單雨,卞華,范黎明,郭嘉,卞博
(1.河南中醫(yī)藥大學(xué),河南 鄭州 450008;2.南陽理工學(xué)院張仲景國醫(yī)國藥學(xué)院,河南省張仲景方藥與免疫調(diào)節(jié)重點實驗室,河南 南陽 473004)
硬皮病(systemic sclerosis,SSc)是一種特發(fā)性系統(tǒng)性自身免疫性疾病,其特征是皮膚和內(nèi)臟的纖維化、炎癥和血管病變。其涉及皮膚、肌肉骨骼系統(tǒng)和多個內(nèi)臟器官,硬皮病也是一種多器官參與的慢性炎癥性結(jié)締組織疾病[1]。近年來,在青少年中的發(fā)病率升高,尤以女性居多。在我國,硬皮病已經(jīng)成為僅次于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡的第三大風(fēng)濕性疾病。由于其發(fā)病機制尚不明確,給臨床治療帶來了極大的困難。現(xiàn)階段被認(rèn)為主要是免疫功能異常引起的,但與遺傳、環(huán)境因素、血管損傷關(guān)系密切,且不排除膠原纖維增生及纖維化的影響[2]。目前臨床上尚未有特異性療法,多采用免疫抑制和免疫調(diào)節(jié),加以抗血管、抗纖維化治療以改善微循環(huán)并抑制纖維化,但治療效果并不理想。而且有研究表明長期服用西藥會產(chǎn)生耐藥性和一系列不良反應(yīng)。
中醫(yī)治療硬皮病具有明顯優(yōu)勢,硬皮病屬于中醫(yī)“皮痹、肌痹”的范疇,與五臟六腑具有十分密切的關(guān)系,《黃帝內(nèi)經(jīng)·痹論》中早有記載:“骨痹不已,復(fù)感于邪,內(nèi)舍于腎……皮痹不已,復(fù)感于邪,內(nèi)舍于肺?!盵3]中醫(yī)認(rèn)為硬皮病的基本病因病機為肺脾腎三臟虛弱、濁瘀痹阻、閉塞不通。肺脾腎三臟虛弱在內(nèi),氣化無力,運化失司,宣降失調(diào),造成機體功能下降,氣血不能運行于全身,造成全身代謝系統(tǒng)紊亂而外達(dá)于肌表;風(fēng)、寒、濕三邪趁虛而入,凝滯于肌膚腠理之間[4],瘀阻脈絡(luò),并可隨經(jīng)絡(luò)循行而內(nèi)舍于臟腑,造成經(jīng)絡(luò)閉塞不通、臟腑功能失調(diào)。多項臨床研究均表明運用益氣活血、溫陽通絡(luò)法能有效緩解硬皮病患者的癥狀體征,改善患者生活質(zhì)量,達(dá)到滿意的臨床治療效果。本研究旨在評價益氣活血、溫陽通絡(luò)法單用或者聯(lián)合西藥治療硬皮病的有效性和安全性,以期為臨床治療提供參考。
計算機檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、Cochrane圖書館、EMBase、Medline、PubMed等,查找益氣活血、溫陽通絡(luò)法治療硬皮病的隨機和半隨機對照臨床研究。中文檢索詞主要有:“益氣活血”“溫陽通絡(luò)”“硬皮病”“中醫(yī)藥”“隨機對照”等,英文數(shù)據(jù)庫主要檢索詞包括:“Supplementing Qi and activating blood”“Warming Yang and dredging meridian”“Systemic sclerosis”“Chinese medicine”“Randomized control”,檢索時限為建庫至2019年9月,并追溯納入研究的參考文獻(xiàn)。
檢索益氣活血、溫陽通絡(luò)法治療系統(tǒng)性硬皮病的隨機對照試驗或隊列研究,無論是否使用盲法,限中文和英文文獻(xiàn)。病例均符合系統(tǒng)性硬皮病的診斷標(biāo)準(zhǔn),即滿足American College of Rheumatology[5]系統(tǒng)性硬皮病標(biāo)準(zhǔn)。干預(yù)措施:對照組為西藥組。試驗組為單用或者在對照組基礎(chǔ)上加用中醫(yī)益氣活血、溫陽通絡(luò)法(中藥復(fù)方、中成藥、外用藥等)。
①無法獲取全文資料;②排除綜述類、動物實驗類、病例報導(dǎo)類等非臨床研究文獻(xiàn);③未設(shè)置對照組、非隨機的臨床試驗;④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);⑤無明確實驗數(shù)據(jù)或結(jié)局指標(biāo)文獻(xiàn)。
