孫昀，安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 安徽省合肥市 230601

0 引言

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是臨床常見的需要住院治療的消化系統(tǒng)疾病.按照2012亞特蘭大修訂標(biāo)準(zhǔn)分類，80%以上的AP屬于輕型胰腺炎，死亡率極低；而20%屬于重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)，平均死亡率15%以上[1]；SAP一旦繼發(fā)感染，死亡率將進(jìn)一步增加.

國外文獻(xiàn)報(bào)道SAP最常見的病因依次為膽源性、酒精性和高甘油三酯血癥相關(guān)性[1].隨著我國人民生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，高甘油三酯血癥性急性胰腺(hypertriglyceridemic acute pancreatitis，HTG-AP)日漸增多，且呈年輕化、重癥化態(tài)勢(shì)，有成為第二大病因的趨勢(shì)[2].

1 HTG

甘油三酯(triglyceride，TG)的主要攜帶者是乳糜微粒和極低密度脂蛋白.食物中的脂肪經(jīng)過消化在小腸中形成乳糜微粒，又稱外源性TG.乳糜微粒攜帶的TG通過血液循環(huán)運(yùn)往脂肪組織并儲(chǔ)存其中，脂肪組織中的TG一部分分解為甘油和脂肪酸，運(yùn)輸?shù)礁闻K，肝臟將它們重新合成為TG儲(chǔ)存，以極低密度脂蛋白的形式運(yùn)送到血液，即為內(nèi)源性TG.極低密度脂蛋白和乳糜微粒統(tǒng)稱富含三酰甘油的脂蛋白，它們通過毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的脂蛋白脂肪酶(lipoprteinlipase，LPL)的活化為組織提供脂肪酸[3].HTG的病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性.原發(fā)性病因包括家族型乳糜微粒血癥等；免疫功能紊亂，包括針對(duì) LPL，載脂蛋白C Ⅱ(apoprotein-CⅡ，Apo-CⅡ)，或糖基磷脂酰肌醇高密度脂蛋白結(jié)合蛋白1(glycosylphosphatidylinositol high density lipoprotein-binding protein 1，GPIHBP1)產(chǎn)生抗體而形成的自免性HTG[4，5]；遺傳缺陷導(dǎo)致的HTG；LPL缺乏癥、Apo-CII缺乏癥以及其它涉及到脂蛋白產(chǎn)生與代謝的基因突變等.具體來說，重度HTG，特別是發(fā)生在兒童和青少年階段，更可能與單基因變異相關(guān)；而輕度至中度的HTG則更有可能以多基因變異為基礎(chǔ)，并與繼發(fā)性因素相關(guān)[6].常見的繼發(fā)性病因包括肥胖，酒精依賴，未控制的糖尿病，甲狀腺功能減退，妊娠，慢性腎衰竭以及藥物因素，如雌激素類藥、糖皮質(zhì)激素，免疫抑制劑和抗精神類藥物等等[7，8].值得注意的是，某些繼發(fā)性因素除了本身引起HTG發(fā)生以外，常與多基因易感性相互作用，最終導(dǎo)致的HTG表型與潛在遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素的累積效應(yīng)和繼發(fā)性因素的強(qiáng)度有關(guān)[6].

當(dāng)前不同的學(xué)術(shù)組織對(duì) HTG的診斷和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)并不統(tǒng)一.美國國家膽固醇教育計(jì)劃成人治療小組Ⅲ[9]將TG水平分為四級(jí)，正常(＜150 mg/dL)，臨界高值(150-199 mg/dL)，高(200-499 mg/dL)，很高(＞500 mg/dL)；(1 mmol=88.5736 mg/dL).并認(rèn)為TG水平＞1000 mg/dL (11.3 mmol/L)與急性胰腺炎的發(fā)生相關(guān).而美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)HTG評(píng)估與治療臨床實(shí)踐指南[10]認(rèn)為TG大于150 mg/dL即屬升高，并進(jìn)一步分為中度升高TG(200-999 mg/dL)，重度升高TG(1000-1999 mg/dL)，極重度升高TG(＞2000 mg/dL).

