楊榮，宋亮，魏鵬緒，張寧，王麗，李增勇

從20世紀(jì)70年代開(kāi)始，關(guān)于腦電信號(hào)的研究歷史已近40年，研究成果與應(yīng)用不斷更新?？傮w而言，腦電信號(hào)分為自發(fā)腦電和誘發(fā)腦電[1]。當(dāng)對(duì)被試身體或者大腦進(jìn)行特定刺激時(shí)，施加刺激中或者刺激后會(huì)在大腦皮層檢測(cè)到具有固定規(guī)律的腦電信號(hào)電位變化，即為誘發(fā)腦電，由聽(tīng)覺(jué)刺激引發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)即為皮層聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位(cortical auditory evoked potentials，CAEP)。CAEP一般由簡(jiǎn)單認(rèn)知任務(wù)刺激產(chǎn)生，經(jīng)大量腦電信號(hào)短時(shí)間平均得到，操作簡(jiǎn)單，信噪比和特征穩(wěn)定性較高，受試者一般不需要經(jīng)過(guò)多次訓(xùn)練，應(yīng)用范圍廣[2-3]。CAEP由包含不同生理特征的兩種成分構(gòu)成：受刺激本身物理特性影響的外源性成分P1-N1-P2波，以及與人心理活動(dòng)相關(guān)的內(nèi)源性成分，包括P300、失匹配負(fù)波(mismatch negativity，MMN)、N200等[4-5]。本文對(duì)CAEP的內(nèi)源成分在康復(fù)領(lǐng)域的幾種常見(jiàn)應(yīng)用進(jìn)行簡(jiǎn)要分析。

1 應(yīng)用原理

1.1 采集方式 由于人體大腦的復(fù)雜性，CAEP的確切起源部位目前還無(wú)法確定，但后期通過(guò)分析采集到的誘發(fā)電位特征，如潛伏期、波幅等，有可能判斷電位起源部位在聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)中的大致區(qū)域甚至解剖部位[6]。目前，CAEP多采用非侵入式頭皮電極，與臨床監(jiān)測(cè)腦電圖類似，相比植入式電極具有無(wú)創(chuàng)、便捷、應(yīng)用范圍廣的優(yōu)點(diǎn)，但由于頭皮電位信號(hào)較弱，分辨率與信噪比較低，后期信號(hào)處理較為困難[7]。采集電極的放置位置均根據(jù)國(guó)際腦電圖學(xué)會(huì)制定的國(guó)際10-20系統(tǒng)電極放置法排列[8]。CAEP的采集與處理流程一般為：通過(guò)電極將大腦產(chǎn)生的電位信號(hào)收集并輸入信號(hào)采集器中，然后進(jìn)行信號(hào)放大、濾波，再經(jīng)過(guò)功率放大器和A/D轉(zhuǎn)換器將模擬信號(hào)轉(zhuǎn)換為可以為計(jì)算機(jī)處理的數(shù)字信號(hào)，最后傳送到計(jì)算機(jī)中使用專業(yè)分析軟件進(jìn)行特征分析[9]。

