于婉琦 楊詩卉 周延民 綜述 趙靜輝 審校

近年來，腫瘤的發(fā)病率呈年輕化趨勢(shì)。腫瘤的常規(guī)治療方法為手術(shù)切除病變組織、器官，輔助放射治療或化學(xué)治療，或兩者兼而有之[1]。這一類患者在腫瘤治愈后，可導(dǎo)致口腔干燥、黏膜脆弱，致使缺牙患者無法進(jìn)行傳統(tǒng)的可摘式義齒修復(fù)[2]。因此，為提高患者的咀嚼功能，改善生活質(zhì)量，種植義齒成為腫瘤患者青睞的修復(fù)方式。自Branemark教授提出骨整合理論以來，口腔種植修復(fù)逐漸應(yīng)用廣泛，其適應(yīng)證范圍也逐漸擴(kuò)大。然而，放射治療和化學(xué)治療會(huì)導(dǎo)致全身功能紊亂，以及全身或局部骨髓抑制作用，影響骨的再生與重建，進(jìn)而可能影響口腔種植體的骨整合。而口腔種植修復(fù)成功的關(guān)鍵在于種植體與周圍骨形成良好的骨結(jié)合。對(duì)于接受放療和化療的腫瘤患者，為提高其生活質(zhì)量，確定其能否進(jìn)行常規(guī)的口腔種植修復(fù)，以及種植修復(fù)的具體時(shí)機(jī)及存在風(fēng)險(xiǎn)，是學(xué)者們亟待解決的難題。因此，研究放射治療和化學(xué)治療對(duì)種植體骨結(jié)合的影響具有重要意義。本文就腫瘤患者的放射治療和化學(xué)治療對(duì)口腔種植體影響的研究進(jìn)展作一綜述。

1 放射治療

放射治療是頭頸部腫瘤的治療方法之一。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，放射治療除可致腫瘤細(xì)胞死亡外，還可對(duì)健康組織造成一定程度的損傷。放射治療會(huì)造成血管和軟組織漸進(jìn)性纖維化，導(dǎo)致愈合能力下降。此外，放療還可損害成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，導(dǎo)致骨重吸收升高，骨形成降低，影響骨的重塑能力[3]。早期微血管的功能性改變，晚期血管腔閉塞，導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)膜炎，組織出現(xiàn)低血氧、低血供、低細(xì)胞的“三低”癥狀，對(duì)感染和創(chuàng)傷的抵抗力較弱，還可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥：放射性骨壞死[4]。因此，對(duì)于放射治療患者能否進(jìn)行種植修復(fù)的問題，學(xué)者們進(jìn)行了大量的研究。

有學(xué)者提出，放射治療通常不被認(rèn)為是種植義齒修復(fù)的禁忌癥，放療后的頭頸癌患者可行種植修復(fù)[5]。Rana等[6]通過對(duì)46 例頭頸癌患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在輻照后的頜骨中進(jìn)行種植義齒修復(fù)提高了患者的功能和美學(xué)康復(fù)效果。然而，亦有部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)放射治療會(huì)影響種植體的存活率。Chambrone等[7]的回顧性研究中共納入了10 150 顆種植體，其中1 689 顆植入到接受過放療的頜骨中的種植體的存活率為46.3%～98%，經(jīng)綜合評(píng)估認(rèn)為放療后的頜骨植入種植體的存活率顯著降低。Dholam等[8]5 年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，頭頸癌患者放療后植入種植體的失敗率為24%?？梢?，對(duì)于放射治療的頭頸癌患者，種植義齒是可行的修復(fù)方式，但是種植體失敗的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)高一些。研究發(fā)現(xiàn)，影響放射治療區(qū)種植體存活率的因素較多，包括放射治療劑量、放射治療后種植部位、放射治療后種植時(shí)機(jī)，以及是否輔助高壓氧治療等[3]。

