王 喆，王若雨

(1. 大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院 腫瘤四科，遼寧 大連 116001；2. 遼寧省乳腺及消化腫瘤分子標(biāo)志物高通量篩選及靶向藥物轉(zhuǎn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，遼寧 大連 116001)

放射性粒子治療是近距離放射治療的一個(gè)重要組成部分。在中國(guó)，主要是經(jīng)皮穿刺將含有放射性核素的密封粒子直接植入到腫瘤內(nèi)部，通過(guò)持續(xù)釋放射線(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷，其具有微創(chuàng)、精準(zhǔn)、大劑量及一次性等技術(shù)優(yōu)勢(shì)[1]。125I低劑量率放射性粒子治療(以下簡(jiǎn)稱(chēng)粒子治療)是目前中國(guó)應(yīng)用最廣的一種放射性粒子治療，主要適用于手術(shù)及外放療后復(fù)發(fā)或拒絕手術(shù)、外放療的患者[2]。目前作為一個(gè)相對(duì)獨(dú)立的技術(shù)有超過(guò)20年的發(fā)展歷程。與外放療一樣，靶區(qū)和處方劑量仍然是粒子治療的核心問(wèn)題。我國(guó)專(zhuān)家學(xué)者對(duì)常見(jiàn)腫瘤的處方劑量有了一定的初步研究及建議[3-4]。相比于處方劑量，靶區(qū)勾畫(huà)一直沒(méi)有得到足夠重視。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前中國(guó)開(kāi)展該項(xiàng)目的單位達(dá)500～700家，醫(yī)師2000～3000人，每年使用約200萬(wàn)顆粒子[5]。中國(guó)開(kāi)展這項(xiàng)技術(shù)的科室包括放療科、介入科、影像科、腫瘤內(nèi)科、外科、核醫(yī)學(xué)科、超聲科及中醫(yī)科等。此外，臨床工作中發(fā)現(xiàn)，腫瘤邊緣復(fù)發(fā)是粒子治療失敗的主要原因。為進(jìn)一步明確粒子治療中關(guān)于靶區(qū)的基本概念，現(xiàn)將腫瘤大體靶區(qū)(gross tumor volume，GTV)和臨床靶區(qū)(clinical tumor volume，CTV)及病理亞臨床病灶進(jìn)行相應(yīng)闡述。

根據(jù)國(guó)際輻射單位和能量委員會(huì)83號(hào)報(bào)告(ICRU83號(hào)報(bào)告)：放療靶區(qū)主要有GTV、CTV、內(nèi)靶區(qū)(ITV)和計(jì)劃靶區(qū)(PTV)等[6]。GTV為肉眼或者影像學(xué)上可見(jiàn)的具有一定形狀和大小的病變范圍，包括原發(fā)病灶、轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)和其他轉(zhuǎn)移灶；CTV為包含GTV、亞臨床病灶、腫瘤可能侵犯的范圍和區(qū)域淋巴結(jié)；ITV為在CTV的基礎(chǔ)上外擴(kuò)因器官運(yùn)動(dòng)而導(dǎo)致靶區(qū)變化的邊界，可在X線(xiàn)模擬機(jī)、CT等影像設(shè)備上獲??；PTV是指在ITV的基礎(chǔ)上加上擺位誤差、治療機(jī)誤差及治療時(shí)間/治療中靶區(qū)變化等因素外擴(kuò)的邊界[7]。由于(1)植入手術(shù)時(shí)間在一到數(shù)小時(shí)之間；(2)術(shù)中計(jì)劃的使用；(3)粒子相對(duì)腫瘤的運(yùn)動(dòng)幾乎為零，因此在粒子植入中，ITV及PTV不作為常規(guī)推薦勾畫(huà)。本文通過(guò)對(duì)4種常見(jiàn)粒子治療癌種亞臨床病灶及外照射靶區(qū)的闡述，進(jìn)而明確如何勾畫(huà)粒子治療中的靶區(qū)范圍。

1 粒子治療前列腺癌中的靶區(qū)勾畫(huà)

