周若楠， 葉麗芳， 趙娟， 尚文斌，△

組蛋白脫乙酰酶在脂肪組織產(chǎn)熱調(diào)控中的作用*

周若楠1， 葉麗芳1， 趙娟2， 尚文斌1，2△

（1南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 南京 210029；2南京中醫(yī)藥大學代謝病中醫(yī)研究重點實驗室，江蘇 南京 210023）

脂肪組織；產(chǎn)熱；組蛋白脫乙酰酶；表觀遺傳學

肥胖是由機體能量代謝失衡所引起的營養(yǎng)性疾病，是2型糖尿病、脂肪性肝病、冠狀動脈粥樣硬化等疾病的主要危險因素［1-2］。脂肪是機體能量代謝的“調(diào)節(jié)中心”。除白色脂肪的儲能作用外，棕色及米色脂肪還可以通過適應(yīng)性非戰(zhàn)栗性產(chǎn)熱（adaptive non-shivering thermogenesis）的方式將能量散失。脂肪組織的產(chǎn)熱調(diào)節(jié)在肥胖的病理生理過程中發(fā)揮重要作用，受多種蛋白的調(diào)控［3］。組蛋白脫乙酰酶（histone deacetylases， HDACs）可以廣泛調(diào)節(jié)細胞內(nèi)組蛋白及非組蛋白的乙?；剑^而影響脂肪組織的產(chǎn)熱作用和肥胖的發(fā)生發(fā)展。本文就HDACs以及HDAC抑制劑對脂肪組織產(chǎn)熱的調(diào)控作用及其研究進展作一綜述，旨在為肥胖及其相關(guān)性疾病的防治提供參考資料。

1 脂肪組織的分類及在產(chǎn)熱中的作用

在哺乳動物內(nèi)，脂肪組織可根據(jù)來源、形態(tài)及功能的不同分為白色脂肪及棕色脂肪兩大類。其中，白色脂肪遍布全身皮下及內(nèi)臟周圍，普遍被認為是機體的“能量倉庫”，以脂肪酸的形式儲存和釋放能量，供機體生命活動所需；而棕色脂肪則主要分布于頸部、肩胛間區(qū)等部位，通過適應(yīng)性非戰(zhàn)栗性產(chǎn)熱的方式消耗葡萄糖、脂肪酸等底物，將能量以熱能的形式散失［4］。

棕色脂肪的產(chǎn)熱功能主要由棕色脂肪細胞內(nèi)的解偶聯(lián)蛋白1 （uncoupling protein 1， UCP1）介導。UCP1是由2個32 kD亞基組成的二聚體，特異性表達于棕色脂肪細胞線粒體內(nèi)膜上，通過在線粒體內(nèi)膜上形成質(zhì)子通道，解偶聯(lián)氧化磷酸化，將化學能轉(zhuǎn)化為熱能耗散［5］。也有一些研究發(fā)現(xiàn)棕色脂肪組織的產(chǎn)熱過程并不完全依賴UCP1：鈣離子循環(huán)、肌酸循環(huán)等生物過程也可以為棕色脂肪產(chǎn)熱提供能量［6-7］。

除棕色脂肪外，白色脂肪組織亦能發(fā)揮一定的產(chǎn)熱作用。研究顯示，特定刺激（如冷暴露、交感刺激等）不僅可以加速棕色脂肪細胞分化，提高棕色脂肪細胞產(chǎn)熱能力［8］，還可以使白色脂肪組織內(nèi)產(chǎn)生一種含有多房脂滴及高密度線粒體的“棕色脂肪樣”細胞即米色脂肪細胞，這一過程則被稱為白色脂肪米色化［9］。米色脂肪細胞具有與棕色脂肪細胞相似的UCP1表達和產(chǎn)熱能力［10］。與棕色脂肪細胞不同的是，米色脂肪細胞存在于白色脂肪組織內(nèi)（尤其是皮下區(qū)域），可由生肌因子5陰性（myogenic factor 5 negative， MYF5-）的前脂肪細胞、白色脂肪細胞或平滑肌樣細胞分化而來，而棕色脂肪細胞主要來源于MYF5+前脂肪細胞［4，11］。

