邱秀麗，蘭燕，繆錦峰，朱舟，朱遂強(qiáng)

我國(guó)卒中發(fā)病率顯著高于世界平均水平[1]，且卒中是國(guó)人的首要死亡原因[2]。卒中具有高致殘率，雖然卒中后即開(kāi)始出現(xiàn)不同程度的神經(jīng)功能重塑和代償，但仍有60%的患者遺留肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙[3]，影響患者病后生活質(zhì)量，導(dǎo)致沉重的家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)。目前公認(rèn)卒中后早期康復(fù)是促進(jìn)卒中功能恢復(fù)的有效治療手段。因此，一直以來(lái)，尋找新的促進(jìn)神經(jīng)再生、腦結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)的康復(fù)治療方式是臨床研究熱點(diǎn)。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)作為近年來(lái)各指南推薦的用于卒中后肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙的新的康復(fù)手段，因其兼具有效性和安全性日益受到關(guān)注[4]。本文就rTMS治療卒中后肢體功能障礙的基本原理及相關(guān)研究進(jìn)展加以闡述。

1 rTMS基本原理

1.1 基于法拉第電磁感應(yīng)理論 高速可變的電流通過(guò)線圈時(shí)產(chǎn)生磁場(chǎng)，磁場(chǎng)幾乎無(wú)衰減的穿透顱骨進(jìn)入大腦皮層，直接刺激神經(jīng)元生成感應(yīng)電流，適當(dāng)加大電流，可改變細(xì)胞自身膜電位[5]。目前認(rèn)為rTMS的作用機(jī)制主要有以下幾點(diǎn)：①調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性：高頻(>1 Hz)或間歇性θ短陣脈沖刺激(intermittent theta burst stimulation，iTBS )，使神經(jīng)興奮性增加，低頻(≤1Hz)或持續(xù)性θ短陣脈沖刺激(continuous theta burst stimulation，cTBS )的作用相反[6]。TMS除了對(duì)刺激局部的神經(jīng)元產(chǎn)生作用外，還可觸發(fā)刺激區(qū)域的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生遠(yuǎn)程作用，對(duì)紋狀體、殼核等產(chǎn)生興奮或抑制作用。②調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，通過(guò)刺激大腦皮層，可調(diào)節(jié)多巴胺、5-羥色胺(5-hydroxytry ptamine，5-HT)、谷氨酸鹽等的含量。研究表明高強(qiáng)度刺激可以增加小鼠體內(nèi)多巴胺和5-HT的濃度，可能通過(guò)影響椎體外系改善運(yùn)動(dòng)癥狀[7]，低頻刺激或cTBS通過(guò)增加谷氨酸鹽的濃度而增加皮層內(nèi)抑制[8]。③對(duì)基因表達(dá)的影響：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明iTBS可以增加Creb1, Epn2和Junb等基因的表達(dá)，而cTBS可以增加Plat基因表達(dá)，從而起到神經(jīng)保護(hù)和組織修復(fù)作用[9]。④調(diào)節(jié)腦血流量、代謝和內(nèi)分泌功能：刺激局部的腦血流量和代謝較未刺激部位增加[10]，刺激還通過(guò)影響腦垂體-腎上腺軸的功能，使大腦應(yīng)激能力增加[11]。

1.2 基于fMRI的腦部信號(hào)改變 功能磁共振(functional magnetic resonance imaging，fMRI)和彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)被用于研究卒中恢復(fù)過(guò)程中神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)變化。卒中急性期患側(cè)M1、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)(supplementary motor area，SMA)和運(yùn)動(dòng)前區(qū)(premotor cortex，PMC)的fMRI信號(hào)即發(fā)生改變[12]，發(fā)病第一天fMRI顯示健側(cè)M1區(qū)信號(hào)激活增加，說(shuō)明患側(cè)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和雙側(cè)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在卒中發(fā)病后發(fā)生重組，從而促進(jìn)功能的恢復(fù)[13]。雙側(cè)大腦半球通過(guò)胼胝體纖維連接交互抑制，健側(cè)大腦半球感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層過(guò)度激活與卒中慢性期運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)較差有關(guān)[14]；相反，也有研究認(rèn)為健側(cè)M1區(qū)通過(guò)增加大腦半球內(nèi)和半球間的功能連接來(lái)促進(jìn)卒中急性期運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)[15]。一項(xiàng)Meta分析表明，皮質(zhì)脊髓束(corticospinal tract CST)損害程度、初級(jí)和次級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)之間神經(jīng)纖維連接完整性影響運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)程度[16]。因此，應(yīng)根據(jù)卒中后腦部影像學(xué)改變選擇合適的刺激位點(diǎn)、刺激參數(shù)及治療時(shí)機(jī)。