1.1 放射治療劑量

放射治療對(duì)骨組織的損傷程度與放射劑量有關(guān)。Walker等[9]評(píng)價(jià)頭頸部腫瘤患者放療后牙齒損傷的嚴(yán)重程度與放射劑量的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，放射劑量小于30 Gy時(shí)對(duì)牙體組織造成輕度損傷，在30～60 Gy時(shí)損傷值增加2～3 倍，而當(dāng)輻射超過60 Gy時(shí)，損傷的發(fā)生率會(huì)增加10 倍?？梢?，放射劑量越大對(duì)組織造成的損傷越大。Nooh等[10]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，55 Gy以上的放射劑量明顯降低牙種植體的存活率。一項(xiàng)Mata分析中也顯示，放療劑量小于50 Gy比大于50 Gy種植體存留率更高,具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[11]。因此，目前的研究證實(shí)，高劑量的放射治療顯著影響種植體的骨結(jié)合，而對(duì)于接受多大放療劑量對(duì)種植體的存活率無影響，仍需進(jìn)一步的探究。

1.2 放射治療后種植時(shí)機(jī)

長期牙齒缺失影響患者的生活質(zhì)量，選擇合適的種植間隔時(shí)機(jī)尤為重要。研究表明，種植體骨整合速度與放療后頜骨代謝活動(dòng)有關(guān)，放射治療后至少需要6 個(gè)月的時(shí)間來改善骨沉積，以進(jìn)行充分的骨整合。放射治療后6～12 個(gè)月以內(nèi)或12 個(gè)月以后行種植手術(shù)更有利于種植體的骨結(jié)合尚存在爭議。賴文婷[11]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，放射治療后間隔6～12 個(gè)月或者大于12 個(gè)月植入種植體的存活率無顯著差異。然而，Claudy等[12]指出,在放射治療后不到12 個(gè)月的時(shí)間內(nèi)將種植體植入頜骨，可能會(huì)導(dǎo)致更高的失敗風(fēng)險(xiǎn),但需要臨床試驗(yàn)證據(jù)來證實(shí)這種風(fēng)險(xiǎn)。相反，Sammartino 等[13]通過跟蹤隨訪輻照患者植入種植體的長期預(yù)后發(fā)現(xiàn)，放射治療后6～12 個(gè)月內(nèi)植入的種植體存活率為90.5%，大于12 個(gè)月植入的為82.2%，兩組結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，認(rèn)為放射治療后6～12 個(gè)月內(nèi)植入種植體能獲得較高的種植體存活率。Filho等[5]系統(tǒng)性綜述指出，放射治療后行種植手術(shù)的最佳時(shí)間間隔為6～15 個(gè)月?；谝陨涎芯康弥派渲委熀笾辽? 個(gè)月以上再行種植手術(shù)有利于種植體骨結(jié)合，但具體種植時(shí)機(jī)尚無一致性定論，有待學(xué)者們進(jìn)一步研究證實(shí)。

1.3 放射治療后種植部位

不同部位的骨質(zhì)、骨量與血管化程度的差異導(dǎo)致不同頜骨位置的種植體的存活率存在差異。上頜骨解剖形態(tài)不規(guī)則，骨質(zhì)較下頜骨疏松，密質(zhì)骨更薄。Buddula等[16]研究發(fā)現(xiàn)，放射治療后上頜骨和下頜骨種植體的存活率分別為79.8%和100%，指出植入下頜骨的種植體存活率明顯高于上頜骨，相比于后牙區(qū)，在前牙區(qū)進(jìn)行種植失敗風(fēng)險(xiǎn)更高。Rana等[6]5年隨訪研究結(jié)果顯示，放射治療后上頜骨和下頜骨種植體的存活率分別為65%和71%，上頜骨顯著高于下頜骨的存活率，但是前牙區(qū)和后牙區(qū)的種植體存活率無顯著差異。由以上研究得知，放射治療后上頜骨植入的種植體存活率會(huì)明顯高于下頜骨，但是前牙區(qū)與后牙區(qū)的種植體存活率有無差異尚無一致性定論。

1.4 輔助高壓氧治療

高壓氧治療(hyperbaric oxygen，HBO)是指在高壓環(huán)境下呼吸純氧的治療過程。HBO通過增加局部組織氧壓力，促進(jìn)接受放療局部的組織愈合，抑制感染，同時(shí)可促進(jìn)機(jī)體鈣離子的吸收,有利于骨的鈣化[17]。Shah等[18]Meta分析結(jié)果顯示，放射治療后接受HBO輔助治療組牙種植體的失敗率為9.21%，未接受HBO輔助治療組牙種植體的失敗率為22.44%，認(rèn)為HBO可有效降低種植體的失敗率。然而，有學(xué)者認(rèn)為沒有足夠的證據(jù)支持或反駁高壓氧可以提高放療后頜骨植入物的存活率的假設(shè)[6]。Ravi等[19]指出，目前并沒有確鑿的證據(jù)表明HBO治療可以提高種植體的存活率、防止骨壞死以及改善唾液腺的功能。Macinnes等[20]也認(rèn)為，HBO治療不能顯著提高放療后種植體的存活率。因此，目前還不能得出關(guān)于HBO治療效果的確切結(jié)論，有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

