陳 鵬 唐一植* 申 芹 靳麗嘉 左 丹

原發(fā)性肝癌(primary hepatic carcinoma，PHC)是最常見且惡性程度最高的腫瘤之一，發(fā)病率在惡性腫瘤中位居世界第5位，病死率位居第3位[1]。根據(jù)迄今為止的回顧性研究，對(duì)于肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)、射頻消融術(shù)(radiofrequency ablation，RFA)和放射性栓塞治療不能切除的肝癌，立體定量放射治療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)是一種新興的替代傳統(tǒng)肝移植的方法。因此，放射治療成為失去手術(shù)機(jī)會(huì)的PHC不可或缺的治療手段[2-3]。體部伽馬刀通過圖像引導(dǎo)定位系統(tǒng)在線定位、校正及驗(yàn)證，可以明顯減少了體部伽馬刀的分次間擺位誤差，提高精確度，既顯著提高腫瘤局部放射治療劑量，又降低周圍正常組織劑量[4]。以往評(píng)價(jià)SBRT療效的方法主要是增強(qiáng)CT(contrast-enhanced CT，CECT)、核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)以及數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)，其療效雖然較確切，但都存在一定的局限性[5]。而超聲造影(contrast-enhanced ultrasonography，CEUS)檢查便捷、無輻射，并且能夠?qū)崟r(shí)動(dòng)態(tài)顯示?；诖?，本研究利用CEUS時(shí)間-強(qiáng)度曲線(CEUS-timeintensity curve，CEUS-TIC)動(dòng)態(tài)評(píng)估肝癌SBRT前后血流動(dòng)力學(xué)改變，探討CEUS-TIC分析技術(shù)在SBRT后療效評(píng)價(jià)的臨床價(jià)值，減少“假性進(jìn)展”率，以提高肝癌立體定向放射治療療效評(píng)價(jià)準(zhǔn)確性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月至2019年1月在三六三醫(yī)院確診的17例原發(fā)性及繼發(fā)性肝癌患者，其中男性7例，女性10例；年齡49～84歲，平均年齡(67±11)歲；所有患者均行SBRT，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②一般情況較好，KPS評(píng)分＞70；③病理學(xué)診斷或臨床診斷明確，Child-pugh分級(jí)A-B級(jí)，無手術(shù)適應(yīng)證或拒絕手術(shù)；④肝內(nèi)單發(fā)腫瘤或多個(gè)腫瘤聚集一處；⑤合并門靜脈栓塞者原發(fā)腫瘤與癌栓直接相連；⑥血清肌酐＜1.5×正常值上限按Coclcroft-Gault公式計(jì)算的肌酐清除率≥50 ml/min；⑦預(yù)計(jì)生存期≥3月。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①腫瘤邊界在影像學(xué)上無法確認(rèn)的患者；②Child-pugh分級(jí)C級(jí)；③無法完成療效觀察；④影響認(rèn)知能力的神經(jīng)或精神異常；⑤中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者；⑥合并其他疾病；⑦妊娠或哺乳患者；⑧其他惡性腫瘤病史，但無疾病生存期未超過5年。

1.3 儀器設(shè)備

采用昆侖5彩超機(jī)(深圳邁瑞公司)；OUR-QGD型體部伽瑪?shù)?深圳奧沃公司)。

1.4 治療方法

(1)SBRT：患者平臥于立體定位床中，負(fù)壓袋抽真空固定；在定位架下采用CT層距2 mm螺旋掃描，掃描范圍自膈頂上3 cm至肝下緣下3 cm；應(yīng)用OURQGD型體部伽瑪?shù)?，?0%的等劑量曲線包繞95%以上的腫瘤體積，靶周邊劑量40～50 Gy，中位劑45 Gy，分割劑量3～7 Gy；周一至周五進(jìn)行治療，每療程8～14次，1次/d。記錄放射治療每次的劑量、分割的方法、總劑量及放射治療總時(shí)間。