文獻(xiàn)篩選由2名評價員獨立進(jìn)行,先對文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要進(jìn)行排查,去除不符合要求的文獻(xiàn);其次,在納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步閱讀文獻(xiàn),進(jìn)行排查;最后仔細(xì)通讀全文文獻(xiàn),剔除結(jié)局指標(biāo)不明確或者不符合要求的文獻(xiàn)。當(dāng)2名評價員意見不一致時需討論解決,或請第3位評價員決定是否納入。對納入的所有文獻(xiàn)按Cochrane手冊中的偏倚風(fēng)險評估工具進(jìn)行評價。
偏倚風(fēng)險評估按照 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價員手冊對隨機對照試驗的偏倚風(fēng)險評估方法,包括隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、受試者及研究人員的盲法、結(jié)局評價者盲法、不完整結(jié)局報告、選擇性結(jié)局報告和其他偏倚共7條進(jìn)行風(fēng)險偏倚評估。當(dāng)滿足某一個條目的要求時被視為低風(fēng)險偏倚,不滿足則是高風(fēng)險偏倚,對相應(yīng)條目無法做出明確的判斷時,則將該條目評價為不清楚,視為偏倚風(fēng)險不明。偏倚風(fēng)險評價由2位研究者獨立完成并核對,如有分歧則通過討論確定,仍不能解決的由第3位有經(jīng)驗的研究者協(xié)助討論解決。
主要觀察指標(biāo)為:①臨床有效率:顯效:主兼癥全部消失,治療前后積分差≥70%;有效:治療前后積分差為30%~69%;無效:治療前后積分差<30%。②皮膚硬度積分。③血沉(ESR)。④不良反應(yīng)。
對納入的研究所提取的數(shù)據(jù)使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。二分類資料采用比值比(odds ratio,OR)分析數(shù)據(jù),連續(xù)變量采用均數(shù)差(mean different,MD)作為統(tǒng)計量,以95%置信區(qū)間(confidence interval,CI),檢驗水準(zhǔn)為α=0.05。如果納入的研究通過異質(zhì)性檢驗,則進(jìn)行Meta分析。納入的研究其異質(zhì)性采用χ2檢驗,若納入的研究間存在異質(zhì)性時則進(jìn)行亞組分析或敏感性分析。當(dāng)P>0.05和I2<50%時,采用固定效應(yīng)模型,當(dāng)P<0.05和I2>50%時,采用隨機效應(yīng)模型。若臨床異質(zhì)性大和不可合并的研究結(jié)果,則進(jìn)行描述性分析。
對納入的研究以單用中藥和在西藥基礎(chǔ)上加用中藥為依據(jù)進(jìn)行分組,只使用中藥治療的為單用中藥組,在西藥基礎(chǔ)上加用中藥的歸為中藥聯(lián)合西藥組。15篇文獻(xiàn)中,單用中藥組4篇,中藥聯(lián)合西藥組11篇。
通過全面的檢索,初步檢索收集相關(guān)文獻(xiàn)274篇。其中中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、Cochrane圖書館、Medline、PubMed等206篇,通過圖書館、文獻(xiàn)查閱、期刊等收集68篇。經(jīng)過閱讀標(biāo)題及摘要后剔除不符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)188篇,進(jìn)一步閱讀后剔除66篇研究方法和干預(yù)措施與納入標(biāo)準(zhǔn)不符的文獻(xiàn),剩余20篇。通讀全文文獻(xiàn),剔除5篇數(shù)據(jù)重復(fù)或者不完整的文獻(xiàn),最終納入15個RCT研究。見圖1。
納入15篇RCT文獻(xiàn),共包括1 153例患者,其中對照組552例,試驗組601例,所有文獻(xiàn)均有明確診斷。對照組采用西藥基礎(chǔ)治療,11篇試驗組在西藥基礎(chǔ)上加用中藥益氣活血、溫陽通絡(luò)法(中藥復(fù)方、中成藥、外用藥等),4篇試驗組直接單用中藥與對照組進(jìn)行比較,見表1。
表1 納入文獻(xiàn)的基本資料
圖1 文獻(xiàn)檢索流程