1.2 內(nèi)源成分特征 目前，已提取到的事件相關(guān)電位(event-related potential，ERP)內(nèi)源成分有P300、MMN、N170、N200等，其中P300、MMN、N200在CAEP中應(yīng)用最為廣泛。P300最早發(fā)現(xiàn)于上世紀(jì)60年代，反映了皮層對(duì)刺激的高級(jí)認(rèn)知加工過(guò)程，其早期成分、晚期成分、潛伏期、波幅與靶刺激的類型緊密相關(guān)[10-12]。P300是在刺激后300～500ms之間出現(xiàn)的正向波，代表了工作記憶和主動(dòng)注意的實(shí)時(shí)加工，研究證明，P300的幅值與大腦注意資源的分配有關(guān)，其潛伏期與刺激分類的速度有關(guān)，且獨(dú)立于行為反應(yīng)時(shí)間[13]。P300在頭皮上分布廣泛，但在腦頂后部與中央頂部波幅最大，波形較穩(wěn)定，實(shí)驗(yàn)條件相同時(shí)波形可復(fù)制，是臨床上應(yīng)用最為廣泛的ERP成分[14]。MMN是刺激后100～250ms出現(xiàn)的負(fù)波，通常重疊在其他ERP成份上，反應(yīng)了大腦對(duì)外界刺激的自動(dòng)加工能力[15]。MMN是聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)由兩種刺激形成的記憶痕跡比較的結(jié)果[16]，信號(hào)處理時(shí)，由偏差刺激產(chǎn)生的ERP減去由標(biāo)準(zhǔn)刺激產(chǎn)生的ERP即為MMN波形。MMN的特點(diǎn)是誘發(fā)產(chǎn)生不需要受試者的主動(dòng)注意，它代表的是大腦受到刺激時(shí)無(wú)意識(shí)的某種內(nèi)源性神經(jīng)元加工形式，可用于評(píng)價(jià)中樞神經(jīng)狀況[10]。臨床上使用MMN波峰潛伏期、波幅作為觀察指標(biāo)，波峰潛伏期越小、波幅值越大，說(shuō)明受試者對(duì)偏差刺激的敏感性和分辨能力越強(qiáng)[17]。MMN主要用于帕金森病、癡呆等認(rèn)知障礙病、精神疾病、失語(yǔ)的早期評(píng)定[18]。N200是刺激之后200ms左右出現(xiàn)的負(fù)向波，反映大腦對(duì)刺激的初步加工，由N2a和N2b兩個(gè)亞成分復(fù)合組成，其中N2a不受注意的影響，反映人腦對(duì)刺激物理特性的初步加工[19]。

1.3 實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｊ?CAEP通常由Oddball實(shí)驗(yàn)范式誘發(fā)。經(jīng)典Oddball范式即在誘發(fā)實(shí)驗(yàn)中，隨機(jī)呈現(xiàn)作用于同一感覺(jué)通道的兩種刺激，出現(xiàn)概率大者為標(biāo)準(zhǔn)刺激或非靶刺激，概率小者為偏差刺激或靶刺激，受試者只需要對(duì)偏差刺激做出反應(yīng)。Oddball范式應(yīng)用廣泛，是產(chǎn)生P300、N200、MMN等電位成分的常用實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｊ絒20]。CAEP的研究中，有很多經(jīng)典實(shí)驗(yàn)范式。Mo等[21]設(shè)計(jì)了一種基于不同頻率聽(tīng)覺(jué)刺激聲的Oddball實(shí)驗(yàn)范式，靶刺激聲與非靶刺激聲的出現(xiàn)概率分別為 15%和85%，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明該范式下聽(tīng)覺(jué)P300電位的檢測(cè)率可達(dá)83%。Baykara等[22]設(shè)計(jì)了基于不同空間屬性聲音刺激的拼讀實(shí)驗(yàn)范式，以不同的聲音代表計(jì)算機(jī)屏幕上的不同字母，受試者需要關(guān)注特定的靶刺激聲音并讀出對(duì)應(yīng)的字母，結(jié)果顯示81%的受試者可達(dá)到70%的分類正確率。高海娟等[23]提出了雙耳分聽(tīng)誘發(fā)P300的實(shí)驗(yàn)范式，受試者的左右耳會(huì)同時(shí)聽(tīng)到均含有靶刺激和非靶刺激的不同聲序列，受試者只需關(guān)注單側(cè)耳的靶刺激，最終目標(biāo)識(shí)別率可與視覺(jué)刺激范式相比擬。Huang等[24]探索性的將能使人感覺(jué)放松的水滴聲用于聽(tīng)覺(jué)刺激范式，比較了水滴聲與嗶嗶聲作為靶刺激的優(yōu)劣性，實(shí)驗(yàn)證明該范式下分類正確率較高。

