彭程宇，劉萬花*，葉媛媛，王瑞，高飛，張番棟

1.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院放射科，江蘇南京 210009；2.深睿醫(yī)療人工智能研究院，北京 100080；3.北京大學(xué)工學(xué)院，北京 100871；4.北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院，北京 100871； *通訊作者 劉萬花 liuwanhua.com@126.com

早期發(fā)現(xiàn)和確診乳腺癌可有效降低病死率。乳腺X線攝影是目前乳腺疾病的首選影像學(xué)檢查方法。影像組學(xué)可定量提取影像圖像的大量特征信息，并對所獲得的特征數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘分析[1]，有助于鑒別病灶性質(zhì)、區(qū)分病理類型、評估預(yù)后等[2-3]。本研究擬探討影像組學(xué)特征分析對不同X線表現(xiàn)類型（腫塊、鈣化、非對稱及結(jié)構(gòu)扭曲）乳腺病灶的良惡性鑒別診斷效能，并評估在常規(guī)放射科醫(yī)師閱片的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用影像組學(xué)特征分析是否可以提高其鑒別診斷效能。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2013年5月—2018年5月東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院乳腺影像診斷中心符合以下標(biāo)準(zhǔn)的女性患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①行數(shù)字化X線攝影檢查，且為單側(cè)單病灶，每個病灶均具有頭尾位及側(cè)斜位兩個不同方向的標(biāo)準(zhǔn)投照體位；②X線攝影檢查后經(jīng)穿刺活檢或手術(shù)獲得明確病理結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：①行數(shù)字化X線攝影檢查前接受過其他治療，包括手術(shù)、化療或放療、抗HER-2 治療；②X線圖像存在偽影。納入816例患者，年齡19～85歲，平均（52±12）歲。惡性組481例，年齡26～85歲，平均（54±12）歲；病理類型：浸潤性導(dǎo)管癌386例，浸潤性小葉癌10例，導(dǎo)管原位癌54例，小葉原位癌3例，乳頭狀癌11例，其他惡性病灶17例，包括化生癌2例、黏液腺癌10例、髓樣癌1例、管狀癌1例、原發(fā)性乳腺淋巴瘤1例、神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例、轉(zhuǎn)移癌1例。良性組335例，年齡19～84歲，平均（47±12）歲；病理類型：纖維腺瘤157例，腺病121例，乳頭狀瘤18例，囊腫20例，炎癥13例，良性葉狀腫瘤5例，脂肪壞死1例。根據(jù)病灶的不同X線表現(xiàn)類型分為腫塊型、鈣化、非對稱及結(jié)構(gòu)扭曲4 組，并對腫塊型病灶參照其最大徑線分為最大徑>2 cm 的大腫塊組及最大徑≤2 cm 的小腫塊組進(jìn)行亞組分析[4]。本研究獲得東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院臨床研究倫理委員會批準(zhǔn)（ 批準(zhǔn)號2018 ZDSYLL101-P01）。

1.2 圖片分析 采用GE Senographe 2000D system 及Siemens Mammomat Inspiration 進(jìn)行X線檢查，以DICOM 格式從圖像存儲與傳輸系統(tǒng)中導(dǎo)出X線圖像。每例患者的雙側(cè)乳腺均行頭尾位及內(nèi)外側(cè)斜位的標(biāo)準(zhǔn)位置投照。由3名分別具有3年、12年、25年乳腺影像工作經(jīng)驗的診斷醫(yī)師按照第5版乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（breast imaging report and data system，BIRADS）對所有病灶進(jìn)行回顧性評定，如有分歧協(xié)商達(dá)成一致。依據(jù)分類方法[5]將BI-RADS 2、3和4a 類病灶歸為影像診斷良性病灶，4b、4c和5 類病灶歸為影像診斷惡性病灶。以上影像診斷良惡性分類與病理結(jié)果進(jìn)行比較，評估放射科醫(yī)師的鑒別診斷效能。

