升高(P<0.05)，且治療后治療組升高水平明顯高于對照組(P<0.05)。

表4 兩組治療前后ACD和ABI比較

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

見表5。共86例病例，其中對照組43例，治療組43例，所有患者整個過程無急性事件的發(fā)生：比如胃腸道出血事件、心腦血管意外、足趾壞死、下肢潰瘍等。其他不適包括腹瀉及惡心，腹瀉患者對照組4例、治療組1例，惡心患者對照組3例、治療組2例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異。

表5 兩組不良反應(yīng)及不良事件記錄(例)

3 討論

下肢ASO的主要原因是動脈硬化。目前，動脈硬化不僅是由脂質(zhì)代謝在動脈壁沉積引起的，而且在下肢ASO的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。越來越多的血清炎癥標志物被用來檢測和評估動脈硬化引起的疾病風險。如果對動脈硬化的病因能夠早發(fā)現(xiàn)早控制，就能減緩動脈硬化的進程，降低下肢ASO的發(fā)病率，符合目前未病先防的理念[5]。下肢ASO是常見的一種周圍血管疾病，是由動脈粥樣硬化斑塊形成引起肢體慢性缺血表現(xiàn)。慢性缺血是下肢動脈狹窄和閉塞的主要原因，下肢出現(xiàn)靜息性疼痛、再嚴重為間歇性跛行、更嚴重者出現(xiàn)潰瘍壞死甚至需要截肢是高致殘率的主要原因[6-8]。目前藥物和手術(shù)為治療下肢ASO常用的方法。藥物保守治療對于已經(jīng)無法手術(shù)或?qū)κ中g(shù)不能耐受的部分患者極其重要。臨床藥物常見的治療方法是抗血小板治療[9]。阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑為目前臨床常用抗血小板聚集藥物，而西洛他唑是治療下肢ASO的新型藥物[10]。有研究[11]通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)，連續(xù)服用西洛他唑可以使頸動脈內(nèi)膜中層厚度值變小，具有抗血小板聚集功效。也有研究[12]通過提高cAMP水平、擴張血管、抑制血小板聚集、防止微血管阻塞、減輕下肢動脈阻塞等有效預(yù)防疾病發(fā)生。而目前評價下肢缺血程度的最基本的無損傷檢查方法是血流參數(shù)、ACD及ABI，并廣泛應(yīng)用在臨床研究中[13]。

下肢ASO屬于中醫(yī)“脫疽、脈痹”病范疇，病機為陽氣虛衰致血瘀，臨床表現(xiàn)有四肢寒冷、沉重，肢體麻痹、酸痛。通過多年臨床觀察，我們認為，瘀血貫穿于下肢ASO發(fā)病始終， “脫疽”的基本病機為血脈瘀阻，故活血化瘀之法應(yīng)貫穿下肢ASO 整個治療過程。桃紅四物湯出自《醫(yī)宗金鑒》，是活血化瘀方劑的典型代表方劑，其藥物組成由桃仁、紅花、當歸、熟地黃、川芎、白芍，其功效為活血化瘀、養(yǎng)血生新，臨床常用于治療月經(jīng)不調(diào)，能明顯減少藥物流產(chǎn)后陰道出血量，縮短出血時間，減少血液中β-hCG和孕酮的分泌，及時恢復(fù)月經(jīng)周期[14]。隨著對桃紅四物湯的藥理特性研究和分析越來越深，發(fā)現(xiàn)其具有活血補血的特征[15]。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)[16]，桃紅四物湯含有多種黃酮類化合物，對降低血脂和血壓，以及緩解疼痛、提高免疫力、抗炎、促進骨折愈合等方面都具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)[17-18],桃紅四物湯高、中、低劑量均能夠促進HDMEC細胞分泌CAT、SOD升高，并抑制ICAM-1的表達，減少皮膚光老化程度，控制紫外線引起的氧化損傷反應(yīng)，改善微循環(huán)炎癥反應(yīng)，減少光老化損傷癥狀。甚至有研究[19]認為桃紅四物湯可能通過下調(diào)Bcl-2蛋白,上調(diào)Bax蛋白機制來促進腫瘤細胞凋亡從而發(fā)揮其對浸潤性乳腺癌的保護作用。動物研究發(fā)現(xiàn)[20-21]，桃紅四物湯可能通過抑制Nox4/NF-κB/HIF-1α信號通路和激活TGF-β/PI3K/AKT/eNOS信號通路從而發(fā)揮對動脈粥樣硬化疾病的保護作用。其中研究發(fā)現(xiàn)[22-23]桃仁、紅花可有效降低血液黏度，改善血液循環(huán)；當歸延緩動脈粥樣硬化斑塊的形成，當歸發(fā)揮油可以通過調(diào)節(jié)基因Tnfaip8l2、Ahsg的表達水平影響脂質(zhì)代謝從而抑制動脈粥樣硬化形成[24]；芍藥具有祛瘀止血的作用，白芍總苷通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn)改變血液流變學(xué)可以發(fā)揮保護動脈粥樣硬化的作用[25]；川芎具有活血化瘀的作用，川芎嗪可能通過抑制VEGFR2減少斑塊生成保護動脈粥樣[26]；熟地黃具有養(yǎng)血調(diào)和作用，與白芍配伍可增強活血化瘀作用。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為血瘀是一種血液循環(huán)障礙的病理過程，由血液流變學(xué)和血管疾病引起。當血液流變學(xué)和微循環(huán)異常時，血液會出現(xiàn)“濃縮、黏稠、凝固、聚集”的趨勢，容易發(fā)生血流動力學(xué)改變。研究[27-28]通過建模ASO動物模型發(fā)現(xiàn)，桃紅四物湯可以通過改善血管內(nèi)皮細胞的分泌功能、改善內(nèi)皮細胞的增值活性和結(jié)構(gòu)損傷而保護血管內(nèi)皮細胞。本研究以西洛他唑作為基礎(chǔ)治療，聯(lián)合口服中藥湯劑桃紅四物湯對血瘀型下肢ASO患者進行臨床觀察。

通過對86例臨床病例觀察，結(jié)果顯示，從臨床總有效率看，治療組優(yōu)于對照組，各肢體動脈血流參數(shù)及ABI、ACD等指標顯示治療后較治療前明顯改善，治療組改善更為明顯，表明桃花四物湯聯(lián)合西洛他唑的臨床療效較好，能夠改善閉塞性動脈硬化患者的臨床癥狀。分析兩組不良反應(yīng)發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)兩組無統(tǒng)計學(xué)差異，表明其安全性良好。

綜上，基于活血化瘀治則的桃紅四物湯聯(lián)合西洛他唑治療下肢ASO的臨床療效明顯，能改善患肢動脈的各項血流參數(shù)和臨床癥狀，安全性好。