納入的全部研究文獻(xiàn)均有提及隨機,其中4篇說明了具體方法(1篇隨機密閉信封法,2篇隨機數(shù)字表法,1篇隨機抽簽法),2篇提及雙盲,1篇提及雙模擬。除3項未明確納入和排除標(biāo)準(zhǔn)外,其余皆有明確診斷標(biāo)準(zhǔn)及納入標(biāo)準(zhǔn), 所有研究均未有脫落情況,均無選擇性報告結(jié)果。見圖2。
圖2 納入研究偏倚分析總結(jié)圖
2.4.1 治療有效率
納入的15個RCT研究中有12項進(jìn)行了臨床療效有效率的比較,得到結(jié)果P=0.86,I2=0%,表示各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示OR=4.76,95%CI[3.34,6.79],P<0.000 01,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,表明益氣活血、溫陽通絡(luò)法可提高硬皮病的臨床療效。通過亞組分析,將12項研究分為單用中藥和中藥聯(lián)合西藥2個亞組,單用中藥組有4項研究,采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示OR=3.64,95%CI[2.18,6.08],P<0.000 01。中藥聯(lián)合西藥組8項研究,采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示OR=5.99,95%CI[3.64,9.84],P<0.000 01。兩組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義,表明益氣活血、溫陽通絡(luò)法在聯(lián)合西藥和單用中藥時均有明顯療效。進(jìn)一步分析,兩個亞組間存在統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.17,I2=46.4%),說明中藥益氣活血、溫陽通絡(luò)法聯(lián)合西藥治療硬皮病的療效更好。見圖3。
圖3 試驗組與對照組治療硬皮病的臨床療效森林圖
2.4.2 皮膚硬度積分
共納入7項研究對患者進(jìn)行了皮膚硬度積分的評價,采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示MD=-2.14,95%CI[-2.72,-1.56],P<0.000 01,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,表明益氣活血、溫陽通絡(luò)法更能有效緩解患者皮膚硬化程度。通過亞組分析將12項研究分為單用中藥和中藥聯(lián)合西藥2個亞組,單用中藥組有2項研究,結(jié)果顯示MD=-2.51,95%CI[-4.55,-0.48],P=0.02。中藥聯(lián)合西藥組5項研究,結(jié)果顯示MD=-2.11,95%CI[-2.72,-1.50],P<0.000 01。兩組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義,表明益氣活血、溫陽通絡(luò)法在聯(lián)合西藥和單用中藥時均有明顯療效。進(jìn)一步分析,2個亞組間無明顯異質(zhì)性(P=0.71,I2=0%),說明2個亞組對改善硬皮病患者皮膚硬化程度無明顯差異。見圖4。
圖4 試驗組與對照組治療硬皮病的皮膚硬度積分森林圖
2.4.3 血沉ESR
共納入7項研究進(jìn)行了血沉ESR的比較,結(jié)果P=0.39,I2=5%,表示各項研究間無明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示MD=-3.65,95%CI[-4.72,-2.58],P<0.000 01,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,表明益氣活血、溫陽通絡(luò)法更能有效降低患者血沉指標(biāo),從而緩解炎癥反應(yīng)。見圖5。
圖5 試驗組與對照組治療硬皮病的血沉指標(biāo)森林圖
2.4.4 不良反應(yīng)
共納入6項研究提及了不良反應(yīng)的比較,結(jié)果P=0.62,I2=0%,表示各項研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示OR=0.37,95%CI[0.22,0.62],P<0.000 5,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,表明益氣活血、溫陽通絡(luò)法治療硬皮病的不良反應(yīng)更少,在臨床應(yīng)用中更加安全可靠。見圖6。
