孫 旸，劉洪青，薛紅芳，史海霞

自然流產(chǎn)是指在孕周<28周，胎兒體重<1000 g者妊娠失敗、胚胎或胎兒死亡和胚胎及附屬物排出[1]。一項(xiàng)對(duì)育齡女性的研究顯示，在既往無(wú)自然流產(chǎn)史的婦女中，初產(chǎn)婦流產(chǎn)率為8.9%，經(jīng)產(chǎn)婦為9.3%；既往1次流產(chǎn)史，初產(chǎn)婦流產(chǎn)率為12.4%，經(jīng)產(chǎn)婦為11.8%；既往2次自然流產(chǎn)史，初產(chǎn)婦流產(chǎn)率為22.7%，經(jīng)產(chǎn)婦為17.7%；既往3次及以上流產(chǎn)史，初產(chǎn)婦的自然流產(chǎn)率為44.6%，經(jīng)產(chǎn)婦為35.4%[2]。隨著自然流產(chǎn)次數(shù)增加，再次自然流產(chǎn)的發(fā)生率也在增高。目前認(rèn)為，自然流產(chǎn)與諸多因素有關(guān)，如遺傳因素、免疫因素、內(nèi)分泌因素等。目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)已有單一內(nèi)分泌疾病與流產(chǎn)關(guān)系的報(bào)道，本研究主要探討多種內(nèi)分泌激素與自然流產(chǎn)間的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 收集2018-06至2019-10于我院婦產(chǎn)科行孕前檢查，且符合下列條件的非妊娠婦女：(1)無(wú)染色體異常；(2)免疫指標(biāo)檢測(cè)，如抗核抗體、抗心磷脂抗體、抗SS抗體等均為陰性；(3)易栓癥篩查，蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ均正常，凝血功能正常；(4)無(wú)生殖系統(tǒng)解剖畸形，無(wú)子宮肌瘤、無(wú)宮腔粘連及子宮內(nèi)膜息肉病史；(5)TORCH檢查在正常范圍。有自然流產(chǎn)史者為自然流產(chǎn)史組(77例)，年齡25歲～44歲；同期無(wú)自然流產(chǎn)史者為無(wú)自然流產(chǎn)史組(101例)，年齡21～40歲。所有患者均簽署知情同意書(shū)，本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.2 方法 所有研究對(duì)象均于月經(jīng)周期的2～5 d，空腹抽取靜脈血，檢測(cè)血清性激素6項(xiàng)[卵泡生成素(FSH)、黃體生成素(LH)、催乳激素(PRL)、雌二醇(E2)、孕酮(P)、睪酮(T)]；甲狀腺激素及抗體[抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)、抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離四碘甲狀腺原氨酸(FT4)、促甲狀腺素(TSH)]；空腹、服糖(75 g葡萄糖)后1 h、2 h血糖；空腹、服糖后1 h、2 h胰島素水平。性激素、甲狀腺激素及抗體、胰島素采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 兩組孕次比較，自然流產(chǎn)史組高于無(wú)自然流產(chǎn)史組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，年齡及產(chǎn)次比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 兩組自然流產(chǎn)患者一般情況比較

2.2 性激素 兩組LH和E2水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，自然流產(chǎn)史組的FSH、PRL和T水平高于無(wú)自然流產(chǎn)史組，而自然流產(chǎn)史組的P水平低于無(wú)自然流產(chǎn)史組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組自然流產(chǎn)患者性激素水平比較 [中位數(shù)(四分位數(shù))]

2.3 甲狀腺激素 兩組TSH、FT3、FT4、TGAb水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05) ，自然流產(chǎn)史組的TSH、FT3、FT4、TGAb水平高于無(wú)自然流產(chǎn)史組，而兩組TPOAb水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

表3 兩組自然流產(chǎn)患者甲狀腺激素水平比較 [中位數(shù)(四分位數(shù))]

2.4 血糖及胰島素 兩組空腹、服糖后1 h、服糖后2 h，自然流產(chǎn)史組的胰島素水平均高于無(wú)自然流產(chǎn)史組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而空腹、服糖后1 h、服糖后2 h血糖水平兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4)。