2 CAEP中內(nèi)源成分在康復(fù)領(lǐng)域的應(yīng)用

2.1 基于腦機(jī)接口的運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)及康復(fù)效果評(píng)估 腦電信號(hào)中包含了大腦對(duì)運(yùn)動(dòng)功能的控制信息[25]，目前，關(guān)于CAEP內(nèi)源成分在該領(lǐng)域中的研究多為基于CAEP的腦機(jī)接口(brain-computer interface，BCI)設(shè)計(jì)，應(yīng)用原理即為提取P300、N200、MMN等成分的波幅、潛伏期等作為特征值，將其轉(zhuǎn)換為控制信號(hào)后對(duì)外部設(shè)備如康復(fù)機(jī)械臂、輪椅等進(jìn)行控制[7]。CAEP-BCI的適用范圍包括腦癱、腦卒中、脊髓損傷、肌萎縮性側(cè)索硬化癥等患者的肢體運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)，尤其適用于視覺(jué)通路受阻的患者[26-28]。目前CAEP-BCI研究工作大多基于P300成分[29]，但由于P300的潛伏期和波幅容易受被試者年齡、注意力狀況、心理狀況等生理因素的影響，且依賴于外界的刺激，實(shí)時(shí)性較差，實(shí)際應(yīng)用中受到一定限制[30-31]。Sellers等[32]設(shè)計(jì)了基于“Yes、No、Pass、End”四個(gè)聽(tīng)覺(jué)刺激選項(xiàng)的BCI系統(tǒng)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明健康人群與閉鎖癥患者均能產(chǎn)生穩(wěn)定的P300信號(hào)。邊琰等[14]對(duì)由不同頻率純音刺激誘發(fā)的P300進(jìn)行特征提取與分類，7名受試者的正確分類率均在85%以上。張軍偉等[33]研究發(fā)現(xiàn)康復(fù)訓(xùn)練后聽(tīng)覺(jué)刺激誘發(fā)的N200、P200和P300潛伏期顯著縮短，其中P300波幅顯著增高，可用于表征患者運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)情況。

2.2 聽(tīng)力功能檢測(cè)及康復(fù)效果評(píng)估 CAEP內(nèi)源成分在聽(tīng)力測(cè)試領(lǐng)域的應(yīng)用主要為人工耳蝸功能檢驗(yàn)、助聽(tīng)器配置、老年性聾、神經(jīng)性聾等聽(tīng)力障礙測(cè)試及其康復(fù)效果評(píng)估。由于人工耳蝸植入者聽(tīng)覺(jué)皮層重塑存在差別，MMN可用于對(duì)人工耳蝸功能的檢驗(yàn)以及患者聽(tīng)覺(jué)言語(yǔ)功能康復(fù)效果的評(píng)價(jià)。楊立軍等[34]采用MMN作為指標(biāo)比較人工耳蝸植入者和正常人對(duì)漢語(yǔ)聲調(diào)識(shí)別的差異，實(shí)驗(yàn)使用一聲調(diào)漢字為標(biāo)準(zhǔn)刺激，出現(xiàn)概率80%，二聲調(diào)、三聲調(diào)和四聲調(diào)漢字分別為靶刺激，出現(xiàn)概率20%，研究發(fā)現(xiàn)人工耳蝸植入者誘發(fā)產(chǎn)生的MMN1波潛伏期顯著提前，即對(duì)聲音的物理刺激感知明顯提前，但MMN2波無(wú)顯著差異。李寶環(huán)等[35]發(fā)現(xiàn)老年性聾患者誘發(fā)產(chǎn)生的MMN波潛伏期顯著延長(zhǎng)，波幅顯著減小，且患者持續(xù)時(shí)間差異下的MMN較頻率差異下的MMN更為敏感，通過(guò)觀察MMN可以提早發(fā)現(xiàn)患者聽(tīng)皮層的變化。

