張義丹 林彩虹 趙留杰 徐 波 臧衛(wèi)東 曹 靖

(1 鄭州大學基礎醫(yī)學院人體解剖學系，鄭州450001；2 鄭州大學醫(yī)學科學院神經(jīng)科學研究所，鄭州450001；3 中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院麻醉科，廣州510010)

2019 年12 月，一種由新型冠狀病毒引起的肺炎被首次報道，該疾病在2020 年2 月11 日被世界衛(wèi)生組織(WHO)命名為COVID-19 (Coronavirus Disease)。目前認為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型病毒(SARS-CoV-2) 是COVID-19 的病原體，作為冠狀病毒β 亞家族的新成員，SARS-CoV-2 與蝙蝠嚴重急性呼吸綜合征(SARS)樣冠狀病毒 (bat-SLCoVZC45) 有超過85%的同源性，與2003 年發(fā)現(xiàn)的非典-CoV 和2012 年發(fā)現(xiàn)的中東呼吸綜合征病毒 (MERS-CoV) 屬于同一類。該病毒已經(jīng)引起全球范圍內(nèi)的疫情大暴發(fā)，美國約翰斯·霍普金斯大學發(fā)布的COVID-19 疫情最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，截至目前，該疾病已席卷多個國家和地區(qū)，全球新冠肺炎確診病例已超2000 萬例。其中，美國確診病例累計超過500 萬例，巴西確診病例累計超過200 萬例。目前，全球病例數(shù)還在不斷攀升。

據(jù)報道，COVID-19 病人潛伏期一般為1～14天，普遍在3～7 天之間出現(xiàn)癥狀。COVID-19 病人的臨床表現(xiàn)多樣且嚴重程度差異很大，從無癥狀到死亡，多數(shù)病人為輕癥且預后良好。值得注意的是，部分病人除出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、咳嗽、呼吸困難等明顯的呼吸道疾病癥狀外，往往還伴有不同程度和不同部位的疼痛。通過對COVID-19 病人臨床特征的研究報道進行檢索，我們發(fā)現(xiàn)部分病人出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括疼痛、味覺和嗅覺喪失等癥狀。在疼痛癥狀中，肌肉痛/關節(jié)痛出現(xiàn)率較高，在一份關于COVID-19 病人臨床特征報道中，肌肉痛/關節(jié)痛癥狀出現(xiàn)率高達51.8%[1]；在美國報道的一份研究中，肌肉痛/關節(jié)痛癥狀出現(xiàn)率達到了60.3%[2]。由于前期COVID-19 病人主要以發(fā)熱、乏力、咳嗽、呼吸困難等明顯的呼吸道疾病癥狀入院，因而神經(jīng)系統(tǒng)癥狀最初并未引起病人、臨床醫(yī)師以及相關科研人員的關注，這有可能導致了大量神經(jīng)系統(tǒng)癥狀相關臨床數(shù)據(jù)的丟失，疼痛的發(fā)病率可能被嚴重低估。一項對COVID-19 的認知、態(tài)度和行為現(xiàn)狀的網(wǎng)絡調查研究發(fā)現(xiàn)[3]，居民對肌肉疼痛或疲勞 (62.7%) 等癥狀的知曉率遠小于咳嗽(99.5%) 和發(fā)熱 (96.0%)等常見癥狀。我們需要加大對COVID-19 病人出現(xiàn)疼痛癥狀的關注，及時了解并給予干預治療，以緩解病人的痛苦。

疼痛是人體對外界刺激或者內(nèi)在機體損傷的一種應激反應。一方面，疼痛是就有害刺激對機體發(fā)出警報，作為一種防御機制對人體具有保護作用；另一方面，長時間的疼痛可能從以下幾個方面影響病人：①對生理方面的影響：表現(xiàn)為對飲食和睡眠等正常生活的明顯干擾，使病人的舒適度下降；②對心理方面的影響：表現(xiàn)為痛苦、煩躁、焦慮、抑郁等負面情緒的增加；③對疾病治療的影響：疼痛持續(xù)地在病人身體、心理及精神上造成嚴重的負性影響，不利于臨床治療的順利開展并影響治療效果。因此，分析COVID-19 病人疼痛癥狀的臨床特征，探究SARS-CoV-2 引起疼痛的潛在分子學機制十分具有必要性。