(2)超聲造影：于治療前3 d，治療后3 d、3個(gè)月及6個(gè)月時(shí)行超聲造影，造影前先將探頭定位于腫瘤中心部位，啟用雙幅造影模式，然后經(jīng)肘部淺靜脈團(tuán)注法快速推注sonovue造影劑2.4 ml，隨后注射5 ml生理鹽水，注入造影劑后開始計(jì)時(shí)、錄像并實(shí)時(shí)觀察，確保每個(gè)被重點(diǎn)觀察的病灶都有完整的各個(gè)時(shí)相記錄資料，利用定量分析軟件根據(jù)感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)內(nèi)信號(hào)強(qiáng)度隨時(shí)間的變化擬合出ROI組織的TIC。

1.5 觀察與評(píng)價(jià)指標(biāo)

(1)腫瘤最大徑線：利用超聲二維圖像測(cè)量腫瘤直徑最大值。

(2)超聲造影觀察指標(biāo)：利用TIC曲線獲取不同組織灌注參數(shù)值達(dá)峰時(shí)間(time to peak，TTP)、峰值強(qiáng)度(peak intensity，PI)以及曲線下面積(area under curve，AUC)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

選用SPSS20.0軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料結(jié)果以均值±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，計(jì)數(shù)資料采取率(%)表示。采集時(shí)間-強(qiáng)度量化分析軟件檢測(cè)治療后殘留病灶內(nèi)血流灌注信息。分別測(cè)定治療前后TTP、PI及AUC。樣本中兩個(gè)均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤最大徑線觀察指標(biāo)

SBRT治療后3 d腫瘤最大徑線與治療前3 d比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后3個(gè)月和治療后6個(gè)月比較腫瘤最大徑線有所縮小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=31.435，P＜0.0167)，見表1和圖1。

圖1 不同時(shí)間腫瘤最大徑線比較曲線圖

2.2 超聲造影觀察指標(biāo)

SBRT治療前3 d，治療后3 d、3個(gè)月及6個(gè)月時(shí)TTP無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(F=1.604，P＞0.0167)；SBRT治療前3 d，治療后3 d、3個(gè)月及6個(gè)月時(shí)PI及AUC逐漸降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=62.174，F(xiàn)=133.722；P＜0.0167)，見表2和圖2。

表1 患者不同時(shí)間腫瘤最大徑線比較()

表1 患者不同時(shí)間腫瘤最大徑線比較()

注：表中*為治療后3 d與治療前3 d比較，P＞0.0167；△為治療后3個(gè)月與治療后3 d比較，t=2.676，P＜0.0167；☆為治療后6個(gè)月與治療后3個(gè)月比較，t=2.676，P＜0.0167

表2 患者不同時(shí)間超聲造影各指標(biāo)比較()

表2 患者不同時(shí)間超聲造影各指標(biāo)比較()

注：①表中TTP為達(dá)峰時(shí)間，PI為峰值強(qiáng)度，AUC為曲線下面積；②*為放射治療后3 d與放射治療前3 d比較，t=2.676，P＜0.0167，△為放射治療后3個(gè)月與放射治療后3 d比較，t=2.676，P＜0.0167；☆為放射治療后6個(gè)月與放射治療后3個(gè)月比較，t=2.676，P＜0.0167

圖2 不同時(shí)間超聲造影各指標(biāo)比較曲線圖

由于不同時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)的不獨(dú)立性，采用重復(fù)測(cè)量方差分析，發(fā)現(xiàn)不同時(shí)間點(diǎn)的患者，在最大徑線、PI和AUC存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，為了進(jìn)一步進(jìn)行分析，調(diào)整后進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)，并調(diào)整檢驗(yàn)水平為0.0167。