2 HTG-AP的發(fā)生機(jī)制

HTG導(dǎo)致AP的確切機(jī)制尚不明了.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)各種原因?qū)е碌囊认傧倥菁?xì)胞受損后釋放胰脂肪酶，而過多的TG被胰脂肪酶分解并釋放不飽和脂肪酸(unsaturated fatty acid auxotroph，UFA)，UFA的形成引發(fā)炎癥，參與了HTG誘導(dǎo)的胰腺炎的發(fā)展，在胰腺內(nèi)可導(dǎo)致胰腺細(xì)胞損傷和缺血壞死；而在胰外則可導(dǎo)致肺、腎及內(nèi)皮系統(tǒng)等的損傷進(jìn)而發(fā)展為多臟器功能衰竭[8，11，12].還有學(xué)說認(rèn)為HTG導(dǎo)致胰腺毛細(xì)血管粘滯度增高，從而導(dǎo)致胰腺缺血性損傷；并且HTG時(shí)血小板被激活，血栓素A2大量釋放也可導(dǎo)致胰腺微循環(huán)障礙.但上述機(jī)制存在一定局限，尚不能解釋為何僅胰腺發(fā)生急性病變.

基因多態(tài)性在HTG-AP發(fā)生機(jī)制中的作用正受到越來越多的關(guān)注.已鑒定出LPL、APOC2、APOA5等多個(gè)HTG易感基因，而胰腺炎易感基因包括PRSS1、PRSS2、SPINK1、CTRC等.已經(jīng)鑒定出的HTG和胰腺炎相關(guān)基因?yàn)樘接慔TG-AP發(fā)生機(jī)制提供了分子基礎(chǔ)，有助于提高對(duì)其病理生理學(xué)的理解[13].例如多位學(xué)者[14，15]運(yùn)用基因敲除小鼠等實(shí)驗(yàn)技術(shù)發(fā)現(xiàn)GPIHBP1基因的存在與AP的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后相關(guān).GPIHBP1是一種在毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的蛋白質(zhì)，與LPL結(jié)合并將其轉(zhuǎn)運(yùn)至毛細(xì)管腔的作用部位.GPIHBP1缺乏可以阻止LPL到達(dá)毛細(xì)血管腔，導(dǎo)致血管內(nèi)TG水解受阻發(fā)生嚴(yán)重的HTG[4].此外，我們也曾報(bào)道由于BSCL2基因突變導(dǎo)致患者發(fā)生脂肪萎縮性糖尿病，繼發(fā)出現(xiàn)HTG并發(fā)生HTG-AP的個(gè)案[16].近年來，新的易感基因和突變位點(diǎn)還在不斷的被發(fā)現(xiàn)，而臨床中HTG-AP通常發(fā)生在TG異常且伴有其他繼發(fā)性HTG病因的患者中，如肥胖、糖尿病、飲酒、膽結(jié)石疾病等.因此目前認(rèn)為HTG導(dǎo)致AP可能與多種因素的相互作用有關(guān)，遺傳基因異常、遺傳易感性、環(huán)境危險(xiǎn)因素以及病人的臨床個(gè)體化特征相互作用影響著HTG-AP的發(fā)生與發(fā)展[6].

3 HTG-AP的診斷

HTG-AP是妊娠合并AP中最常見的類型；也是復(fù)發(fā)性AP的常見病因[17].但并非AP的病人存在HTG就能簡單的診斷HTG-AP.有時(shí)AP可有多種病因存在.還譬如臨床中常見糖尿病酮癥酸中毒、TG及AP并存，導(dǎo)致病死率明顯增加，上述三種疾病相互影響，彼此互為病因還是并發(fā)癥有時(shí)并不容易判斷[18].

Navina等[19]的研究顯示血清TG在10 g/L (11.30 mmol/L)或更高與急性胰腺炎有關(guān).TG水平高于10 g/L時(shí)，HTGP的風(fēng)險(xiǎn)約為5%，TG高于20 g/L (22.60 mmol/L)為10%至20%.通常認(rèn)為診斷HTG-AP需達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)：在診斷AP的基礎(chǔ)上，血TG≥11.30 mmol/L；或血TG在5.65-11.30 mmol/L之間，且血清呈乳糜狀；排除AP的其他病因(如膽道疾病、酒精、創(chuàng)傷、腫瘤等).

