馮亮杰 喬師師

鄭州大學第一附屬醫(yī)院肝膽胰外科 鄭州450000

原發(fā)性肝癌（Primary liver cancer，PLC）是一種世界范圍常見的惡性腫瘤，由于其發(fā)生發(fā)展的隱匿性、快速性，多數(shù)患者確診時已屬中晚期。在我國僅有20%的肝癌患者能夠接受手術(shù)治療。對于不能手術(shù)切除的肝細胞癌患者，肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）是一種可供選擇的治療手段［1］。TACE利用導(dǎo)管技術(shù)經(jīng)肝動脈將化療藥物灌注至肝癌供血動脈，達到栓塞和局部化療效果，使腫瘤細胞發(fā)生缺血缺氧壞死，具有創(chuàng)傷小、療效可靠的優(yōu)點。但TACE同樣存在弊端，相關(guān)研究表明，它除了能造成肝功能損傷以外，還在一定程度上影響血常規(guī)相關(guān)指標的變化［2］。本研究旨在評價TACE對PLC患者血常規(guī)的影響，并探討其相關(guān)影響因素，以期為減少TACE術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生提供更多臨床資料。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 收集2018-06—2019-05間鄭州大學第一附屬醫(yī)院肝膽胰外科行TACE術(shù)治療的85例PLC患者的臨床資料。納入標準：（1）均依據(jù)PLC診療規(guī)范（2017年版）［1］的診斷標準確診。（2）行TACE術(shù)前未接受過其他治療（包括外科手術(shù)、放療、化療、射頻消融）。（3）按照NCCN指南（2017年版）推薦，不能行手術(shù)切除，但可行TACE治療。（4）無TACE治療的禁忌證。（5）肝功能Child-Pugh分級為A級或B級。（6）輔助檢查、影像學檢查等病歷資料完整。排除標準：（1）合并貧血等血液系統(tǒng)疾病。（2）合并其他原發(fā)性腫瘤。（3）合并嚴重的內(nèi)科系統(tǒng)疾病、感染性疾病或者精神疾病。年齡29～78歲，平均59.7歲。一般資料見表1。

1.2 方法 患者仰臥位于DSA手術(shù)臺上，持續(xù)吸氧及心電監(jiān)護。地佐辛注射液5 mg及鹽酸帕洛諾司瓊注射液0.25 mg靜脈注射。常規(guī)消毒、鋪巾，局部浸潤麻醉。采用Seldinger技術(shù)行右側(cè)股動脈穿刺，依次經(jīng)股動脈、髂動脈、腹主動脈、肝固有動脈造影。觀察并確定腫瘤的位置、大小、數(shù)目及供血動脈。將導(dǎo)管置入供血動脈，造影滿意后灌注化療藥物混懸液，灌注時間不小于20 min，再給予明膠海綿顆粒栓塞。見碘油沉積，血流緩慢后，再次造影示栓塞效果滿意。所用化療藥物混懸液為吡柔比星20 mg，洛鉑20 mg，雷替曲塞4 mg，罌粟乙碘油15 mL。依次退出導(dǎo)管，穿刺處壓迫器壓迫止血，右下肢制動8 h，常規(guī)對癥支持治療。

表1 患者一般資料

1.3 觀察指標 定期復(fù)查血常規(guī)、肝功能等指標。收集患者術(shù)前及術(shù)后第1、7天的相關(guān)檢驗結(jié)果。多次行TACE治療者，則收集每次治療數(shù)據(jù)。將術(shù)前及術(shù)后血常規(guī)的相關(guān)指標，如白細胞（WBC）、紅細胞（RBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）等進行比較。男性Hb＜120 g/L，女性Hb＜110 g/L視為貧血。（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用率（%）表示，行χ2檢驗。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，TACE術(shù)前后血常規(guī)指標的比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料采用n形表示。統(tǒng)計學方法選擇卡方檢驗，相關(guān)因素分析采用Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前術(shù)后的血常規(guī)指標 與術(shù)前比較，患者術(shù)后第1天及1周時的WBC計數(shù)及中性粒細胞百分比顯著升高，術(shù)后1周時的Hb顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 術(shù)前術(shù)后血常規(guī)相關(guān)指標變化（±s）

表2 術(shù)前術(shù)后血常規(guī)相關(guān)指標變化（±s）

2.2 術(shù)前術(shù)后Hb變化相關(guān)因素分析 經(jīng)χ2檢驗分析，女性、高齡（≥60歲）及術(shù)中用藥量（≥10 mL）是PLC患者TACE術(shù)后1周Hb降低的危險因素。見表3。將年齡、性別、術(shù)中用藥量納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：年齡和術(shù)中用藥量是貧血的影響因素，年齡≥60者患貧血風險是年齡＜60歲者的3.462倍（P=0.023），術(shù)中用藥量≥10 mL者患貧血風險是術(shù)中用藥量＜10 mL者的3.454倍（P=0.037）。見表4。

