周衛(wèi)軍 李宇青 肖 磊

（江蘇省張家港市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇 張家港 215600）

銅綠假單胞菌是假單胞菌屬中主要種類(lèi)之一，亦是院內(nèi)獲得性感染常見(jiàn)條件致病菌；其具有易變異、易定植及多耐藥等特點(diǎn)[1-2]。隨著以碳青霉烯類(lèi)為代表抗菌藥物大量使用，多重耐藥銅綠假單胞菌（MDR-PA）菌株數(shù)量呈持續(xù)增多趨勢(shì)，甚至出現(xiàn)廣泛耐藥銅綠假單胞菌[3]；同時(shí)初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物應(yīng)用、侵入性操作及免疫功能低下等問(wèn)題使得MDR-PA所致醫(yī)院獲得性肺炎發(fā)生率顯著提高，嚴(yán)重威脅生命安全[4]。多重耐藥菌肺炎盡管病位在肺，但隨著炎癥反應(yīng)進(jìn)展、長(zhǎng)期臥床等影響，使得相當(dāng)部分患者出現(xiàn)不同程度的胃腸功能異常，如嘔吐、便秘、胃潴留及腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不耐受，與“肺與大腸相表里”理論相符，即肺氣肅降導(dǎo)致大腸傳導(dǎo)受阻[5]?；谝陨侠碚?，筆者采用通腑清肺湯輔助治療MDR-PA相關(guān)性肺炎，總體療效良好?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合醫(yī)院獲得性肺炎西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；銅綠假單胞菌培養(yǎng)證實(shí)存在多重耐藥；符合痰熱壅肺辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；年齡18～75周歲；研究方案符合《赫爾辛基宣言》要求，且患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：過(guò)敏體質(zhì)者；精神系統(tǒng)疾病者；嚴(yán)重肝腎功能障礙者；全身嚴(yán)重感染難以控制者；長(zhǎng)期使用免疫抑制劑或激素者；臨床資料不全。

1.2 臨床資料 選取本院2013年6月至2019年6月收治MDR-PA相關(guān)性肺炎患者共90例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組各45例。對(duì)照組男性21例，女性24例；平均年齡（52.94±6.70）歲；抗菌藥物使用平均時(shí)間（14.55±3.91）d；平均序貫器官衰竭評(píng)分（SOFA）（6.42±1.70）分；合并冠心病13例，糖尿病10例，呼吸系統(tǒng)慢性疾病21例，惡性腫瘤8例。觀察組男性19例，女性26例；平均年齡（53.47±6.96）歲；抗菌藥物使用平均時(shí)間（14.30±3.78）d；平均 SOFA 評(píng)分（6.35±1.66）分；合并冠心病15例，糖尿病13例，呼吸系統(tǒng)慢性疾病18例，惡性腫瘤10例。兩組臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 兩組均給予機(jī)械通氣、支氣管肺泡灌洗、糾正內(nèi)環(huán)境紊亂及營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥干預(yù)。其中對(duì)照組給予單純西藥治療，包括美羅培南（上海新亞藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093465）1.0 g加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中靜脈滴注，每日3次；依替米星（常州方圓制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字20020128）0.3 g加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中靜脈滴注，每日1次；同時(shí)根據(jù)病原學(xué)培養(yǎng)和藥敏結(jié)果調(diào)整抗菌藥物種類(lèi)。觀察組則在此基礎(chǔ)上加用通腑清肺湯：黃芩15 g，桑白皮15 g，法半夏15 g，茯苓15 g，葶藶子15 g，瓜蔞仁12 g，陳皮 12 g，浙貝母 12 g，枳殼 10 g，山梔子 10 g，知母10 g，厚樸10 g，膽南星6 g，甘草6 g，生大黃6 g（后下）。由本院煎藥室煎制，每次200 mL，早晚各2次口服、經(jīng)鼻胃管或鼻腸管飼入；兩組療程均為10 d。