目前對COVID-19 的研究多數(shù)集中在流行病學分析、診斷治療以及相關藥物篩選上，對COVID-19 潛在的疼痛相關表現(xiàn)及其病理生理學機制的研究較缺乏。本文通過將國內(nèi)外最新的相關臨床研究報道結合本團隊的研究方向，就COVID-19病人伴隨疼痛癥狀的數(shù)據(jù)進行總結、 探討相關機制以及可行的防治策略，以期臨床中COVID-19 病人的疼痛能夠引起人們重視，并為現(xiàn)有診療策略提供一些新思路和補充。

一、COVID-19 病人的疼痛癥狀

COVID-19 病人除了出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽和咽喉干痛等明顯的呼吸道癥狀外，部分病人還出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。目前，被報道的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀主要有[4]：①中樞神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、頭痛、意識受損、急性腦血管疾病、共濟失調和癲癇發(fā)作；②外周神經(jīng)系統(tǒng)：味覺、嗅覺以及視覺障礙、神經(jīng)疼痛；③骨骼肌損傷。在武漢市接受治療的214 例COVID-19 病人中就有多達78 例病人出現(xiàn)典型的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。在這些病人中，最常見的癥狀包括頭暈(36 例，16.8%)、頭痛 (28 例，13.1%)、味覺障礙(12 例，5.6%)和嗅覺障礙 (11 例，5.1%) 等[4]。另一項關于3062 例COVID-19 病人臨床特征的薈萃分析顯示[5]，男性感染者比例較高 (56.9%)，最常見的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱 (80.4%)、疲勞 (46.0%)、咳嗽 (63.1%) 和咳痰 (41.8%)，其他常見癥狀包括肌肉酸痛(33.0%)，次要癥狀包括頭痛 (15.4%)、咽痛 (13.1%)和腹痛 (4.4%)。COVID-19 病人神經(jīng)系統(tǒng)相關的疼痛癥狀引起了我們的關注，病人出現(xiàn)的疼痛癥狀包括頭痛、胸痛、腹痛、周身疼痛（肌肉痛/關節(jié)痛）等，還有少部分男性病人出現(xiàn)睪丸痛等不典型癥狀。

根據(jù)文獻報道，COVID-19 病人出現(xiàn)的疼痛癥狀頻率最高的是肌肉痛或/和關節(jié)痛，其次是頭痛，出現(xiàn)率較低的是腹痛和胸痛。鐘南山院士團隊的一項大規(guī)模的研究中收集了來自552 家醫(yī)院的1099名病人（非重癥926 例，重癥173 例）的數(shù)據(jù)，這些病人有150 例 (13.6%) 出現(xiàn)頭痛，164 例 (14.9%) 出現(xiàn)肌肉痛或/和關節(jié)痛[6]；Zhang 等[7]回顧性分析了120 例確診為COVID-19 病人的臨床特征，發(fā)現(xiàn)該組病人肌肉痛癥狀出現(xiàn)57 例 (47.5%)，頭痛癥狀出現(xiàn)28 例 (23.3%)；Chen 等[8]研究的203 名病人中，肌肉痛和關節(jié)痛有54 例(26.6%)，頭痛10 例 (4.9%)，胸痛4 例(2.0%)，腹痛4 例(2.0%)。部分關于湖北省前期COVID-19 病人的研究中[9]，病人出現(xiàn)的疼痛種類比較單一且出現(xiàn)疼痛的病人占比較少，猜測可能的原因有以下幾點：①研究對象數(shù)量偏少；②武漢前期大量病人涌入醫(yī)院，醫(yī)療體系負荷過重導致部分病人的臨床數(shù)據(jù)記錄不全；③病毒在傳播過程中出現(xiàn)變異，毒性發(fā)生了改變。而在其他省份大量醫(yī)護人員開始對口支援湖北省后，關于COVID-19 病人記錄在案的疼痛種類相對齊全且出現(xiàn)疼痛的病人占比有所提高。