表3 術(shù)前術(shù)后Hb變化相關(guān)因素分析

表4 貧血的多因素Logistic回歸分析

3 討論

PLC是臨床上較為常見的惡性腫瘤之一，相關(guān)研究證實，其發(fā)病率占我國惡性腫瘤的10.03%，病死率占我國惡性腫瘤的14.56%，嚴重威脅患者的生命安全［3］。對于中晚期患者，手術(shù)切除已不能作為首選治療方法，且多數(shù)PLC患者同時合并有肝硬化，外科手術(shù)治療可能會導(dǎo)致患者肝功能衰竭，手術(shù)風險增大［4］。對于無法手術(shù)切除的患者，TACE治療是最佳選擇。其基于肝臟雙重血供的特點，選擇性阻斷肝癌血供，致使肝細胞缺血、缺氧壞死。同時以緩釋或控釋原理，提高腫瘤組織局部藥物濃度，相對于全身化療，具有持久、副反應(yīng)低、療效高等優(yōu)勢［5］。但有研究指出，TACE除了對肝功能具有一定影響外，還會影響到血常規(guī)的相關(guān)指標。

本研究中，與術(shù)前相比，血WBC計數(shù)及中性粒細胞百分比升高，差異有統(tǒng)計學意義?？赡芘c術(shù)后炎癥反應(yīng)及感染因素相關(guān)，在對癥支持治療一周后，均有下降趨勢，表明這種升高是暫時的。相關(guān)研究表明，由于化療藥物的作用，血WBC計數(shù)將會在用藥后的2～4周持續(xù)下降，以后逐漸自行恢復(fù)［6］。其機制主要有：（1）直接殺傷外周血白細胞，進而殺傷骨髓增殖活躍的細胞群。（2）抑制或干擾粒細胞核酸合成，影響細胞代謝，阻礙細胞分裂。本研究由于資料不足，對此無法行進一步探討。

此外，術(shù)后1周時Hb較術(shù)前顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義。通過相關(guān)因素分析發(fā)現(xiàn)，高齡及術(shù)中用藥量大是PLC患者術(shù)后Hb降低的危險因素。老年患者由于機體各項功能逐漸減弱，如肝臟合成和解毒功能、腎臟排泄和清除功能、骨髓儲備能力及再生能力等，理論上更容易出現(xiàn)術(shù)后Hb下降。其中，TACE術(shù)后造成的腎損傷［7］是重要影響因素，促紅細胞生成素（EPO）作為一種由腎臟分泌的活性糖蛋白，可作用于骨髓中紅系造血祖細胞，促進其增殖、分化，影響體內(nèi)Hb水平［8］。腎功能異常后EPO產(chǎn)生減少，體內(nèi)Hb合成也相應(yīng)減少，老年患者由于腎臟代償能力較差，發(fā)生術(shù)后Hb降低風險也相應(yīng)增高。同時，術(shù)中用藥量大也是重要危險因素之一。這可能與化療藥物的種類及術(shù)后產(chǎn)生的骨髓抑制相關(guān)。有研究表明，含鉑類化療藥物可促進紅細胞凋亡，并進一步損傷腎小管，致使內(nèi)源性EPO減少而引起Hb合成障礙［9］。術(shù)中用藥量增加，對腎臟的損傷及骨髓的抑制作用加重，更容易導(dǎo)致Hb下降。

相較于肝腎功能的影響，TACE術(shù)后貧血的問題更容易被忽視。有關(guān)資料表明，貧血可導(dǎo)致腫瘤組織內(nèi)部乏氧［10］，而乏氧可影響腫瘤細胞的基因表達，使基因組和蛋白質(zhì)組發(fā)生改變，進而使腫瘤的侵襲性增強，導(dǎo)致腫瘤進展。乏氧還可促進新生血管形成，并可誘導(dǎo)多種促凝因子表達，使腫瘤細胞更易于浸潤和轉(zhuǎn)移［11］，從而降低療效，影響預(yù)后。

綜上所述，TACE治療原發(fā)性肝癌效果確切，但同時也有一定的負向作用。除了對肝腎功能有影響外，還在一定程度上影響血WBC及Hb的變化。臨床上在對PLC患者行TACE治療后，應(yīng)積極監(jiān)測血常規(guī)相關(guān)指標的變化，尤其對于高齡患者，必要時應(yīng)及時行輸血治療。只有血紅蛋白上升到120 g/L時，患者生活質(zhì)量才能最大限度改善。同時，除了關(guān)注術(shù)后WBC的一過性升高外，也應(yīng)該關(guān)注由于骨髓抑制作用導(dǎo)致的遠期WBC下降。目前國內(nèi)尚無升白藥物的臨床應(yīng)用指南，也無相關(guān)研究表明術(shù)后升高白細胞可提升療效及改善預(yù)后。在治療時應(yīng)結(jié)合臨床經(jīng)驗，制定個體化方案，選擇合適的藥物。在保證療效的同時，避免過多用藥，提高TACE臨床應(yīng)用的安全性和有效性，減少TACE術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。