經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)永久性放射性粒子植入治療 (transectal ultrasound-guided permanent prostate brachytherapy， TRUS-PPB) 是前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療手段之一[8]。根據(jù)NCCN指南、美國(guó)ABS協(xié)會(huì)的專(zhuān)家共識(shí)指出，作為單一療法適合低?；颊?cT1c～T2a、Gleason評(píng)分≤6、PSA<10 ng/mL) ,而對(duì)于中危前患者,粒子可結(jié)合外放射治療(EBRT), 以及加用或不加用新輔助雄激素剝奪治療[8-9]。 TRUP-PPB中，超聲可見(jiàn)的全部前列腺腺體為CTV，針對(duì)整個(gè)CTV進(jìn)行粒子植入[10]。勾畫(huà)全部腺體主要與前列腺癌病理特征有關(guān)，既往文獻(xiàn)顯示[11](1)即使在非常早期的腫瘤中，前列腺癌仍然可以表現(xiàn)為多灶性疾病，位于左右兩個(gè)葉；(2)即使非常早期的前列腺癌中，顯微鏡下仍可以發(fā)現(xiàn)前列腺包膜到精囊的腫瘤播散?；谏鲜鎏卣鳎鲗?zhuān)業(yè)協(xié)會(huì)均推薦將整個(gè)前列腺腺體視為一個(gè)靶區(qū)的治療模式。由于前列腺癌粒子植入手術(shù)平均時(shí)長(zhǎng)為60～90 min，且多數(shù)使用全身麻醉的方式。因此，擺位誤差可以忽略不計(jì)。此外，實(shí)時(shí)的圖像采集及術(shù)中計(jì)劃系統(tǒng)的使用是進(jìn)一步保證擺位誤差最小化的重要原因。綜上所述，TRUB-PPB中無(wú)GTV，使用超聲下全部腺體為CTV的模式，無(wú)需設(shè)定PTV。

2 粒子治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中的靶區(qū)勾畫(huà)

參照外放療的靶區(qū)勾畫(huà)標(biāo)準(zhǔn)，粒子治療中，GTV勾畫(huà)應(yīng)該使用肺窗勾畫(huà)，具體為窗寬1600；窗位-600[12]。根據(jù)腫瘤的病理學(xué)特征，CTV的勾畫(huà)是減少周邊復(fù)發(fā)的一個(gè)重要因素。Giraud等[13]通過(guò)對(duì)70例NSCLC病人術(shù)后354張大切片標(biāo)本分析發(fā)現(xiàn)，在肺腺癌(ADC)中，腫瘤微浸潤(rùn)(microscopic disease extension，MED)的平均距離為2.69 mm，而在肺鱗癌(SCC)中是1.48 mm。外擴(kuò)8 mm才能包括ADC中95%的微浸潤(rùn)病灶。而在SCC的切片中，外擴(kuò)6 mm即可包括95%的微浸潤(rùn)病灶。Grills等[14]通過(guò)35例T1N0肺腺癌切除標(biāo)本分析，發(fā)現(xiàn)MED平均距離為7.2 mm。另外，MED的距離與腫瘤病理分級(jí)具有相關(guān)性(10.1,7.0和3.5 mm對(duì)應(yīng)組織學(xué)分級(jí)1到3)，外擴(kuò)12 mm可以覆蓋90%的MED。最后，作者發(fā)現(xiàn)盡管CT肺窗勾畫(huà)GTV更接近手術(shù)切除標(biāo)本，但仍然小于實(shí)際腫瘤標(biāo)本，平均1.2 mm的誤差，而GTV在CT肺窗上外擴(kuò)9 mm可以覆蓋90%的MED。中國(guó)學(xué)者的研究顯示，在不考慮電鏡下侵襲的情況下,影像學(xué)的GTV與病理學(xué)的GTV在三維方向上是基本吻合的;腺癌平均侵襲范圍為2.18 mm，鱗癌為1.33 mm。肺腺癌中，影像學(xué)中GTV外擴(kuò)7 mm可以包括95%病理學(xué)GTV，肺鱗癌中這一數(shù)值為5 mm[15]。目前放療界在NSCLC原發(fā)病灶的靶區(qū)勾畫(huà)已經(jīng)達(dá)成共識(shí)，根據(jù)不同病理類(lèi)型，CTV需要在GTV基礎(chǔ)上進(jìn)行外擴(kuò)6～8 mm不等，目的為包括微浸潤(rùn)病灶。基于以上研究報(bào)道，本文建議NSCLC粒子治療靶區(qū)勾畫(huà)中，GTV需要外擴(kuò)6～8 mm形成CTV。