湖北省以外的其他省市也報道COVID-19 確診病例出現(xiàn)了咽喉痛以外的疼痛癥狀。廣州[10]90 名感染SARS-CoV-2 的病人中，25 例 (27.8%)出現(xiàn)肌肉痛/關節(jié)痛，4 例(4.4%) 出現(xiàn)頭痛，其余大多表現(xiàn)為發(fā)熱和咳嗽。河南省衛(wèi)生健康委員會正式發(fā)布的1079 例COVID-19 病人的流行病學研究發(fā)現(xiàn)[11]，由于與湖北接壤，河南省病例主要為輸入性病例，在605 例病人中，出現(xiàn)頭痛21 例 (3.5%)、6 例胸痛(1.0%)。來自上海平均年齡為51 歲（IQR, 36～64 歲）的249 例病人中僅有28 例 (11.2%) 報告有頭痛癥狀[12]。而中國西南地區(qū)報告的病人疼痛癥狀出現(xiàn)率也很低，僅有2 例(1.5%)病人出現(xiàn)肌肉痛[13]。對比湖北省，中國其他地區(qū)病人疼痛癥狀出現(xiàn)率相對較低，具體原因并不明確。

盡管中國的研究者對COVID-19 病人的臨床癥狀和流行病學特征已經(jīng)進行了大量的研究和描述，但研究對象大部分是來源于中國的COVID-19 病人。由于SARS-CoV-2 已被發(fā)現(xiàn)存在多種突變體[14]，各個國家和地區(qū)病人的臨床表現(xiàn)可能存在差異。因此，在中國以外的COVID-19 病人的臨床癥狀和體征也應進行分析。Bialek 等[2]分析了美國2020 年2月12 日至4 月2 日期間在實驗室確診的11 235 例病人（291 例兒童和10 944 例成年人）的體征和癥狀數(shù)據(jù)。這11 235 例病人中，報告肌肉痛癥狀的有6779 例(60.3%)、頭痛6416 例 (57.1%)、腹痛1346例(12.0%)。相對于中國，美國病人各類疼痛癥狀比率較高，不排除病毒亞型的不同導致臨床癥狀的差異。

盧子龍等[15]通過對2020 年1 月15 日至2 月15日收治的101 例確診COVID-19 病人臨床資料進行分析，發(fā)現(xiàn)以腹痛腹瀉為首發(fā)癥狀有13 例 (12.9%)，以頭痛為首發(fā)癥狀有9 例 (8.9%)。在湖北省中西醫(yī)結合醫(yī)院就診的123 例COVID-19 輕型病人中，以頭身痛為首發(fā)癥狀就診的共計30 例 (24.4%)[16]。除了湖北，北京地區(qū)具有完整就診資料的27 名COVID-19 病人中也有部分病人以周身疼痛9 例(33.3%)、頭痛6 例(22.2%)作為首發(fā)癥狀入院[17]；在解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心收治的50 例COVID-19病人中，入院時癥狀為肌肉痛的病人多達16 例 (32.0%)[15]。這表明，疼痛可能在某些情況下早于發(fā)熱或呼吸道癥狀作為一個初始癥狀出現(xiàn)，這值得人們注意。對無明顯誘因出現(xiàn)疼痛的病人進行COVID-19 檢測可以在一定程度上避免病人無意的大面積病毒傳播。同樣的情況在中國以外的地區(qū)也有報道，韓國[18]早期登記確診的28 名COVID-19病人中，入院隔離時的癥狀主要是咳嗽8 例 (28.6%)和咽痛8 例 (28.6%)，其次是發(fā)熱7 例 (25.0%)、肌肉痛7 例(25.0%)、頭痛7 例 (25.0%)和腹痛1 例 (3.6%) 。