1.3 影像組學(xué)分析（圖1） 每個病灶的標(biāo)準(zhǔn)頭尾位及側(cè)斜位圖像均納入分析，由2名具有10年以上診斷經(jīng)驗的放射科醫(yī)師采用盲法手動繪制每個乳腺病變的感興趣區(qū)。標(biāo)定鈣化型病灶的方法是將有意義的鈣化依據(jù)分布范圍標(biāo)定在感興趣區(qū)內(nèi)；對于腫塊型病灶及非對稱和結(jié)構(gòu)扭曲，標(biāo)注者需盡可能精確地描繪出病變的邊界，即與周圍腺體密度差異較大的邊緣。手動分割完成后，下一步即自動提取影像組學(xué)特征。最后，使用邏輯回歸分類器進(jìn)行后續(xù)分類，以區(qū)分良、惡性病變。

圖1 影像組學(xué)特征分析與分類器構(gòu)建流程。乳腺X線攝片局部放大圖的組合框中，左上角、右上角、左下角及右下角所對應(yīng)的X線表現(xiàn)類型分別為腫塊型、結(jié)構(gòu)扭曲、非對稱及鈣化

根據(jù)原始圖像和相應(yīng)的小波圖像從每個乳腺病變中提取788個影像組學(xué)特征（表1），根據(jù)計算方法分為6 類，包括直方圖、形態(tài)、灰度共生矩陣、灰度游程步長矩陣、灰度區(qū)域大小矩陣及灰度依賴矩陣。

表1 乳腺X線圖像的影像組學(xué)特征

1.4 分類器構(gòu)建 在輸入分類器之前，影像組學(xué)特征需要先進(jìn)行均值為1和方差為0 的標(biāo)準(zhǔn)化預(yù)處理，然后對預(yù)處理后的特征進(jìn)行特征選擇，本研究使用F檢驗進(jìn)行特征選擇。然后是分類器訓(xùn)練和測試。使用五折交叉驗證方法進(jìn)行分類，在每個交叉驗證迭代中分別進(jìn)行特征選擇，并在同一迭代中將其用于邏輯回歸分類器進(jìn)行分類。在每次迭代中均分為2個數(shù)據(jù)集：80%作為訓(xùn)練集，20%作為測試集。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0 軟件，符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示。使用受試者工作特征（ROC）曲線及曲線下面積（AUC）評估影像組學(xué)分類器及放射科醫(yī)師鑒別診斷良、惡性病變的能力，多組間比較采用單因素方法分析，兩組間比較采用LSD法。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 BI-RADS 分類結(jié)果及不同X線病灶表現(xiàn)類型惡性及良性病灶BI-RADS 分類及不同X線病灶表現(xiàn)見表2。

2.2 影像組學(xué)特征分類器對不同X線表現(xiàn)類型乳腺病灶的鑒別診斷效能 基于影像組學(xué)特征的分類器對腫塊、鈣化、非對稱及結(jié)構(gòu)扭曲良惡性的鑒別診斷效能AUC 依次為0.82±0.02、0.75±0.07、0.61±0.05、0.58±0.10（P<0.05），其中腫塊型病變AUC值最高，結(jié)構(gòu)扭曲AUC值最低（表3，圖2）。對腫塊型病變，直徑>2 cm 的大腫塊較直徑≤2 cm 的小腫塊具有更好的鑒別診斷效能（P<0.05，表3）。

影像組學(xué)特征中最具顯著性的10個特征包括小波圖像的短游程高灰度強(qiáng)調(diào)、小波圖像相關(guān)性信息、原始圖像的短游程低灰度強(qiáng)調(diào)、小波圖像的小區(qū)域強(qiáng)調(diào)、原始圖像的小區(qū)域強(qiáng)調(diào)、小波圖像的短游程強(qiáng)調(diào)、原始圖像的最大2D 列直徑、小波圖像的依賴方差、小波圖像的區(qū)域熵、小波圖像的一階熵。

表2 BI-RADS 分類及不同X線表現(xiàn)類型比較[例（%）]

2.3 影像組學(xué)特征分類器與放射科醫(yī)師閱片聯(lián)合應(yīng)用的診斷效能 對于腫塊型病灶、鈣化及非對稱，聯(lián)合使用影像組學(xué)特征與放射科醫(yī)師閱片，未能在常規(guī)醫(yī)師閱片的基礎(chǔ)上提升鑒別診斷效能（P<0.05）；但對于結(jié)構(gòu)扭曲，當(dāng)兩者聯(lián)合后診斷效能較放射科醫(yī)師的鑒別診斷效能有所提高，AUC值由0.78±0.08 上升至0.82±0.08（P<0.05，表3）。