作為脂肪產(chǎn)熱的兩種主要形式，棕色脂肪產(chǎn)熱與白色脂肪米色化均參與機體能量平衡的調(diào)節(jié)。促進脂肪組織產(chǎn)熱可以對抗肥胖誘導的糖脂代謝紊亂和胰島素抵抗等病理過程。正電子發(fā)射計算機斷層成像掃描證實，成年人體內(nèi)的棕色脂肪組織含量與體質(zhì)指數(shù)、體脂含量及空腹血糖水平呈負相關(guān)［12］。在飲食誘導的肥胖（diet-induced obesity， DIO）模型小鼠體內(nèi)，棕色脂肪組織UCP1蛋白的表達被顯著抑制［13］，而使用冷刺激或β3-腎上腺素能受體（β3-adrenergic receptor， β3-AR）激動劑激活棕色脂肪組織產(chǎn)熱則能夠減輕DIO動物的高胰島素血癥，提高外周組織的胰島素敏感性，減少異位脂質(zhì)沉積［14］。另外，白色脂肪米色化還可介導肥胖狀態(tài)下的白色脂肪組織重塑，使微血管和交感神經(jīng)纖維增多，減少脂肪組織纖維化，提高胰島素敏感性，調(diào)節(jié)全身糖脂穩(wěn)態(tài)［15］。白色脂肪米色化對于體內(nèi)棕色脂肪含量較少的肥胖人群，特別是老年肥胖人群中肥胖相關(guān)疾病的防治，具有獨特的應(yīng)用價值［16］。

2 HDACs的分類與功能

自1996年Taunton等［17］發(fā)現(xiàn)HDAC1以來，迄今為止，在哺乳動物中共發(fā)現(xiàn)4類18種不同的HDACs。Ⅰ類HDACs （HDAC1、2、3、8）和Ⅳ類HDACs （HDAC11）主要分布于細胞核內(nèi)； Ⅱb類HDACs （HDAC6、10）主要分布于胞質(zhì)內(nèi)； Ⅱa類HDACs （HDAC4、5、7、9）則可以在核質(zhì)間穿梭； Ⅲ類HDACs即NAD+依賴的sirtuin脫乙酰酶（SIRT1~7），分布在不同的細胞組分中［18］。大量研究表明， HDACs不僅能夠介導組蛋白賴氨酸位點的去乙?；?，調(diào)控特定基因的轉(zhuǎn)錄和表達，還可以通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)非組蛋白的乙?；剑せ罨蛞种菩盘柕鞍?，參與多種生命過程的調(diào)控［19］。故越來越多的研究開始關(guān)注HDACs與不同生物學過程的關(guān)系及其調(diào)控機制，以尋求新的藥物作用靶點以及治療心血管疾病、代謝性疾病和腫瘤等多種疾病的新藥物［20-22］。

3 HDACs調(diào)控脂肪組織產(chǎn)熱的分子機制

繼Gao等［23］首次證明泛HDACs抑制劑丁酸（butyrate）具有提高棕色脂肪產(chǎn)熱及線粒體功能、減輕DIO模型小鼠胰島素抵抗的作用之后，后續(xù)的研究表明HDACs可以通過多種分子機制對棕色脂肪產(chǎn)熱和白色脂肪米色化產(chǎn)生影響［24］。

3.1HDACs對脂肪組織產(chǎn)熱的轉(zhuǎn)錄調(diào)控

3.1.1 轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié) 轉(zhuǎn)錄因子是轉(zhuǎn)錄起始過程的重要參與者，HDACs對脂肪產(chǎn)熱相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的乙?；胺且阴；{(diào)節(jié)影響著棕色脂肪產(chǎn)熱及白色脂肪米色化進程。