2.3 精神類疾病評(píng)估 CAEP內(nèi)源成分在精神類疾病評(píng)估領(lǐng)域的應(yīng)用主要集中在注意力缺陷障礙、睡眠障礙、精神分裂癥、抑郁癥、癲癇、孤獨(dú)癥、自閉癥等精神障礙類疾病、卒中后認(rèn)知障礙、腦梗死、胼胝體膝部梗塞等注意力相關(guān)精神疾病的診斷和干預(yù)中。2009年，宋景貴等[36]進(jìn)行了腦卒中后抑郁及不伴抑郁腦卒中患者的認(rèn)知功能差異比較研究，研究采用短音刺激，非靶刺激(1000Hz)概率為80%，強(qiáng)度為80dB，靶刺激(4000Hz)概率為20%，強(qiáng)度為0dB，研究發(fā)現(xiàn)，腦卒后抑郁癥患者N200、P300潛伏期均有延長(zhǎng)，P300波幅明顯下降，證明聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位可作為該病癥的早期臨床診治和預(yù)后判斷手段。2014年，陳玄玄等[37]應(yīng)用聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)的P300和關(guān)聯(lián)性負(fù)變(contingent negative variation，CNV)對(duì)老年抑郁癥和阿爾茲海默病患者進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果證明P300中N1、P3等成分與CNV聯(lián)合應(yīng)用可作為兩種病癥輔助診斷的生理學(xué)標(biāo)志。2019年，郭茜等[38]探索精神病臨床高危人群與首發(fā)精神分裂患者聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)P300的θ振蕩與臨床病癥之間的關(guān)系，靶刺激為1500Hz純音，出現(xiàn)概率20%，非靶刺激為1000 Hz純音，出現(xiàn)概率80%，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)兩類患者的θ振蕩均存在異常，但精神病臨床高?；颊叩摩日袷庉^為輕微，首發(fā)精神分裂患者的θ振蕩僅限于引發(fā)能量受損，誘發(fā)能量未受損，二者的區(qū)分可提高精神病臨床高?；颊叩霓D(zhuǎn)化識(shí)別率。賈麗華等[39]將視覺(jué)情緒視頻與聽(tīng)覺(jué)刺激結(jié)合，評(píng)估非注意狀態(tài)下聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)MMN的特征，研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)出現(xiàn)暴力情緒視頻時(shí)，女性被試的大腦聽(tīng)覺(jué)自動(dòng)加工更為敏感，視覺(jué)情緒背景下聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)的MMN能夠直接或者間接的反映性別的差異。曾敏怡等[40]采用情緒語(yǔ)音作為實(shí)驗(yàn)材料研究注意力多動(dòng)障礙兒童對(duì)韻律識(shí)別的腦電活動(dòng)，研究發(fā)現(xiàn)多動(dòng)癥組由憤怒聲音誘發(fā)的N1波幅顯著大于快樂(lè)聲音，由恐懼、快樂(lè)和中性聲音誘發(fā)的P2波幅顯著小于正常兒童，由憤怒聲音誘發(fā)的P2波幅顯著大于正常兒童。王曉燕等[41-42]采用高聲調(diào)音響開(kāi)展P300在胼胝體膝部梗塞中的研究，實(shí)驗(yàn)顯示患者P300潛伏期顯著延長(zhǎng)，且MMSE評(píng)分與波幅呈顯著負(fù)相關(guān)性，可以作為該病癥電生理診斷的參考指標(biāo)。車春暉等[43]研究發(fā)現(xiàn)癲癇患者P300的N2、P2、P3成分潛伏期顯著延長(zhǎng)，提示癲癇患者除了有較高認(rèn)知功能障礙，警覺(jué)、注意、選擇能力也存在障礙。張翼等[44]開(kāi)展了睡眠腦電實(shí)驗(yàn)，采用1000Hz、30 dB的純音為標(biāo)準(zhǔn)刺激(概率為80%)，2000Hz、30dB 的純音為靶刺激(概率為20%)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明隨著大腦負(fù)荷的增加，MMN峰值絕對(duì)值呈整體下降趨勢(shì)，潛伏期呈上升趨勢(shì)，表明大腦自動(dòng)預(yù)處理響應(yīng)能力的降低。俞波等[45]分析了腦梗塞患者與正常老人聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位的異同，結(jié)果顯示患者組P3a潛伏期顯著延遲，P3a、P3b波幅顯著降低，證明P300對(duì)判斷腦梗塞患者的認(rèn)知狀況具有一定的臨床價(jià)值。