圖6 試驗組與對照組治療硬皮病的不良反應(yīng)森林圖
為分析文獻(xiàn)之間有無發(fā)表偏倚的情況,對硬皮病臨床療效結(jié)果進(jìn)行發(fā)表偏倚分析,以漏斗圖表達(dá),結(jié)果顯示:以垂線為中心線,左右兩邊為代表文獻(xiàn)的圓圈和方塊,散布均勻,左右基本對稱,成金字塔樣虛線范圍,未見明顯分離現(xiàn)象,表明納入文獻(xiàn)無明顯發(fā)表偏倚。見圖7。其余觀察指標(biāo)納入文獻(xiàn)不足10篇,未進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。
圖7 試驗組與對照組治療硬皮病的臨床療效偏倚圖
中醫(yī)治療硬皮病由來已久,《太平圣惠方》中云:“風(fēng)寒之氣客于肌膚,初始為痹,復(fù)傷陽經(jīng),隨其虛處而停滯,與血氣相搏?!北静楸咎摌?biāo)實之證,肺脾腎三臟虧虛為內(nèi)在基礎(chǔ),寒凝脈絡(luò)是發(fā)病的關(guān)鍵因素。腎氣虛弱,溫煦功能減退,寒凝脈絡(luò);肺氣不足,推動無力,氣機運行不暢,氣血阻滯于脈道[21];脾氣虧損,運化無源,氣血不足而致血虛,日久經(jīng)絡(luò)失養(yǎng),閉塞不通而瘀滯機體[22]。治法當(dāng)為益氣活血、溫陽通絡(luò),氣血充足,運行流暢,皮膚才能得到濡養(yǎng)而顯榮潤,陽氣充足,陰寒消散,才能氣機條達(dá),臟腑功能正常運行。范永升[23]也提倡以溫陽散寒,通絡(luò)袪瘀之法治療硬皮病。葉世龍[24]也曾以溫補脾腎、通絡(luò)散結(jié)為彌漫型硬皮病的治療原則,并獲得顯著療效。
本研究旨在對益氣活血、溫陽通絡(luò)法治療硬皮病的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價,納入文獻(xiàn)對于質(zhì)量風(fēng)險評估方面的內(nèi)容描述較少或內(nèi)容簡略,大部分文獻(xiàn)都沒有單獨開辟段落對此進(jìn)行描述,納入文獻(xiàn)質(zhì)量普遍較低。Meta分析結(jié)果顯示,在治療有效率、皮膚硬度積分、血沉、不良反應(yīng)方面,試驗組與對照相比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義,說明益氣活血、溫陽通絡(luò)法更能有效提高臨床療效,改善患者皮膚硬化程度,降低血沉指標(biāo),且產(chǎn)生的不良反應(yīng)更少,在臨床應(yīng)用中更加安全可靠。以單用中藥和在西藥基礎(chǔ)上加用中藥為依據(jù)進(jìn)行亞組分析,結(jié)果顯示,在總體、單用中藥組和中藥聯(lián)合西藥組3種情況下,益氣活血、溫陽通絡(luò)法對硬皮病的治療都具有良好的療效,差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。且根據(jù)合并效應(yīng)量的數(shù)值顯示,中藥聯(lián)合組的合并效應(yīng)量大于單用中藥組以及總體的合并效應(yīng)量的數(shù)值,且亞組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義,說明相對于總體和單用中藥組,中藥聯(lián)合西藥組的臨床療效更佳。
綜上所述,益氣活血、溫陽通絡(luò)法治療硬皮病與西藥常規(guī)治療相比,具有明顯的優(yōu)勢,且不良反應(yīng)更少,臨床治療上更加安全可靠。但是,本次納入研究的大部分文獻(xiàn)對于具體隨機方法、盲法、隨機隱藏方式以及意向性分析等未能詳細(xì)描述,納入文獻(xiàn)的質(zhì)量普遍偏低。納入的文獻(xiàn)數(shù)量也較少,缺乏多中心、大樣本的臨床隨機實驗,部分試驗組和對照組之間存在差異。此次研究除臨床療效指標(biāo)外,其他觀察指標(biāo)的文獻(xiàn)數(shù)量較少,可能會給研究的客觀性上帶來影響,降低了結(jié)論的可靠性。中醫(yī)藥治療硬皮病的研究仍處于發(fā)展階段,期待更多高質(zhì)量、大樣本量、基線數(shù)據(jù)詳細(xì)和多角度挖掘數(shù)據(jù)的隨機對照試驗研究,為臨床用藥提供更可靠的依據(jù),也促進(jìn)中醫(yī)藥的發(fā)展。