在小鼠原代棕色脂肪細胞中，Chi等［25］應(yīng)用免疫共沉淀實驗證實HDAC3可以與含PR結(jié)構(gòu)域蛋白16 （PR domain containing 16， PRDM16）直接相互結(jié)合，而PRDM16是控制脂肪表型分化的關(guān)鍵分子，通過與過氧化物酶體增殖物激活受體γ （peroxisome proliferator-activated receptor γ， PPARγ）、PPARγ輔激活因子1α （PPARγ coactivator-1α， PGC-1α）、鋅指蛋白516（zinc-finger protein 516， ZFP516）等蛋白直接結(jié)合，提高上述蛋白轉(zhuǎn)錄活性而發(fā)揮促進肪細胞分化與產(chǎn)熱的作用。HDAC3特異性抑制劑RGFP966處理可提高原代棕色脂肪細胞中UCP1等產(chǎn)熱蛋白的表達；然而，在基因敲除小鼠的原代脂肪細胞中， RGFP966上調(diào)產(chǎn)熱蛋白的功能被削弱，說明HDAC3對棕色脂肪組織產(chǎn)熱的調(diào)節(jié)作用與PRDM16的功能密切相關(guān)［26］。另外，研究也表明SIRT1可以促使PPARγ的Lys268及Lys293位點去乙?；?，從而招募并增強PRDM16與PPARγ結(jié)合，促進白色脂肪米色化，增強其產(chǎn)熱功能［27］。

PGC-1α是調(diào)控線粒體生成與氧化代謝的主要分子，對棕色及米色脂肪細胞的生成具有重要作用［9］。研究表明，在原代前棕色脂肪細胞中， SIRT6可以與磷酸化的轉(zhuǎn)錄激活因子2 （activating transcription factor 2， ATF2）相互作用，并促使磷酸化的ATF2結(jié)合于-基因啟動子上，增強PGC-1α蛋白的表達?；蛑咎禺愋郧贸男∈?，則會因白色脂肪米色化受損及棕色脂肪白色化等原因出現(xiàn)肥胖、胰島素抵抗及嚴重的脂肪肝［28］。在HIB-1B前棕色脂肪細胞中，過表達sirtuin家族中的另一成員基因也被證實可以促進PGC-1α和UCP1蛋白的表達［29］。反之，在HIB-1B細胞中過表達-基因同樣可以上調(diào)SIRT3及UCP1蛋白的表達。但是，在基因沉默的小鼠胚胎成纖維細胞內(nèi)過表達-基因，則無法誘導等產(chǎn)熱基因的表達［30］。這提示SIRT3與PGC-1α的互動是PGC-1α調(diào)控棕色化進程的必要環(huán)節(jié)，是棕色脂肪適應(yīng)性產(chǎn)熱的關(guān)鍵。

3.1.2 染色體修飾 染色質(zhì)重塑是轉(zhuǎn)錄前調(diào)控的重要過程，組蛋白的共價化學修飾和依賴ATP的物理修飾是染色質(zhì)重塑的兩種主要途徑。大量證據(jù)表明，HDACs參與染色質(zhì)重塑的多個環(huán)節(jié)，并可通過染色質(zhì)重塑調(diào)控棕色脂肪產(chǎn)熱及白色脂肪米色化。