表3 影像組學(xué)特征分類模型、放射科醫(yī)師診斷及兩者聯(lián)合對不同X線表現(xiàn)類型乳腺病灶鑒別診斷的AUC 比較

圖2 影像組學(xué)特征分類器對不同X線表現(xiàn)類型乳腺病灶鑒別診斷的ROC 曲線

3 討論

3.1 乳腺病灶X線表現(xiàn)類型的多樣性 目前基于X線影像組學(xué)[6]研究乳腺病灶良惡性鑒別診斷[7]的報道較少，研究主要針對單純腫塊型或單純鈣化灶[7]，而在較大樣本量的基礎(chǔ)上，對多種X線表現(xiàn)類型（腫塊、鈣化、非對稱及結(jié)構(gòu)扭曲）的探討和比較研究不多，更加貼合臨床實際價值的X線多種表現(xiàn)亞型的研究應(yīng)更具科學(xué)性和實用價值。

3.2 影像組學(xué)特征對腫塊型病灶的良惡性診斷價值Li 等[5]基于302例腫塊型病灶的研究顯示，放射科醫(yī)師、影像組學(xué)分析方法以及兩者結(jié)合鑒別診斷良、惡性病灶的AUC值分別為0.87、0.86和0.96；而本研究中的AUC值分別為0.94、0.82和0.94，單獨基于影像組學(xué)分析方法的AUC值略低于上述研究，而單獨基于放射科醫(yī)師閱片的鑒別診斷效能遠(yuǎn)高于上述研究，其原因可能是本研究中BI-RADS 分類采用三級評估制度，且各級診斷醫(yī)師均專職乳腺影像診斷，造成放射科醫(yī)師的診斷效能遠(yuǎn)高于上述研究結(jié)果，單純使用影像組學(xué)分析方法對于鑒別診斷乳腺良、惡性病灶具有一定的價值。

本研究進(jìn)一步根據(jù)腫塊大小進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示影像組學(xué)方法對于直徑>2 cm 的大腫塊的鑒別效能明顯高于直徑≤2 cm 的小腫塊，AUC值分別為0.85及0.72，與彭文靜等[8]針對小結(jié)節(jié)研究所得AUC值0.74 的結(jié)果相符合。直徑<2 cm 的腫塊在圖片上會被周圍腺體組織遮蓋，從而造成形態(tài)特點顯示不明確，干擾診斷醫(yī)師，同時也會導(dǎo)致圖像分割后組學(xué)特征提取達(dá)不到顯著性。

3.3 影像組學(xué)特征對非腫塊型病灶的良惡性診斷價值 本研究對鈣化、非對稱和結(jié)構(gòu)扭曲3 類非腫塊型病灶分別進(jìn)行亞型研究，尤其關(guān)于非對稱及結(jié)構(gòu)扭曲的研究目前鮮有報道，結(jié)果顯示對鈣化型病灶，基于影像組學(xué)特征分類模型鑒別診斷效能達(dá)到中等水平AUC=0.75，低于Chen 等[9]報道的0.834，其原因可能是由于感興趣區(qū)分割方法的差異，該研究的分割方法需將圖像顯著放大，要求勾畫出每個微鈣化點的準(zhǔn)確邊界，較為精準(zhǔn)但耗時過長，而本研究僅勾畫出鈣化分布范圍，操作簡單、耗時短，具有普適性。

對于非對稱和結(jié)構(gòu)扭曲，影像組學(xué)特征分類模型AUC 為0.61和0.58，顯示診斷價值有限。但對于結(jié)構(gòu)扭曲，在醫(yī)師閱片診斷的基礎(chǔ)上聯(lián)合運用影像組學(xué)分析方法可以在一定程度上提高其鑒別診斷效能。值得注意的是，由于結(jié)構(gòu)扭曲型病灶例數(shù)較少，這一結(jié)果是否可靠穩(wěn)定尚需要大樣本研究加以驗證。

3.4 本研究的局限性 本研究為單中心研究且部分亞組分析的樣本量較小，只能選用五折交叉驗證方法，需今后進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及開展多中心研究；此外，手動分割方法的穩(wěn)定性已得到證實[10]，但分割的準(zhǔn)確性會受觀察者間差異的影響，未來可以嘗試使用自動分割方法節(jié)省分割時間并消除觀察者間的差異。