1.4 觀察指標(biāo) 1）療程結(jié)束后記錄痰菌培養(yǎng)未發(fā)現(xiàn)銅綠假單胞菌例數(shù)，計(jì)算細(xì)菌清除率；2）病情嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)采用急性生理與慢性健康（APACHEⅡ）評(píng)分、臨床肺部感染評(píng)分（CPIS）；3）白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）水平檢測(cè)采用貝克曼AU300型全自動(dòng)生化分析儀；4）CD3+亞群、CD4+亞群及CD8+亞群水平檢測(cè)采用美國(guó)Beckman-Coulter公司EPICS XL流式細(xì)胞儀，計(jì)算CD4+/CD8+值。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參考文獻(xiàn)[7]擬定。痊愈：臨床癥狀及陽(yáng)性體征消失，WBC計(jì)數(shù)恢復(fù)至正常范圍，病原學(xué)檢查陰性。顯效：臨床癥狀及陽(yáng)性體征消失和WBC計(jì)數(shù)中任2項(xiàng)恢復(fù)正常，病原學(xué)檢查陰性。進(jìn)步：臨床癥狀及陽(yáng)性體征消失和WBC計(jì)數(shù)中任1項(xiàng)恢復(fù)正常，病原學(xué)檢查陽(yáng)性。無(wú)效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)；檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組綜合療效比較 見(jiàn)表1。觀察組綜合療效顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 兩組綜合療效比較（n）

2.2 兩組細(xì)菌清除率比較 對(duì)照組和觀察組細(xì)菌清除率分別為26.67%（12/45），77.78%（35/45）；觀察組細(xì)菌清除率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.3 兩組治療前后APACHEⅡ評(píng)分和CPIS評(píng)分比較 見(jiàn)表2。觀察組治療后APACHEⅡ評(píng)分和CPIS評(píng)分均顯著低于對(duì)照組及本組治療前（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后APACHEⅡ評(píng)分和CPIS評(píng)分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后APACHEⅡ評(píng)分和CPIS評(píng)分比較（分，±s）

與本組治療前比較，?P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。下同

組別觀察組（n=45）對(duì)照組（n=45）時(shí)間治療前治療后10 d治療前治療后10 d APACHEⅡ評(píng)分24.93±5.62 13.93±2.37*△24.69±5.37 16.76±3.60*CPIS評(píng)分9.52±1.69 4.02±0.88*△9.37±1.56 5.26±1.41*

2.4 兩組治療前后WBC、CRP及PCT水平比較 見(jiàn)表3。觀察組治療WBC計(jì)數(shù)、CRP及PCT水平均顯著低于對(duì)照組及本組治療前（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后WBC計(jì)數(shù)、CRP及PCT水平比較（±s）

表3 兩組治療前后WBC計(jì)數(shù)、CRP及PCT水平比較（±s）

組別觀察組（n=45）對(duì)照組（n=45）時(shí)間治療前治療后10 d治療前治療后10 d WBC（×109/L）15.98±3.52 8.83±1.28*△16.75±3.78 10.32±1.94*CRP（mg/L）82.65±8.40 13.91±2.64*△81.17±7.96 22.48±4.02*PCT（ng/mL）1.05±0.21 0.07±0.03*△1.09±0.23 0.15±0.03*

2.5 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較 見(jiàn)表4。觀察組治療CD3+亞群、CD4+亞群及CD4+/CD8+水平均顯著高于對(duì)照組及本組治療前（P＜0.05），而CD8+亞群水平則顯著低于對(duì)照組及本組治療前（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較（±s）

表4 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較（±s）

組別觀察組（n=45）對(duì)照組（n=45）時(shí)間治療前治療后10 d治療前治療后10 d CD3+60.35±3.22 73.38±4.26*△59.43±3.06 61.43±3.45 CD4+25.13±1.29 41.23±2.28*△24.98±1.22 25.56±1.61 CD8+32.70±1.07 28.40±1.29*△32.58±1.03 31.23±1.56 CD4+/CD8+0.83±0.15 1.30±0.29*△0.80±0.12 0.86±0.17

3 討 論

銅綠假單胞菌是一類(lèi)非發(fā)酵革蘭陰性桿菌，因其表面可形成生物膜，包括外膜蛋白改變或缺失、藥物作用靶點(diǎn)改變及耐藥酶形成在內(nèi)多種改變均可誘發(fā)銅綠假單胞菌耐藥[8]。目前指南建議對(duì)于存在銅綠假單胞菌感染重癥患者，應(yīng)在常規(guī)藥敏實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上采用聯(lián)合抗菌方案，如β-內(nèi)酰胺類(lèi)+氨基糖苷類(lèi)[9]。本次研究采用抗菌藥物方案為美羅培南+依替米星；其中美羅培南能夠通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而對(duì)多重耐藥銅綠假單胞菌產(chǎn)生抗菌作用[10]；而依替米星則是目前抗菌活性較強(qiáng)的氨基糖苷類(lèi)藥物，能夠針對(duì)性干擾細(xì)菌RNA轉(zhuǎn)錄表達(dá)，有效殺滅銅綠假單胞菌；有報(bào)道證實(shí)，氨基糖苷類(lèi)藥物抑殺銅綠假單胞菌敏感性可達(dá)70%以上[11]。美羅培南與氨基糖苷類(lèi)藥物合用可產(chǎn)生協(xié)調(diào)作用。