組蛋白的共價化學修飾多發(fā)生在組蛋白末端殘基上，包括甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化等。HDACs可通過移除組蛋白賴氨酸側(cè)鏈ε氨基上的乙?；赃_到脫乙?；瑥亩种妻D(zhuǎn)錄進程［18］。Long等［11］的研究表明，脂肪特異性敲除基因可以通過上調(diào)及增強子上組蛋白H3第27位賴氨酸（histone H3 lysine 27， H3K27）的乙?；?，介導C57/BL6小鼠腹股溝及皮下白色脂肪組織產(chǎn)生多脂滴、小體積的米色脂肪細胞。而乙?；疕3K27所需的原料乙酰輔酶A則可以由基因敲除所誘發(fā)的檸檬酸裂解及脂肪酸無效循環(huán)產(chǎn)生［31］。HDAC1與HDAC3同屬Ⅰ類HDACs，同樣具有抑制脂肪產(chǎn)熱的作用。Li等［32］對A/J小鼠進行了為期7 d的冷刺激實驗，結(jié)果顯示，棕色脂肪組織中基因的表達隨冷刺激時間的增長逐漸降低，基因表達則隨冷刺激時間的增長逐漸增高；進一步的研究表明，在β3-AR激動劑刺激下， HDAC1蛋白會從-及啟動子上解離，并招募賴氨酸特異性去甲基化酶6a至以上啟動子區(qū)，使H3K27乙?；缴?， H3K27三甲基化水平降低，促進棕色脂肪細胞中的-及轉(zhuǎn)錄。

染色質(zhì)重塑復合體是染色質(zhì)物理修飾的主要工具。染色質(zhì)重塑復合體通過與染色質(zhì)結(jié)合，以ATP依賴的方式改變組蛋白與DNA的結(jié)合相，使DNA結(jié)合蛋白更易接近核小體DNA，以便轉(zhuǎn)錄。這一過程中，組蛋白化學修飾酶可以與染色質(zhì)重塑復合體發(fā)揮協(xié)同作用［33］。溴結(jié)構(gòu)域蛋白2 （bromodomain protein 2， BRD2）是溴結(jié)構(gòu)域和超末端蛋白（bromodomain and extraterminal， BET）家族成員，具有與染色質(zhì)重塑復合體相似的染色質(zhì)調(diào)節(jié)活性［34］。同時，作為能夠選擇性識別乙?；嚢彼岬摹伴喿x器”， BRD2能夠抑制棕色脂肪細胞分化。HDAC11可以與BRD2蛋白的ET區(qū)域直接結(jié)合。在HIB-1B前棕色脂肪細胞中，過表達基因可以削弱增強子H3K27的乙?；?，同時抑制-及基因的轉(zhuǎn)錄，而沉默則可以消除過表達導致的產(chǎn)熱抑制作用，提高脂肪分化相關(guān)蛋白PPARγ和C/EBPα的表達，促進棕色脂肪細胞分化，說明HDAC11可能通過BRD2抑制脂肪組織的產(chǎn)熱效應(yīng)［35］。

3.2 HDACs對脂肪組織產(chǎn)熱的非轉(zhuǎn)錄調(diào)控 近年來，越來越多的研究開始關(guān)注HDACs在非轉(zhuǎn)錄調(diào)控中的作用。HADCs通過影響一些非組蛋白的乙?；揎椂{(diào)節(jié)細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導，這些信號蛋白參與了棕色脂肪產(chǎn)熱及白色脂肪米色化的調(diào)控。

在脂肪細胞中， β3-AR接收的激活信號可經(jīng)由Gs蛋白及cAMP-PKA信號通路介導，促進UCP1表達及脂解發(fā)生，促進產(chǎn)熱。研究表明，基因敲除會使小鼠棕色脂肪組織cAMP及UCP1的表達顯著下調(diào)，棕色脂肪組織產(chǎn)熱受損；進一步體外培養(yǎng)研究顯示腺苷酸環(huán)化酶激活劑佛司可林（forskolin）刺激可以回升基因敲除小鼠棕色脂肪組織UCP1蛋白的表達水平，這說明HDAC6對棕色脂肪產(chǎn)熱的調(diào)控作用與cAMP-PKA通路密切相關(guān)［36］。

成纖維細胞生長因子21 （fibroblast growth factor 21， FGF21）作為成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor， FGF）蛋白家族成員，是一種由肝、脂肪等多種組織分泌的激素，具有促進葡萄糖及脂肪酸氧化、提高適應(yīng)性產(chǎn)熱的功能［37］?；蚯贸梢酝ㄟ^提高小鼠皮下脂肪的FGF21表達，促進皮下白色脂肪米色化，增加能量輸出，從而減輕高脂飲食誘導的胰島素抵抗及脂質(zhì)異位沉積［38］。亦有證據(jù)提示， HDAC9對脂肪細胞分化的影響可能并不依賴HDAC9的脫乙?；钚?，故HDAC9對FGF21表達及白色脂肪米色化的影響是否與其脫乙?；钚韵嚓P(guān)仍需進一步研究［39］。