伴TG升高但未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，下列情況下HTG可能是AP潛在病因：(1)血糖控制不佳(原有或新發(fā)診斷)同時(shí)缺少其它病因；(2)酗酒；(3)應(yīng)用已知的會(huì)導(dǎo)致TG升高的藥物；(4)晚期妊娠；(5)有潛在的脂蛋白代謝相關(guān)的基因異常疾病(例如家族性HTG等)[20].

一項(xiàng)納入3558例AP的大樣本研究證實(shí)，與非高脂血癥性急性胰腺炎相比，HTG-AP發(fā)生胰腺壞死、壞死繼發(fā)感染、器官衰竭以及持續(xù)器官衰竭等的發(fā)生率更高[21]；且HTG-AP發(fā)病后TG的水平與AP的嚴(yán)重程度有顯著的相關(guān)性[21-23].我們自己的研究也得出類似的結(jié)論[24].

4 HTG-AP的降脂治療

已有研究表明通過降低普通人群的BMI和甘油三酯水平，有可能預(yù)防AP[25].而對(duì)已發(fā)生的HTG-AP的治療，遵循國內(nèi)外AP治療共識(shí)或指南的推薦意見.具體包括禁食，液體復(fù)蘇，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜，促進(jìn)腸功能恢復(fù)降低腹腔高壓，臟器功能保護(hù)，營養(yǎng)支持以及局部并發(fā)癥的治療等等.后續(xù)還包括病因治療以及生活方式調(diào)整等.降脂治療是HTG-AP的特異性治療措施，有研究認(rèn)為及時(shí)降低血清TG水平，可以降低持續(xù)器官衰竭的發(fā)生率；住院48 h后血清TG高于5.65 mmol/L是持續(xù)器官衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[26].

而針對(duì)降血脂的治療策略尚無一致推薦.常見的治療手段除了AP早期的低熱卡喂養(yǎng)等還包括以下方面.

4.1 胰島素 胰島素可激活LPL的活性并刺激其合成，而后者反過來又促進(jìn)了乳糜微粒的降解進(jìn)而降低TG水平.另一方面外源性補(bǔ)充胰島素也有利于胰腺“休息”并且可以經(jīng)上調(diào)人類白細(xì)胞抗原在中性粒細(xì)胞上的表達(dá)來改善免疫麻痹；減少細(xì)胞凋亡[27，28].但目前在HTGAP治療中尚沒有RCT研究對(duì)應(yīng)用胰島素和傳統(tǒng)保守治療方式進(jìn)行比較.建議不論是否伴有高血糖，每小時(shí)注射0.1-0.3 U/kg的胰島素來降低TG水平.應(yīng)增加檢查血糖的頻次，避免發(fā)生低血糖，必要時(shí)在輸液中加入葡萄糖溶液[29].建議持續(xù)輸注胰島素治療HTG-AP的患者應(yīng)入住ICU，在那里可以提供更高水平的監(jiān)護(hù)以避免低血糖等并發(fā)癥的發(fā)生[30].

4.2 肝素 LPL通常通過硫酸乙酰肝素蛋白多糖鏈綁定在毛細(xì)血管內(nèi)皮上[31]，持續(xù)泵入的肝素具有比硫酸乙酰肝素更強(qiáng)的與LPL結(jié)合位點(diǎn)親和的能力，從而導(dǎo)致了硫酸乙酰肝素-LPL復(fù)合物從內(nèi)皮等離解到血漿中[32]，這種LPL的大量釋放能夠加速脂蛋白代謝，降低血清TG水平.低分子肝素被證明在降低LPL水平方面與肝素作用類似[33].有研究認(rèn)為肝素長期應(yīng)用會(huì)使LPL耗竭，從而導(dǎo)致乳糜微粒分解減少，TG水平上升，HTG出現(xiàn)反彈[34]；并且肝素可增加出血風(fēng)險(xiǎn)[28，33].因此有學(xué)者建議最好避免使用肝素來降脂治療[29].但也有學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)應(yīng)用肝素的HTG病例中，TG水平一直保持在低水平，沒有HTG復(fù)發(fā).肝素在HTG-AP治療中的應(yīng)用價(jià)值還有待確定[35]，目前已有的應(yīng)用肝素的研究通常聯(lián)合胰島素及其它藥物降脂治療[30，35，36].