MDR-PA相關(guān)性肺炎中醫(yī)并無(wú)特定名稱(chēng)，多將其歸于“風(fēng)溫肺熱”范疇；其好發(fā)于年老體弱、存在多種基礎(chǔ)疾病、長(zhǎng)期臥床及免疫功能低下人群[12]；以上人群因正氣虧虛，臟腑失調(diào)，易外感溫?zé)峄蝻L(fēng)溫邪毒，侵襲肺臟，煉液化痰，毒邪、痰濁搏結(jié)，日久則致痰熱壅盛，肺氣失之宣肅而發(fā)為本病[13-14]；同時(shí)肺與大腸相表里，肺失宣肅則易腑氣難通發(fā)為胃腸道癥狀[15]。故筆者認(rèn)為MDR-PA相關(guān)性肺炎基本病機(jī)為痰熱壅肺、腑氣難通，故在清熱宣肺同時(shí)還應(yīng)注重通腑泄熱，以使腑氣通暢促肺臟恢復(fù)。

通腑清肺湯由清氣化痰丸與小承氣湯化裁擬定，其中膽南星、浙貝母可清熱化痰，祛肺之壅閉；黃芩、梔子及桑白皮可降肺化痰清熱；瓜蔞仁可導(dǎo)痰降熱；枳殼、陳皮可化痰降氣；茯苓、法半夏可健脾益氣、滲濕宣肺；大黃可瀉熱涼血、通便解毒；厚樸、枳殼可行氣消痞，以上諸藥合用，清熱則痰消，氣順則火降，熱瀉則腑通，故諸癥皆除。中醫(yī)藥理學(xué)研究證實(shí)，梔子苷可干擾銅綠假單胞菌生物膜形成，抑制蛋白酶和綠膿菌素分泌，并有助于提高抗菌藥物敏感性[16]；黃芩素具有抑制銅綠假單胞菌生物膜形成和細(xì)菌黏附生長(zhǎng)雙重作用[17]；而膽南星皂苷則能夠通過(guò)影響細(xì)胞分裂有效抑殺銅綠假單胞菌，同時(shí)降低依替米星和美羅培南有效抑殺菌濃度[18]。

本次研究結(jié)果中，觀察組綜合療效和細(xì)菌清除率均顯著優(yōu)于對(duì)照組；觀察組治療后APACHEⅡ評(píng)分、CPIS評(píng)分、WBC計(jì)數(shù)、CRP及PCT水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組及本組治療前，表明通腑清肺湯輔助用于MDRPA相關(guān)性肺炎治療在改善總體病情，縮短臨床病程方面具有優(yōu)勢(shì)。同時(shí)觀察組治療后CD3+亞群、CD4+亞群及CD4+/CD8+水平均顯著高于對(duì)照組及本組治療前，而CD8+水平則顯著低于對(duì)照組及本組治療前，則表明MDR-PA相關(guān)性肺炎患者在西醫(yī)藥物治療基礎(chǔ)上加用通腑清肺湯有助于改善機(jī)體細(xì)胞免疫功能，筆者認(rèn)為這可能是該方案療效更佳關(guān)鍵機(jī)制所在。已有研究顯示[19]，MDR-PA形成除與抗菌藥物不合理使用有關(guān)外，機(jī)體免疫力低下亦是重要誘發(fā)因素。CD4+T淋巴細(xì)胞是細(xì)胞免疫應(yīng)答關(guān)鍵反應(yīng)細(xì)胞，而CD8+T淋巴細(xì)胞則是人體內(nèi)主要抑制性T淋巴細(xì)胞，可對(duì)CD4+T淋巴細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒損傷效應(yīng)[20]；CD4+/CD8+水平已被證實(shí)與肺炎病情嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)[21]。

綜上所述，通腑清肺湯聯(lián)合西醫(yī)藥物治療MDRPA相關(guān)性肺炎能夠顯著控制病情進(jìn)展，提高病原菌清除率，縮短臨床病程，降低機(jī)體感染水平，并有助于促進(jìn)細(xì)胞免疫功能恢復(fù)。