表4 兩組自然流產(chǎn)患者血糖及胰島素水平比較 [中位數(shù)(四分位數(shù))]

2.5 自然流產(chǎn)史次數(shù)與合并疾病(女性?xún)?nèi)分泌疾病、甲狀腺疾病、血糖及胰島素異常)種數(shù)相關(guān)性 按照自然流產(chǎn)史次數(shù)分組，分為流產(chǎn)史1次、2～3次、3次以上。合并疾病種數(shù)分為1種疾病、2種疾病、3種疾病。兩組無(wú)明顯相關(guān)性(r=0.064,表5)。

表5 入選患者自然流產(chǎn)史次數(shù)與合并疾病種數(shù)相關(guān)性分析

3 討 論

本研究中，自然流產(chǎn)史組的孕次多于無(wú)自然流產(chǎn)史組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,考慮與多次自然流產(chǎn)史有關(guān)。兩組的LH和E2水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而自然流產(chǎn)史組的FSH、PRL和T水平高于無(wú)自然流產(chǎn)史組，自然流產(chǎn)史組的P水平低于無(wú)自然流產(chǎn)史組(P<0.05)。育齡期女性下丘腦-垂體-卵巢軸在非孕期分泌的性激素維持周期性變化，受孕后妊娠分泌需要的雌激素、孕激素等，再次維持一個(gè)正常的妊娠狀態(tài)。一旦女性?xún)?nèi)分泌軸發(fā)生異常，孕前及孕期可發(fā)生一系列的婦科內(nèi)分泌疾病，如多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)、高泌乳素血癥、卵巢減退、黃體功能不足等。目前已知，4%～6%的育齡婦女存在黃體功能不足，25%～40%復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的病因?yàn)辄S體功能不足，但其發(fā)生機(jī)制并不明確[3]。孕激素可以改善子宮內(nèi)膜容受性，并有免疫調(diào)節(jié)作用[4]。孕酮是由黃體分泌的一種天然孕激素，可間接反映黃體功能。黃體功能不足是導(dǎo)致自然流產(chǎn)的一個(gè)原因。本研究結(jié)果表明，孕酮水平在自然流產(chǎn)史組明顯降低，與以往報(bào)道結(jié)果一致。

本研究結(jié)果顯示，自然流產(chǎn)史組的PRL水平明顯高于無(wú)自然流產(chǎn)史組。催乳素與生長(zhǎng)激素和胎盤(pán)催乳素結(jié)構(gòu)類(lèi)似，主要由垂體前葉催乳素細(xì)胞產(chǎn)生，具有日間分泌模式。通常當(dāng)催乳素>25μg/L,診斷高催乳素血癥[5]。但它受多種因素干擾，比如運(yùn)動(dòng)、精神緊張、進(jìn)食等。故本研究進(jìn)行該項(xiàng)化驗(yàn)時(shí)，要求在上午11時(shí)之前，靜坐30 min后清醒狀態(tài)下抽血，催乳素的數(shù)值較為準(zhǔn)確。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中高催乳素血癥占36%。血清催乳素水平與月經(jīng)黃體或妊娠黃體功能有密切關(guān)系，高催乳素血癥可能影響妊娠結(jié)局，導(dǎo)致流產(chǎn)[6]。本研究支持該結(jié)論。