3 粒子治療肝細(xì)胞癌(HCC)中的靶區(qū)勾畫(huà)

與正常肝組織供血不同，肝細(xì)胞癌主要由肝動(dòng)脈供血，因此 “快進(jìn)快出”為其主要的影像學(xué)表現(xiàn)。增強(qiáng)CT延遲期是目前公認(rèn)的GTV勾畫(huà)的最佳時(shí)像[16]。另外，結(jié)合MR多序列掃描和功能成像可以對(duì)假包膜起到更好的鑒別作用，更助于GTV的勾畫(huà)[17]。不同中心報(bào)道肝細(xì)胞癌亞臨床病灶的結(jié)果不同，范圍在0.2～15 mm之間[16,18-20]。中國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在<5 cm的肝細(xì)胞癌中，外擴(kuò)2 mm可包括94%以上的MED[16]。另外，有研究報(bào)道HCC的腫瘤病理組織分級(jí)與其亞臨床病灶的范圍有關(guān)。分級(jí)高、中、低的亞臨床病灶外擴(kuò)分別為8、4.5、0.2 mm。實(shí)際工作中，通過(guò)影像學(xué)和肝炎病史診斷原發(fā)性肝癌的病例不占少數(shù)。因此，缺乏病理診斷使一部分患者很難獲得病理組織分級(jí)信息。中華人民共和國(guó)衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)在《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》中指出，外放療的CTV需要外擴(kuò)0.5 mm。基于HCC的MED特征，本文建議粒子治療肝細(xì)胞靶區(qū)勾畫(huà)中，GTV需要外擴(kuò)5 mm勾畫(huà)CTV。

4 粒子治療淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌中的靶區(qū)勾畫(huà)

粒子在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的治療中具有一定的地位，特別是放化療復(fù)發(fā)或殘留淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌是粒子治療的主要適應(yīng)證之一[2]。在外放療中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的靶區(qū)勾畫(huà)主要是根據(jù)淋巴結(jié)包膜外侵犯(extracapsular extension，ECE)的病理特征所確定。在頭頸部腫瘤中，轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)靶區(qū)(GTVnd)勾畫(huà)主要依據(jù)增強(qiáng)CT下所顯示的范圍勾畫(huà)，而頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的臨床靶區(qū)(CTVnd)的勾畫(huà)目前報(bào)道仍有不同。Ghadjar等[21]分析了98個(gè)頭頸部腫瘤的231個(gè)ECE淋巴結(jié)和200個(gè)非ECE淋巴結(jié)，結(jié)果顯示ECE與淋巴結(jié)的大小有關(guān)，直徑>10 mm的淋巴結(jié)有48%可見(jiàn)ECE，而<5 mm的淋巴結(jié)只有29%可見(jiàn)ECE?？傮w來(lái)看，97%的淋巴結(jié)ECE沒(méi)有超過(guò)包膜外5 mm。Brannan等[22]利用美國(guó)國(guó)家癌癥研究所數(shù)據(jù)庫(kù)(SEER)中1648個(gè)頭頸部腫瘤患者分析發(fā)現(xiàn)，11%～28%的淋巴結(jié)可見(jiàn)ECE，而ECE與淋巴結(jié)的大小沒(méi)有相關(guān)性。Apisarnthanarax等[23]分析了48個(gè)頭頸部腫瘤病人的96個(gè)pN1淋巴結(jié)，發(fā)現(xiàn)96%的淋巴結(jié)ECE沒(méi)有超過(guò)包膜外5 mm。歐洲放射治療學(xué)會(huì)(ESTRO)對(duì)頭頸部腫瘤根治性放療中淋巴結(jié)勾畫(huà)的最新共識(shí)推薦：CTVnd應(yīng)該在GTVnd的基礎(chǔ)上外擴(kuò)5 mm[24]。在NSLCL的區(qū)域淋巴結(jié)術(shù)后病理分析結(jié)果中，41.6%(101/243)的病人中的共214的淋巴結(jié)可見(jiàn)ECE，平均距離為包膜外擴(kuò)0.7 mm(范圍在0～12 mm)；95%的淋巴結(jié)包膜外侵≤3 mm；但如果淋巴結(jié)>20 mm，包膜外侵明顯>3 mm[25]。食管鱗癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的包膜外侵研究表明，95%的ECE范圍在3～5 mm[26]。因此，在《中國(guó)食管癌放射治療指南》中，CTVnd為GTVnd外擴(kuò)5 mm。綜上所述，根據(jù)外放療靶區(qū)勾畫(huà)推薦，GTVnd基礎(chǔ)上外擴(kuò)5 mm勾畫(huà)CTVnd可能是合適的。