我們還關注了各種因素，如病人疾病嚴重程度、血氧飽和度以及年齡等與COVID-19 病人出現(xiàn)疼痛癥狀的關系。Guan 等[6]報道，非重癥病人和重癥病人出現(xiàn)頭痛 [124 (13.4%) vs. 26 (15.0%)] 和肌肉痛或/和關節(jié)痛[134 (14.5%) vs. 30 (17.3%)]癥狀的比例并沒有明顯差異；這與Wang 等[19]的研究一致，非ICU 和ICU 病人出現(xiàn)頭痛[6 (5.9%) vs. 3 (8.3%)]和肌肉痛或/和關節(jié)痛[36 (35.3%) vs. 12 (33.3%)]癥狀的比例并沒有明顯統(tǒng)計學差異；但是，Zhang 等[20]比較了重癥病例（30 例）和普通病例（90 例）出現(xiàn)疼痛癥狀的比例，兩組病人中，重癥病人出現(xiàn)頭痛[18 (60.0%) vs. 10 (12.2%)]和肌肉痛[26 (86.7%) vs. 31 (34.4%)]的比例高于普通病例組，且具有統(tǒng)計學差異。疼痛癥狀的出現(xiàn)是否對病人全身狀況的改變具有提示作用的研究報道現(xiàn)在還頗具爭議，需要我們進一步挖掘臨床數(shù)據(jù)并通過動物實驗進行驗證。Wang 等[21]對武漢聯(lián)合醫(yī)院住院的69 例COVID-19確診病人進行回顧分析后發(fā)現(xiàn)，69 例病人中肌肉痛/關節(jié)痛21 例 (30.4%)、頭痛10 例 (14.5%)、腹痛10 例 (14.5%)、胸痛6 例 (8.7%)。根據(jù)入院時最低血氧飽和度，將病例分為血氧飽和度≥90%組（55 例）和血氧飽和度＜ 90%組（14 例），兩組病人頭痛[10 (18.2%) vs. 0 (0%)]和肌肉痛/關節(jié)痛[19 (34.5%) vs. 2 (14.3%)]出現(xiàn)比例相差較大，但未見有統(tǒng)計學差異。另一項對武漢COVID-19 確診病人的回顧性調查[19]發(fā)現(xiàn)，與年輕病人相比，65 歲及以上的病人具有更嚴重的癥狀，并且更有可能經(jīng)歷多器官受累和死亡，而老年病人疼痛癥狀的出現(xiàn)率與年輕病人相比并未有明顯的差異。美國CDC 發(fā)布的報告顯示，當?shù)貎嚎撇∪溯^少報告肌肉痛、頭痛和腹痛，22.7%的兒科病人報告有肌肉痛，27.8%報告頭痛，5.8%報告腹痛。相比之下，在18～64 歲的病人中，分別有61.3%、57.9%和12.1%的病人報告出現(xiàn)這些癥狀[2]。