4.3 藥物治療 一旦病人能耐受進(jìn)食，應(yīng)附加口服降脂藥物以實(shí)現(xiàn)后期長期的血脂控制目標(biāo).非諾貝特是所有降脂藥物中降低TG水平最有效的藥物.盡管他汀類藥物如辛伐他汀可降低極低密度脂蛋白膽固醇的濃度，升高高密度脂蛋白膽固醇的濃度和降低血漿TG，但近期有研究認(rèn)為他汀類藥物長期使用則和AP的發(fā)生之間有可能存在聯(lián)系[37].此外，有研究顯示在藥理學(xué)劑量下(至少2 g/d)，長鏈omega-3脂肪酸可以顯著降低TG水平[7].新的降脂藥物還包括微粒體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑洛美他派等[29].一旦患者可以口服或鼻飼藥物，藥物輔助降脂治療應(yīng)開始，目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)長期控制TG.出院前也應(yīng)向患者普及低脂飲食對(duì)預(yù)防復(fù)發(fā)的重要性，同時(shí)注意改變生活方式，包括更好地控制糖尿病和戒酒等等.

4.4 血漿置換及其它血液凈化方式 血漿置換(plasma exchange，PEX)通常僅需1-2次即可使TG水平降低近80%[38-40]，而傳統(tǒng)方式需要幾天或更長時(shí)間.PEX還可通過清除炎癥因子下調(diào)HTG-AP炎癥反應(yīng)；使用血漿作為置換液還可糾正LPL和載脂蛋白的缺乏.盡管PEX有很高的降脂效率，但評(píng)價(jià)其在HTG-AP中的地位仍需參考其是否會(huì)降低病死率，感染性并發(fā)癥發(fā)生率，持續(xù)的器官功能衰竭，需要干預(yù)的局部并發(fā)癥，住院時(shí)間及再入院率等指標(biāo).目前尚缺乏與上述指標(biāo)相關(guān)的前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù)，因此對(duì)其使用指征、時(shí)機(jī)等尚存爭議[20].

大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為在HTG-AP中，依靠BISAP等評(píng)估工具預(yù)測(cè)病情可發(fā)展至SAP，同時(shí)伴HTG (≥1000 mg/dL) 或極重癥(≥2000 mg/dL) HTG的病人是應(yīng)用PEX的適應(yīng)癥，特別是在初始恰當(dāng)?shù)囊后w治療及器官支持治療下TG仍升高者[20].

PEX初始應(yīng)用時(shí)機(jī)需個(gè)體化，和其它病因?qū)е碌腁P一樣，發(fā)病之初的治療重點(diǎn)仍是液體復(fù)蘇，尤其對(duì)于SAP.應(yīng)基于患者液體復(fù)蘇完成的情況和患者TG水平在藥物治療等手段下下降的程度來決定是否行PEX治療.通常選擇在發(fā)病24-72 h后，如果TG水平仍高于1000 mg/dL以上，可考慮行PEX干預(yù)治療，但缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持.大多數(shù)研究把TG水平降至500 mg/dL 以下作為PEX治療的終點(diǎn).有一些證據(jù)表明，對(duì)于接受PEX的患者，枸櫞酸抗凝可能比肝素輸注更好[29，41].

PEX也存在較多的副反應(yīng)，例如導(dǎo)管相關(guān)性感染，過敏反應(yīng)，出血等.此外PEX費(fèi)用巨大，血漿不易獲得以及需要更專業(yè)的操作人員等也限制其在臨床中的應(yīng)用[20，29，42].