2.4 中樞神經(jīng)發(fā)育評(píng)估 CAEP內(nèi)源成分在中樞神經(jīng)發(fā)育評(píng)估方面的應(yīng)用主要包括新生兒大腦發(fā)育情況評(píng)估、聽(tīng)皮質(zhì)發(fā)育障礙所致的言語(yǔ)發(fā)育遲緩檢測(cè)及干預(yù)、聽(tīng)神經(jīng)病的檢測(cè)及評(píng)估等。新生兒、嬰幼兒的失匹配波與成人不同，一般為正向波，稱為失匹配反應(yīng)(mismatch response，MMR)[17]。Leipala 等[46]的研究結(jié)果顯示，健康足月兒較腦損傷足月兒的MMR波幅明顯升高，不同胎齡的MMR波幅也有明顯不同。Leppanen等[47]在對(duì)新生兒進(jìn)行1000Hz和1100Hz的聲音刺激研究時(shí)，發(fā)現(xiàn)后期發(fā)展為語(yǔ)言認(rèn)知障礙的一組在新生兒早期無(wú)法分辨該兩種聲音。目前，由于新生兒大腦的發(fā)育受到胎齡、睡眠、不同腦區(qū)、疾病等因素的影響，其MMR的極性、潛伏期及波幅有明顯的發(fā)育性變化，尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，MMR在新生兒大腦發(fā)育情況評(píng)估方面的研究仍處于開(kāi)始階段[17]。2018年，束煌等[48]觀察學(xué)齡期腭裂兒童由純音聽(tīng)覺(jué)刺激誘發(fā)的P300、N400成分特征，發(fā)現(xiàn)其P300、N400均潛伏期延長(zhǎng)，波幅降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由此證明腭裂兒童可能存在中樞性聽(tīng)覺(jué)與語(yǔ)言發(fā)育障礙。研究發(fā)現(xiàn)，MMN潛伏期可用于聽(tīng)神經(jīng)病患者言語(yǔ)識(shí)別功能的診斷。聽(tīng)神經(jīng)病是一種特殊疾病，其診斷與治療與一般感音神經(jīng)性聾不同[49]。目前，國(guó)內(nèi)關(guān)于聽(tīng)神經(jīng)病患者聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位的研究較少。楊璇等[50]分別對(duì)不同刺激強(qiáng)度、不同刺激持續(xù)時(shí)間、不同刺激頻率、不同類型刺激聲音下的MMN誘發(fā)率、潛伏期和波幅進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)四種模式下聽(tīng)神經(jīng)病患者的MMN誘發(fā)率顯著降低，潛伏期顯著延長(zhǎng)，波幅無(wú)顯著性差異。

3 小結(jié)

本文總結(jié)了CAEP內(nèi)源成分的應(yīng)用原理及在四種康復(fù)領(lǐng)域的主要進(jìn)展。P300、MMN等成分作為探索大腦的重要電生理手段，具有廣泛的臨床應(yīng)用前景，但由于實(shí)驗(yàn)條件、個(gè)體差異、共同特征等因素的影響，其在運(yùn)動(dòng)康復(fù)領(lǐng)域、疾病診斷領(lǐng)域應(yīng)用具有一定的局限性。如何解決這些問(wèn)題，是今后CAEP研究的重點(diǎn)。從現(xiàn)有的文獻(xiàn)看，今后CAEP的研究可以集中在以下幾個(gè)方面。①聽(tīng)覺(jué)腦電信號(hào)由于刺激方式的問(wèn)題，對(duì)采集環(huán)境尤為敏感，實(shí)際應(yīng)用中，需進(jìn)一步加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、采集方法的嚴(yán)密性以及信號(hào)中環(huán)境噪聲的處理。②受試者由相同聽(tīng)覺(jué)刺激誘發(fā)的腦電信號(hào)存在差異，如何設(shè)計(jì)更合理的刺激實(shí)驗(yàn)，并根據(jù)誘發(fā)電位的大腦起源部位布置相應(yīng)的電極，同時(shí)選擇合適的處理算法提高腦電信號(hào)信噪比可以有效的緩解個(gè)體差異性問(wèn)題。③P300、MMN等成分潛伏期和幅值的改變?cè)诙喾N疾病中存在共同性，可以考慮與其他刺激方式或其他腦電成分進(jìn)行結(jié)合，增強(qiáng)特征的特異性和敏感性，提高疾病的診斷率。④可以考慮將聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)腦機(jī)接口范式與其他范式融合，實(shí)現(xiàn)多模式、多分類、多樣化的復(fù)雜腦機(jī)接口系統(tǒng)。