5 結(jié) 語(yǔ)

中國(guó)學(xué)者近年來(lái)在粒子治療腫瘤的實(shí)踐中進(jìn)行了大量的工作，使其成為腫瘤綜合治療中的重要方法，漸漸被國(guó)際同行認(rèn)可。包括肺惡性腫瘤、胰腺癌、肝癌、前列腺癌及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌在內(nèi)，粒子植入都顯示低毒、可操作的優(yōu)勢(shì)。盡管優(yōu)勢(shì)明顯，但粒子治療中仍存在一些亟待解決的問(wèn)題，如靶區(qū)勾畫(huà)、處方劑量、危及器官限量等。因此，本文期望通過(guò)探討病理亞臨床病灶及外放療靶區(qū)勾畫(huà)中相關(guān)的研究進(jìn)展，為粒子治療中靶區(qū)定義及勾畫(huà)提供指導(dǎo)。腫瘤靶區(qū)勾畫(huà)是放射治療的重點(diǎn)，本文推薦：(1)在粒子治療中，應(yīng)勾畫(huà)GTV及CTV。在TRUB治療前列腺癌中，只需勾畫(huà)超聲下整個(gè)前列腺腺體作為CTV即可；(2)在CT引導(dǎo)下NSCLC粒子植入中，基于肺窗勾畫(huà)GTV，同時(shí)需根據(jù)不同病理類(lèi)型外擴(kuò)6～8 mm形成CTV；(3)在CT引導(dǎo)下肝細(xì)胞癌原發(fā)灶中粒子植入中，增強(qiáng)CT的延遲像靶區(qū)勾畫(huà)的適合序列，同時(shí)外擴(kuò)5 mm勾畫(huà)CTV是進(jìn)一步推薦的；(4)在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的粒子治療中，推薦GTV基礎(chǔ)上外擴(kuò)5 mm勾畫(huà)CTV。其它瘤種粒子治療中，CTV也應(yīng)參考該瘤種病理學(xué)亞臨床病灶中外侵范圍勾畫(huà)。在粒子治療實(shí)體腫瘤的靶區(qū)勾畫(huà)中，一方面應(yīng)基于腫瘤細(xì)胞本身的生長(zhǎng)行為，另一方面應(yīng)基于粒子自身的放射生物學(xué)基礎(chǔ)。本文主要基于腫瘤細(xì)胞本身的生長(zhǎng)特性進(jìn)行討論，并未對(duì)粒子自身的放射生物學(xué)特性進(jìn)行闡述，這主要與相關(guān)文獻(xiàn)研究較少有關(guān)。相信隨著粒子的進(jìn)一步應(yīng)用，其放射生物學(xué)的研究也會(huì)迎來(lái)一個(gè)新階段。