二、COVID-19 病人出現(xiàn)疼痛癥狀的可能原因及機制

1. 細胞因子風暴

細胞因子風暴又稱為細胞因子瀑布級聯(lián) (cytokine cascade)，由Ferrara 首次提出，是指在機體感染微生物后或者其他情況下，免疫系統(tǒng)被過度激活，導致體液中多種細胞因子迅速大量產(chǎn)生的現(xiàn)象，這些細胞因子包括腫瘤壞死因子-α (TNF-α)，白細胞介素-1、2、4、6、8、10、12 (IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12)，干擾素 (IFN-α、IFN-β、IFN-γ) 等[22]。因SARS 冠狀病毒、2009 甲型H1N1 流感病毒、禽流感病毒等均可導致細胞因子風暴，且是導致急性呼吸窘迫綜合征 (acute respiratory distress syndrome, ARDS) 的根本原因，從而進入公眾視野[23]。Huang 等[24]在《柳葉刀》上發(fā)表的一項臨床回顧性研究顯示，COVID-19 病人尤其是危重癥病人的血漿中IL-2、IL-7、IL-10、GSCF、IP10、MCP1、MIP1A 和TNF-α 等細胞因子普遍較高。大量研究證明，肌肉組織中增多的細胞因子和炎癥介質等可以通過刺激組織中的傷害性感受器引起或加重疼痛，抑制炎癥因子能夠緩解疼痛癥狀[25,26]。細胞因子還可以通過改變背根神經(jīng)節(jié) (dorsal root ganglion, DRG) 感覺神經(jīng)元中的鈉、鈣等離子濃度，增大神經(jīng)元興奮性，引起疼痛[27,28]。TNF-α 能夠誘導脊髓和DRG 中IL-6 上調[29]，而IL-6 又被報道可以增加TNF-α 受體的表達[30]，這表明如果不能夠及時給予治療，細胞炎癥因子之間的交互作用會進一步加劇炎癥反應引起神經(jīng)損傷，誘發(fā)持續(xù)的疼痛。

2. 神經(jīng)系統(tǒng)受到病毒侵犯

神經(jīng)系統(tǒng)損傷是引起疼痛的常見原因，如腦缺血/出血引起的中樞痛；周圍神經(jīng)損傷引起的外周神經(jīng)病理性疼痛等。多數(shù)冠狀病毒感染除了侵犯呼吸道外，還能通過跨神經(jīng)元和造血途徑進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導致腦炎和神經(jīng)系統(tǒng)疾病[31]。COVID-19 病人的尸檢結果顯示，腦組織充血水腫，部分神經(jīng)元變性，在個別大腦組織和腦脊液中也檢測到了病毒[32]。臨床發(fā)現(xiàn)部分COVID-19 病人出現(xiàn)頭痛、癲癇、意識障礙等類似顱內(nèi)感染的臨床癥狀，這些也可以作為SARS-CoV-2 病毒侵犯神經(jīng)系統(tǒng)的證據(jù)[33]。

3.血管緊張素轉化酶2 (angiotensin-converting enzyme 2, ACE2)

ACE2 是公認的SARS-CoV-2 的功能性受體。據(jù)報道，SARS-CoV2 通過膜融合進入細胞會明顯下調ACE2 的表達[34]。ACE2 在大腦神經(jīng)元廣泛表達，ACE2 激活劑能夠促進TNF-α、IL-6 等炎癥因子恢復到正常水平，并顯著增加谷胱甘肽、白細胞介素-10 水平，從而對大鼠實驗性腦缺血/再灌注損傷具有保護作用[35]。大鼠杏仁核神經(jīng)元中ACE2過表達與自發(fā)性抑制性突觸后電流（反映突觸前γ-氨基丁酸的釋放）在基底外側杏仁核 (basal lateral amygdala, BLA) 錐體神經(jīng)元上的頻率增加有關，能通過激活中樞MasR 來減少焦慮樣行為[36]。ACE2除了在大腦神經(jīng)元中表達，在脊髓背角中的神經(jīng)元和小膠質細胞中也被檢測到。先前的研究表明，疼痛引起ACE2 表達下調[37]，ACE/Ang II/AT1 receptor 受體途徑促進脊髓背角的疼痛傳遞，而ACE2/Ang (1-7) /Mas 受體途徑可能通過抑制p38 絲裂原活化蛋白激酶磷酸化來減輕疼痛，激活脊髓背角的ACE2受體可以緩解福爾馬林誘導的小鼠傷害感受以及2型糖尿病引起的神經(jīng)病理性疼痛[38,39]。SARS-CoV-2作用于ACE2 引起疼痛的相關機制仍需要基礎研究進行驗證，但這也提醒我們ACE2 可以作為一個潛在的鎮(zhèn)痛靶點進行研究。