近年來，重離子放射治療在頭頸部腫瘤方面取得了迅速的發(fā)展，它提供了更適形劑量沉積的可能性，提高了療效，減輕了副作用，并能更好地保留健康組織[21]，然而關(guān)于其對(duì)種植體骨結(jié)合的影響尚無報(bào)道，有待進(jìn)一步研究。

2 化學(xué)治療

與放射治療相比，化學(xué)治療作為腫瘤患者的治療方法之一，其對(duì)口腔種植體骨結(jié)合和存活率的影響報(bào)道較少?；瘜W(xué)治療藥物不僅對(duì)于腫瘤細(xì)胞具有一定的毒性作用，對(duì)骨髓、腎臟、口腔黏膜等正常組織和器官均有影響。化學(xué)治療可導(dǎo)致血小板和血紅蛋白減少，出現(xiàn)骨骼營養(yǎng)障礙，還可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥，顯著降低骨形成率，影響牙槽骨的愈合能力，從而降低牙種植體的存活率[22]。

順鉑是癌癥治療常用的化療藥物之一，用于治療睪丸、卵巢、骨、乳腺、膀胱、頭部和頸部癌癥等[23]。然而，順鉑可抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，減少骨重塑，尤其在種植體植入處的骨界面，進(jìn)而影響骨結(jié)合。Almahalawy等[24]研究順鉑化療對(duì)兔模型種植體骨整合的影響發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組的三維骨-種植體接觸率分別為52.87±3.36、56.11±3.31，顯著高于順鉑化療組的35.78±2.03、38.61±2.30，認(rèn)為順鉑化療對(duì)種植體的骨結(jié)合有負(fù)面影響。Matheus等[25]以鼠為研究對(duì)象，探討順鉑對(duì)種植體周圍骨修復(fù)的影響，通過組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，順鉑組骨-種植體接觸率和骨量顯著降低，轉(zhuǎn)錄因子(RUNX-2)和骨鈣素的表達(dá)亦顯著降低，順鉑化療對(duì)種植體周圍區(qū)域的骨修復(fù)產(chǎn)生負(fù)面影響，危及鈦植入體的骨整合?，F(xiàn)階段的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究提示化學(xué)治療影響種植體的骨整合，因此，接受化療的腫瘤患者行種植義齒修復(fù)可能存在骨整合失敗的風(fēng)險(xiǎn)，未來需要更多的前瞻性研究以探討證實(shí)。近年，靶向藥物治療作為一種新的生物治療模式，因其具有毒性作用小的特點(diǎn)而逐漸受到廣泛的關(guān)注，然而其對(duì)種植體骨結(jié)合的影響未見的道，有待進(jìn)一步研究。

3 小 結(jié)

綜上所述，口腔種植修復(fù)可恢復(fù)腫瘤患者的咀嚼功能和美觀性，提高生活質(zhì)量。即使放射治療和化學(xué)治療對(duì)種植體產(chǎn)生負(fù)面影響，種植義齒仍然是腫瘤患者可行的修復(fù)方案。放射治療劑量、放射治療后種植時(shí)機(jī)、種植部位、輔助高壓氧治療均是影響種植體存活率的關(guān)鍵因素。尤其是高放射劑量、上頜種植會(huì)明顯降低種植體的存活率。然而，對(duì)于低劑量、放療后具體種植時(shí)機(jī)、是否輔助高壓氧治療對(duì)種植體骨結(jié)合不會(huì)造成影響，仍是今后學(xué)者們研究的重點(diǎn)。目前多數(shù)研究的樣本量大小不一，還需要更多的前瞻性研究和回顧性研究以及動(dòng)物試驗(yàn)研究，為接受放射治療、化學(xué)治療的腫瘤患者進(jìn)行口腔種植修復(fù)提供更為科學(xué)的理論依據(jù)和臨床指導(dǎo)。