3 討論

臨床中CECT常被用于SBRT定位，也用于其治療后的療效評(píng)價(jià)。CECT可以從腫瘤治療后的大小、密度、強(qiáng)化特點(diǎn)及周圍肝組織變化方面反映腫瘤治療后療效，能夠?yàn)榕R床制定治療計(jì)劃提供可靠依據(jù)[6]。但CECT存在自身局限性，加之其短期內(nèi)需多次反復(fù)檢查可致患者遭受較大輻射，且價(jià)格昂貴，而增強(qiáng)碘造影劑主要以腎進(jìn)行排泄，對(duì)于腎功能較差的患者極大加重了腎功能損害的可能，對(duì)于醫(yī)師而言CECT的增強(qiáng)模式及強(qiáng)度易受診斷醫(yī)師主觀性影響。

超聲因其檢查的方便快捷、價(jià)格低廉、無輻射等優(yōu)點(diǎn)廣泛應(yīng)用于臨床治療療效評(píng)估，且能夠?qū)崟r(shí)動(dòng)態(tài)的進(jìn)行觀測(cè)，可利用彩色多普勒對(duì)病灶內(nèi)部血流進(jìn)行簡單的分析。而CEUS利用造影劑微泡的諧波成像可最大限度地發(fā)現(xiàn)腫瘤新生血管在管徑大小、分支及分布異常，客觀真實(shí)地反映腫瘤的血流灌注信息[7]。肝癌CEUS觀察主要內(nèi)容包括增強(qiáng)時(shí)相、增強(qiáng)水平、造影劑分布特征及增強(qiáng)模式4個(gè)方面，這些都是主觀性指標(biāo)，易受醫(yī)師主觀影響[8]。隨著超聲造影技術(shù)的發(fā)展，運(yùn)用定量分析軟件獲得病灶的TIC，造影后繪制出的曲線可以定量評(píng)價(jià)組織結(jié)構(gòu)微循環(huán)血流灌注，能夠極大降低超聲醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)不足及診斷主觀性，減少誤診及漏診。且超聲造影劑極少對(duì)人體產(chǎn)生不良反應(yīng)，即使出現(xiàn)也只是瞬間反應(yīng)，且程度很弱[9-10]。