4.代謝障礙

肌肉痛在所有疼痛癥狀中被報告的次數(shù)和頻率都是最高的，這種癥狀可能是由骨骼肌損傷引起的，由肌酸激酶水平升高證實。COVID-19 病人中最常見的實驗室檢查異常是總淋巴細胞數(shù)量減少、凝血酶原時間延長和乳酸脫氫酶升高。138 例病人中高達55 例病人 (39.9%) 出現(xiàn)乳酸脫氫酶升高[19]。在99 例COVID-19 病人中，出現(xiàn)肌肉疼痛11 例(11.1%)，頭痛8 例(8.1%)，其中13 例 (13.1%) 病人肌酸激酶升高，75 例 (75.8%) 病人乳酸脫氫酶升高，其中1 例還出現(xiàn)異常肌酸激酶 (6280 U/L) 和乳酸脫氫酶 (20 740 U/L)[40]。有研究報告，有肌肉癥狀的病人比沒有肌肉癥狀的病人肌酸激酶和乳酸脫氫酶水平更高，同時研究者發(fā)現(xiàn)嚴重感染病人的肌酸激酶和乳酸脫氫酶水平遠高于非嚴重感染病人[21,41]。我們猜想，SARS-CoV-2 引起機體缺血缺氧，進而損害細胞的代謝反應導致肌肉細胞和神經(jīng)元的損傷誘導肌肉痛/關節(jié)痛和神經(jīng)痛的產(chǎn)生。

三、COVID-19 病人疼痛癥狀的診療策略

目前還沒有特定的抗病毒藥物或疫苗可用于治療或者預防SARS-CoV-2 感染。根據(jù)中國目前的臨床指南和治療MERS 病人的經(jīng)驗，傳統(tǒng)醫(yī)學和傳統(tǒng)中藥都被用于治療SARS-CoV-2 病人，而在目前的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》（試行第七版中）還并未有針對COVID-19 病人合并疼痛癥狀的統(tǒng)一處理方式。因此，我們綜合了各神經(jīng)科醫(yī)師的研究和經(jīng)驗以及新型冠狀病毒肺炎臨床防控疼痛科專家共識[42]，對COVID-19 病人疼痛癥狀的診療策略進行以下建議。

1. 使用疼痛評估工具對COVID-19 病人的疼痛程度進行評估，以便對不同程度的疼痛病人制訂不同的治療策略。對于能夠正常交流的病人，可以使用疼痛自我報告式工具，如視覺模擬評分法(visual analog scale, VAS) 、數(shù)字評分法 (numerical rating scale, NRS)、面部表情疼痛評估 (face pain scale, FPS) 等；而對于出現(xiàn)意識障礙或進行氣管插管的危重癥病人，可使用觀察性評估工具，如重癥監(jiān)護疼痛觀察工具 (critical-care pain observation tool, CPOT) 等 。

2. COVID-19 流行期間，臨床醫(yī)師應將無明顯誘因出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的病人和COVID-19 感染進行鑒別診斷，以避免延誤診斷或誤診，并失去治療和防止進一步傳播的機會。

3. 醫(yī)師在接診或會診時需要引起高度重視，條件允許，可進行頭部MRI 平掃和增強檢查，在病人配合情況下可行腰椎穿刺檢查，并且行腦脊液的2019-nCoV 核酸檢測。

4. 對合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病癥狀的COVID-19 病人需要結合顱內(nèi)感染診治原則和COVID-19 診治指南，增加脫水、護腦、控制癲癇、抗精神癥狀等常規(guī)處理。

5. NSAIDs 類、阿片類、輔助鎮(zhèn)靜劑以及抗焦慮藥物等鎮(zhèn)痛藥物可根據(jù)病人合并疾病情況進行調整運用。在必要情況下，針灸、電針等非藥物鎮(zhèn)痛亦可作為必然的控制手段。

6. COVID-19 病人治愈后還未發(fā)現(xiàn)有明確的后遺癥，我們需要對COVID-19 病人進行定期電話隨訪，追蹤病人的長期愈后，掌握COVID-19 病人是否存在由SARS-CoV-2 引起的慢性疼痛癥狀。