雄激素是女性生殖生理過(guò)程的重要激素之一，排卵前血循環(huán)雄激素升高，促進(jìn)子宮內(nèi)膜分化及胚胎種植，早孕期起重要作用。PCOS患者部分以雄激素過(guò)高的臨床或生化表現(xiàn)為特征，流產(chǎn)率顯著升高[7]。本研究結(jié)果提示在自然流產(chǎn)史組的睪酮水平明顯高于無(wú)自然流產(chǎn)史組，但也有報(bào)道高流產(chǎn)率與高雄激素?zé)o關(guān)[8]，故高雄激素水平是否與自然流產(chǎn)有關(guān)仍存在爭(zhēng)論。本研究還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)SH水平在自然流產(chǎn)史組升高，故不能除外卵巢功能減退的可能性。是否隨著妊娠次數(shù)增多，將影響FSH的分泌，目前沒(méi)有相關(guān)報(bào)道，待增大樣本量后進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果顯示，自然流產(chǎn)史組TSH、FT3、FT4、TGAb水平均高于無(wú)自然流產(chǎn)史組(P<0.05)，而兩組TPOAb水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。甲狀腺激素促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育和新陳代謝，對(duì)機(jī)體有不可替代的作用，妊娠12周前，由于母體對(duì)甲狀腺素的需求量增加，而胎兒甲狀腺尚未發(fā)育完全，故此時(shí)極易發(fā)生孕婦甲狀腺功能減低及早期流產(chǎn)。妊娠期最常見(jiàn)的功能異常是甲狀腺功能減退，患病率為1.5%～4.4%[9]。2014年歐洲甲狀腺學(xué)會(huì)發(fā)布了關(guān)于《孕婦亞臨床甲狀腺功能減退指南》，2017 年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)頒布的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷和管理指南》，對(duì)于罹患甲狀腺疾病的孕婦提出了指導(dǎo)性意見(jiàn)一項(xiàng)日本的317例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，目前不能考慮亞臨床甲狀腺功能減低與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)明確有關(guān)[10]。而本研究顯示自然流產(chǎn)與甲狀腺疾病有可能相關(guān)。TPOAb水平中兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，分析可能一部分為無(wú)癥狀TPOAb陽(yáng)性患者，僅通過(guò)化驗(yàn)發(fā)現(xiàn)。但有研究指出，甲狀腺功能正常的TPOAb陽(yáng)性婦女發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加[11]。故建議孕前可行甲狀腺功能檢查，及早發(fā)現(xiàn)甲狀腺自身抗體有無(wú)異常，早期管理，降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組空腹、服糖后1 h、服糖后2 h胰島素水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，自然流產(chǎn)史組的胰島素水平高于無(wú)自然流產(chǎn)史組，而空腹、服糖后1 h、服糖后2 h血糖水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不論是糖尿病合并妊娠或妊娠期糖尿病患者，如妊娠期血糖控制不理想可導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、圍生期母嬰臨床結(jié)局不良和病死率增高[12]。胰島素抵抗多見(jiàn)于PCOS患者，約40%的PCOS患者存在胰島素抵抗，PCOS患者占復(fù)發(fā)性流產(chǎn)內(nèi)分泌患者中的大部分[13]，PCOS 的流產(chǎn)率是正常婦女的3倍[14]。從本研究可以看出，對(duì)于自然流產(chǎn)史患者的胰島素水平較無(wú)自然流產(chǎn)史組有明顯升高趨勢(shì)，在無(wú)自然流產(chǎn)史組中，也存在胰島素異常的人群，故檢測(cè)胰島素水平有重要的臨床意義。

本研究還對(duì)自然流產(chǎn)次數(shù)與患內(nèi)分泌疾病種數(shù)進(jìn)行初步分析，內(nèi)分泌疾病數(shù)增多似乎自然流產(chǎn)次數(shù)也在增多，但統(tǒng)計(jì)學(xué)分析并未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。研究報(bào)道，胰島素與甲狀腺功能相關(guān)，并認(rèn)為甲狀腺疾病如甲狀腺功能亢進(jìn)癥和甲狀腺功能減退癥中均存在糖代謝紊亂，且嚴(yán)重程度與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)[15]。但它們疾病間的相關(guān)性及與自然流產(chǎn)之間的關(guān)系，尚需要進(jìn)一步研究。

總之，內(nèi)分泌因素與自然流產(chǎn)間存在諸多相關(guān)關(guān)系，而內(nèi)分泌激素水平與自然流產(chǎn)的相關(guān)性研究尚存在一定的局限性。今后在臨床研究工作中，通過(guò)擴(kuò)大樣本例數(shù)，進(jìn)行多中心的隨機(jī)對(duì)照研究，為自然流產(chǎn)的深入探討提供理論支持。