衰老也是脂肪組織產(chǎn)熱受損及肥胖發(fā)生發(fā)展的一個重要危險因素。細胞衰老過程與多種信號轉(zhuǎn)導途徑密切相關(guān)，尤其是p53/p21信號通路［40］。Khanh等［41］收集了70~80歲老齡志愿者的脂肪組織來源間充質(zhì)干細胞（adipose tissue-derived mesenchymal stem cells， AT-MSCs），并使用米色脂肪細胞分化培養(yǎng)基進行誘導，結(jié)果顯示老齡志愿者AT-MSCs被誘導成為米色脂肪細胞的能力較嬰兒組明顯減弱，且SIRT1蛋白表達水明顯下降。而在AT-MSCs過表達基因則可以通過下調(diào)p53/p21衰老信號通路相關(guān)蛋白表達，提高老齡志愿者AT-MSCs向米色脂肪細胞分化的能力。這表明老年人白色脂肪米色化能力下降與SIRT1及其調(diào)控p53/p21衰老相關(guān)信號通路的能力密切相關(guān)。

3.3 不同HDACs在脂肪組織產(chǎn)熱調(diào)控中的差異 不同的HDACs類別和亞型對脂肪組織產(chǎn)熱的調(diào)控作用及機制呈現(xiàn)一定的差異性和多樣性（表1）。

表1　HDACs與脂肪組織產(chǎn)熱

泛Ⅰ類HDACs抑制劑MS-275治療肥胖小鼠2周后，小鼠機體耗氧量和能量消耗顯著提高，胰島素抵抗及肝臟內(nèi)脂質(zhì)沉積得以改善，同時白色脂肪組織米色化水平升高［42］。同樣，在DIO模型小鼠中， MS-275也能降低體重和體內(nèi)白色脂肪含量，升高冷刺激下的體溫，促進白色脂肪和棕色脂肪的UCP1的表達［43］。Ⅳ類HDACs即基因敲除的小鼠模型也被證實可以促進棕色脂肪產(chǎn)熱及白色脂肪米色化，抑制高脂誘導的肥胖表型。HDAC11屬于Ⅳ類HDACs，脫乙酰活性相對較弱，所以HDAC11抑制劑可以較少影響其他生命活動，可能對肥胖治療具有更大的應(yīng)用潛力［35］。

與Ⅰ、Ⅳ類HDACs不同，Ⅲ類HDACs即sirtuin家族中的SIRT1、3、6具有提高棕色脂肪產(chǎn)熱、減輕DIO小鼠胰島素抵抗的作用［28-30，44］。而SIRT1、6亦被證實可以通過促進白色脂肪米色化而抑制DIO模型小鼠的肥胖表型［27-28］。

比較特殊的是Ⅱ類HDACs，此類HDACs對脂肪組織產(chǎn)熱的影響并不統(tǒng)一。細胞實驗顯示Ⅱ類HDACs泛抑制劑MC-1568降低了HIB-1B前棕色脂肪細胞中基因的表達，而Ⅱ類HDACs中的不同亞型對棕色脂肪細胞產(chǎn)熱作用的調(diào)控存在顯著差異［45］?；蚯贸龝剐∈笞厣窘M織cAMP及UCP1的表達顯著下調(diào)［36］，而基因敲除則可以通過提高DIO模型小鼠皮下脂肪的FGF21水平，促進DIO小鼠皮下脂肪UCP1的表達［38］。其他研究也顯示，在HIB-1B前棕色脂肪細胞中，、、基因敲除可以使基因表達輕微降低，而敲除、則上調(diào)了基因的表達［32］。這可能與每個亞型HDAC不同的乙?；繕说鞍缀臀稽c有關(guān)。也有觀點認為，由于Ⅱ類HDACs （HDAC4~7、9）自身的脫乙?；钚暂^弱，或完全沒有脫乙?；钚?，主要依賴招募Ⅰ類HDACs完成脫乙酰反應(yīng)，故Ⅱ類HDACs是一類假酶（pseudoenzymes）［46］。而Ⅱ類HDACs對脂肪組織產(chǎn)熱的調(diào)控很有可能依賴于其蛋白的非脫乙酰功能，與Ⅱ類HDACs的脫乙酰功能無關(guān)［39］。但這一觀點尚未得到直接證據(jù)證實。

