印跡細(xì)胞 (engram cell) 負(fù)責(zé)編碼和存儲(chǔ)記憶信息。印跡細(xì)胞的突觸聯(lián)系是記憶的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。記憶編碼與存儲(chǔ)很重要，對(duì)于記憶的“遺忘”也同樣重要。遺忘的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制是什么呢？以往研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞參與突觸修剪并調(diào)節(jié)神經(jīng)環(huán)路功能。本研究目的：探討小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)遺忘的機(jī)制。結(jié)果：（1）采用環(huán)境依賴的條件恐懼(CFC)模型，研究小鼠的恐懼記憶和遺忘過程。在特定環(huán)境中給予小鼠足底電擊刺激。分別在訓(xùn)練后5天和35天，讓小鼠重返環(huán)境，檢測小鼠在環(huán)境中的僵直不動(dòng)(freezing) 時(shí)間。采用c-Fos-CreERT2:Ai14小鼠聯(lián)合腹腔注射三苯氧胺 (TAM) 的方法，可以標(biāo)記恐懼記憶過程中的印跡細(xì)胞。與5 天的結(jié)果相比，35天小鼠海馬齒狀回 (DG) 印跡細(xì)胞激活率明顯降低，僵直時(shí)間顯著下降。說明隨著時(shí)間的推移，遺忘的同時(shí)伴隨著印記細(xì)胞激活的降低。是什么介導(dǎo)印記細(xì)胞激活率的降低以及遺忘呢？作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的免疫細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞參與突觸修剪并調(diào)節(jié)神經(jīng)環(huán)路功能。（2）采用CSF1R/c-kit 抑制劑PLX3397 (PLX) 可以特異性清除小膠質(zhì)細(xì)胞。與對(duì)照組相比，特異性地清除小膠質(zhì)細(xì)胞，可以抑制印跡細(xì)胞的激活率下降，延長僵直時(shí)間，抑制遺忘。小膠質(zhì)細(xì)胞如何抑制印記細(xì)胞的激活呢？這是研究者進(jìn)一步要解決的問題。（3）在CX3CR1GFP/+小鼠，小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記上綠色熒光蛋白 (GFP)。超高分辨率3D 成像發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞的溶酶體標(biāo)志物L(fēng)amp1，分別與神經(jīng)元突觸前的synaptophysin 分子以及突觸后的PSD95 分子存在共定位。說明成年海馬中的小膠質(zhì)細(xì)胞可以“吞噬”突觸結(jié)構(gòu)。米諾環(huán)素 (minocycline) 抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用，導(dǎo)致其對(duì)神經(jīng)元突觸前和突觸后成分的吞噬能力下降，此時(shí)小鼠表現(xiàn)為僵直時(shí)間延長和遺忘被阻斷。以上結(jié)果說明，小膠質(zhì)細(xì)胞通過“吞噬”突觸介導(dǎo)遺忘。在神經(jīng)發(fā)育過程中，C1q 補(bǔ)體信號(hào)系統(tǒng)介導(dǎo)突觸修剪。研究者進(jìn)一步探討，C1q 補(bǔ)體信號(hào)系統(tǒng)是否介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞“吞噬”突觸呢？（4）在印記細(xì)胞中，C1q 存在于1.2%的樹突棘 (spine) 中。在小膠質(zhì)細(xì)胞中，C1q、突觸后PSD95 和小膠質(zhì)細(xì)胞溶酶體標(biāo)志物CD68 存在共定位。AAV-hSyn-DIO-CD55-p2A-mCherry 微量定位注射到c-Fos-CreERT2小鼠齒狀回中，聯(lián)合小鼠腹腔注射三苯氧胺的方法，可以在齒狀回的印記細(xì)胞上表達(dá)CD55，抑制補(bǔ)體系統(tǒng)。研究發(fā)現(xiàn)，阻斷印跡細(xì)胞中補(bǔ)體信號(hào)通路，可以有效抑制印跡細(xì)胞激活率的下降，抑制遺忘。結(jié)論：小膠質(zhì)細(xì)胞通過補(bǔ)體依賴的突觸修剪介導(dǎo)遺忘。展望：記憶和遺忘形影相隨。慢性痛、藥物成癮和創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合征等疾病，本質(zhì)上都存在“病理性記憶”。該研究從小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)遺忘的角度，為消除“病理性記憶”提供新思路。