本研究利用CEUS對(duì)肝癌SBRT治療后療效分析，發(fā)現(xiàn)治療后3 d病灶最大徑線較治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而治療后3個(gè)月及6個(gè)月病灶最大徑線較前有所縮小，且結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。綜合臨床分析考慮，由于治療計(jì)劃靶體積較所見病灶要大，治療后早期反應(yīng)局部改變表現(xiàn)為腫瘤組織變性、腫脹、壞死和腫瘤周圍正常肝組織的放射性損傷，且壞死組織尚未完全吸收[11]。而3個(gè)月后因腫瘤壞死組織的吸收，周圍放射性損傷的修復(fù)引起病灶范圍的縮小。與此同時(shí)在TIC曲線中治療前3 d，治療后3 d、3個(gè)月及6個(gè)月時(shí)TTP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮因腫瘤被定向放射治療后，會(huì)導(dǎo)致中央小靜脈血管收縮、肝竇內(nèi)血流緩慢，照射區(qū)內(nèi)缺血嚴(yán)重，最終誘導(dǎo)肝細(xì)胞損傷、壞死及照射區(qū)發(fā)生炎癥反應(yīng)[12]。而局部組織的炎性反應(yīng)、水腫及血管通透性改變，引起炎性反應(yīng)區(qū)域?qū)τ谠煊皠┪⑴莸内吇巫咻^為明顯，而腫瘤內(nèi)部因壞死、吸收及內(nèi)部血管損傷，導(dǎo)致內(nèi)部血流減少，綜合影響TTP，導(dǎo)致TTP波動(dòng)較大。在本研究中治療前3 d，治療后3 d、3個(gè)月及6個(gè)月時(shí)達(dá)峰強(qiáng)度逐漸降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，綜合分析因腫瘤壞死，自身對(duì)壞死組織的吸收，導(dǎo)致內(nèi)部血供逐漸減少，且早期病灶周圍正常肝組織的放射損傷也存在自身的吸收及修復(fù)，引起病灶組織內(nèi)部血供逐漸減少。且放射治療后3 d，3個(gè)月及6個(gè)月時(shí)曲線下面積較治療前3 d逐漸降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，AUC描述的即使病灶內(nèi)部造影劑微泡的數(shù)量變化，當(dāng)腫瘤因立體定向放射治療后內(nèi)部血供減少，隨之病灶內(nèi)部造影劑攝取數(shù)量減少。腫瘤在經(jīng)過治療后雖然組織學(xué)并未出現(xiàn)改變，但其內(nèi)部血供已在治療后發(fā)生變化。CEUS及可以利用腫瘤內(nèi)部的血供變化進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，而且通過TIC曲線的PI及AUC可以對(duì)放射治療療效進(jìn)行定量的分析，即在放射治療后3 d時(shí)PI及AUC已發(fā)生變化。與CECT相比，CEUS能夠更好地描述肝臟的腫瘤灌注和治療變化[13]。CT或普通MRI的檢查要等治療2～3個(gè)月后，腫瘤形態(tài)縮小或不變時(shí)才可判斷放射治療的療效，如果腫瘤縮小或是消失，即認(rèn)為對(duì)放射治療敏感，腫瘤死亡；而腫瘤體積無變化或變化不明顯時(shí)，則可能腫瘤已經(jīng)死亡被纖維組織代替，也可能腫瘤確實(shí)未死亡，此時(shí)往往已錯(cuò)過了放射治療增量的最佳時(shí)機(jī)[14]。而CEUS-TIC曲線分析數(shù)值，能夠較CECT早期即可做出療效評(píng)價(jià)，并且能夠?qū)δ[瘤內(nèi)部的血供情況進(jìn)行定量分析，為后續(xù)臨床治療方案做出相應(yīng)的調(diào)整，使臨床治療達(dá)到很好的療效。而多數(shù)SBRT治療后常常引起胃腸道放射性水腫，引起胃腸道惡心、嘔吐、食欲不振反酸等癥狀[15]。雖然徐雪晶等[16]研究顯示在一定劑量范圍內(nèi)，不同累計(jì)劑量的患者不良反應(yīng)發(fā)生率有差異，而Park等[17]研究認(rèn)為，腫瘤照射劑量不足是影響原發(fā)性肝癌療效的主要因素之一，所以臨床可以通過超聲造影TIC曲線較早做出療效判斷，并通過早期調(diào)整治療方案來盡可能降低不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，并提高肝癌治療療效。

4 結(jié)論

SBRT是一種無創(chuàng)、安全且有效的治療肝癌的方法，因此在治療惡性腫瘤時(shí)是一種可行的選擇[18]。而超聲利用定量分析方法不僅能夠早于腫瘤大小變化做出療效評(píng)價(jià)，也能優(yōu)于CT對(duì)肝癌SBRT治療后作出療效評(píng)價(jià)。CEUS不僅能為腫瘤的治療提供準(zhǔn)確定位，還可顯示肝癌立體定向放射治療后治療區(qū)的形態(tài)以及微循環(huán)信息，判斷滅活范圍及療效，對(duì)腫瘤滅活不全或局部復(fù)發(fā)病灶可及時(shí)進(jìn)行有針對(duì)性的補(bǔ)充治療，不僅能提高臨床的治療效果，還能減少患者的不良反應(yīng)發(fā)生率[19]。因超聲造影方便快捷、價(jià)格低廉，且無輻射等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)于需要反復(fù)評(píng)估的患者能夠減少患者負(fù)擔(dān)，也可減少患者輻射等傷害。所以CEUS-TIC定量分析能夠早期并準(zhǔn)確的對(duì)肝癌SBRT治療后療效做出評(píng)價(jià)。