4 結(jié)語

近年來，HDACs調(diào)控脂肪組織產(chǎn)熱作用及其機制的研究取得重要的進展，也是目前的研究熱點，但是仍存在一些問題需要深入研究。首先，大多數(shù)研究結(jié)果來源于細胞和動物層面的試驗， HDACs調(diào)控脂肪組織產(chǎn)熱的作用尚缺乏足夠的人體臨床試驗支撐。其次，雖然目前對于HADC靶向藥物在肥胖等代謝性疾病中的應(yīng)用，已開展了一些臨床研究［47］，但是還沒有成熟的臨床運用；現(xiàn)有的研究結(jié)果表明，多種HDACs靶向藥物，如HDACs抑制劑丙丁酸鈉（sodium phenylbutyrate）、SIRT激動劑白藜蘆醇（resveratrol）等可以顯著改善肥胖患者的體脂分布、外周組織胰島素敏感性及糖脂代謝［48-49］，然而這些作用是否與HDACs對脂肪組織產(chǎn)熱的調(diào)控有關(guān)仍有待進一步探究。此外， HDACs對脂肪組織產(chǎn)熱調(diào)控機制存在復雜性和多樣性。不同類別的HDACs對脂肪產(chǎn)熱的調(diào)節(jié)作用有所不同，即使同一類別的不同亞型HDACs對于脂肪產(chǎn)熱的調(diào)控作用也不盡相同。所以，針對不同類別或亞型的HDACs，開發(fā)特異性靶向藥物，一方面高效調(diào)控脂肪產(chǎn)熱，另一方面可以削弱或消除泛HDAC抑制可能帶來的諸多不良反應(yīng)。

總之，今后仍需進一步深入研究HDACs調(diào)控脂肪組織的產(chǎn)熱作用及其分子機制，探索和開發(fā)針對HDACs的新藥物，用于肥胖以及其相關(guān)代謝疾病的防治。

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Emerging roles of histone deacetylases in adipose tissue thermogenesis

ZHOU Ruo-nan1， YE Li-fang1， ZHAO Juan2， SHANG Wen-bin1，2△

（1，，210029，；2，，，210023，）

Brown and beige adipose tissues regulate body enegy expenditure through thermogenesis， which convertes energy into heat by oxidative phosphorylation uncoupling. As an important class of epigenetic modifying enzymes， histone deacetylases （HDACs） plays a role in adipose tissue thermogenesis through modulating chromatin structure， gene transcription as well as cellular signaling transduction by deacetylating histones and non-histone proteins. Different classes and isoforms of HDACs show diverse effects on the targets and processes of adipose tissue thermogenesis. In this review， we summarized the effects of HDACs and HDAC inhibitors on adipose tissue thermogenesis， in order to provide more reference for the treatment of obesity-related metabolic diseases．

Adipose tissue； Thermogenesis； Histone deacetylases； Epigenetics

R589.9； R363.2

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2020.11.026

1000-4718（2020）11-2099-06

2020-01-04

2020-06-20

國家自然科學基金資助項目（No.81873060）；江蘇省高等學校自然科學研究面上項目（No.18KJB360010）

Tel: 025-85811146; E-mail: wbshang@njucm.edu.cn

（責任編輯：林白霜，羅森）