除了PEX以外，還有報(bào)道[43]CVVH聯(lián)合血漿濾過吸附可以降低包括HTG-AP在內(nèi)的SAP病死率和炎癥標(biāo)志物水平；也有報(bào)道[44]連續(xù)性血液凈化治療可以改善HTG-AP的28天病死率、ICU住院時(shí)間和血脂降至目標(biāo)的時(shí)間；一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，高容量血液濾過(high volume hemofitration，HVHF)在降低TG水平方面優(yōu)于胰島素聯(lián)合肝素.然而早期HVHF不能改善的臨床預(yù)后[33].還有學(xué)者[29]建議對(duì)于APACHII評(píng)分大于15分以上的嚴(yán)重HTG-AP患者，如果血漿不易獲取，可考慮應(yīng)用高容量血液濾過聯(lián)合血液灌流治療.

到目前為止，還沒有隨機(jī)臨床試驗(yàn)評(píng)估胰島素輸注、肝素或血漿置換治療HTG-AP的益處[45，46].國內(nèi)Song等[47]近期開展的一項(xiàng)針對(duì)早期HTG-AP患者的多中心、平行、隨機(jī)、對(duì)照、研究(Bi-TPAI)納入了來自中國17家三級(jí)醫(yī)院的220名HTG-AP患者，對(duì)強(qiáng)化胰島素治療和血漿置換治療進(jìn)行了比較.主要終點(diǎn)是TG降至500 mg/dL所需的時(shí)間.次要終點(diǎn)是ICU和住院時(shí)間、28 d死亡率、HTG-AP的嚴(yán)重程度、低血糖發(fā)生率、HTG-AP并發(fā)癥和成本效益.研究認(rèn)為強(qiáng)化胰島素治療并不差于血漿置換，對(duì)于HTG-AP，強(qiáng)化胰島素治療應(yīng)該是一種有效、安全、廉價(jià)的降TG治療手段.

5 HTG-AP基因?qū)W治療

從前文HTG-AP發(fā)生機(jī)制中的敘述可以看出，及早的進(jìn)行高危人群的基因篩查和基因診斷有助于潛在的HTGAP患者及家屬提高對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，加強(qiáng)控制血脂及定期體檢預(yù)防AP發(fā)生的依從性.基于HTG-AP的基因診斷也為一部分患者實(shí)施精準(zhǔn)的基因治療提供了靶點(diǎn)和治療途徑，尤其為單基因型突變導(dǎo)致的HTG-AP提供新治療手段.因此有學(xué)者[6]建議對(duì)早期發(fā)病、無其他明顯繼發(fā)性病因、明確家族史、臨床表現(xiàn)異常嚴(yán)重以及存在其他高脂血癥綜合征表現(xiàn)的HTG-AP患者及家庭成員行基因檢測(cè).有助于申請(qǐng)新藥、改變治療策略、早期提供干預(yù)指導(dǎo)等.

盡管針對(duì)HTG-AP的基因?qū)W診斷和治療研究目前仍處在探索階段，當(dāng)前還面臨檢測(cè)的假陰性和假陽性、倫理問題、費(fèi)用昂貴和缺乏相關(guān)政策等諸多困境，但隨著越來越多的基因模型的應(yīng)用，針對(duì)HTG-AP的全基因組關(guān)聯(lián)分析的開展，遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)研究的不斷深入和融合，HTG-AP的發(fā)病機(jī)制和診治模式必將會(huì)有更多的突破.

6 結(jié)論

HTG-AP發(fā)生率呈逐年升高趨勢(shì)，當(dāng)前已認(rèn)識(shí)到TG的升高程度與AP的嚴(yán)重程度及不良預(yù)后相關(guān).應(yīng)在以下幾方面進(jìn)一步加大基礎(chǔ)和臨床研究的力度：(1)對(duì)HTG和HTG-AP發(fā)生危險(xiǎn)因素及相應(yīng)的高危人群的篩查；(2)對(duì)HTG和HTG-AP發(fā)生機(jī)制的研究；(3)開展更多的符合高證據(jù)等級(jí)的循證醫(yī)學(xué)研究來證實(shí)PEX等干預(yù)措施的臨床意義；(4)重視基因檢測(cè)和基因診斷在HTG-AP高危人群篩查及治療等方面的應(yīng)用前景和價(jià)值；(5)加強(qiáng)大眾科普，倡導(dǎo)健康的生活方式，減少繼發(fā)性HTG-AP的發(fā)病因素，降低復(fù)發(fā)率.