2 TMS的適應(yīng)癥

2.1 目前文獻(xiàn)報(bào)道 TMS多應(yīng)用于卒中后的肢體功能障礙、失語(yǔ)、偏側(cè)忽視、吞咽功能障礙、肢體麻木和焦慮抑郁等[17]。其中肢體功能障礙以大腦中動(dòng)脈供血區(qū)皮層下卒中引起的運(yùn)動(dòng)功能障礙為主[18]，累及皮層的病灶因TMS刺激可能增加誘發(fā)癲癇的風(fēng)險(xiǎn)且治療效果不佳而不適用[19]。初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層(motor cortex，M1)是比較公認(rèn)有效的刺激位點(diǎn)，近些年次級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層在卒中后的作用逐漸被關(guān)注，Koch等[20]認(rèn)為次級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層可以作為刺激位點(diǎn)，但其治療效果仍需進(jìn)一步探究。小腦也參與運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的組成，Di等[21]用iTBS刺激健側(cè)小腦半球3周發(fā)現(xiàn)治療組患者平衡量表(Berg Balance Scale score，BBS)得分較對(duì)照組明顯提高，通過(guò)改善平衡功能來(lái)改善運(yùn)動(dòng)癥狀，并推測(cè)癥狀的改善可能與小腦和大腦皮層之間的環(huán)路激活有關(guān)。此外直接刺激周圍神經(jīng)是否有助于卒中后運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)也需進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.2 上肢和下肢運(yùn)動(dòng)功能改善 Takeuchi等[22]2005年第一次報(bào)道TMS可用于改善卒中后肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙。目前研究表明，由于下肢的運(yùn)動(dòng)中樞在中央前回內(nèi)側(cè)面，位置較深而難以直接刺激，所以上肢治療效果優(yōu)于下肢。一項(xiàng)納入43個(gè)研究的Meta分析表明，TMS治療對(duì)上肢運(yùn)動(dòng)功能有短期和長(zhǎng)期改善作用[23]，對(duì)手指靈活性的恢復(fù)可通過(guò)手指協(xié)作和持物能力判定[24]。Du等[25]納入69位卒中患者，采用上肢運(yùn)動(dòng)功能評(píng)定(Fugl-Meyer Assessment Upper Extremity，F(xiàn)MA-UE)量表評(píng)估肢體功能恢復(fù)情況并隨訪3個(gè)月，治療組上肢運(yùn)動(dòng)功能較對(duì)照組明顯改善，療效持續(xù)到治療結(jié)束后3個(gè)月。卒中后發(fā)病前3～6個(gè)月是肢體功能康復(fù)的最佳時(shí)期，早期給予TMS治療更有助于取得最佳治療效果，且可獲得長(zhǎng)期療效。一項(xiàng)納入9個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析表明，高頻刺激患側(cè)M1區(qū)對(duì)步行速度有改善效果，而對(duì)平衡及運(yùn)動(dòng)功能無(wú)明顯作用[26]；另有研究表明TMS聯(lián)合其它康復(fù)治療方式對(duì)急性期、亞急性期及慢性期卒中的步行速度及協(xié)調(diào)性均有改善作用[27]。也有研究用5Hz刺激下肢運(yùn)動(dòng)皮層，治療3周，發(fā)現(xiàn)患者步行速度、步態(tài)對(duì)稱性和下肢遠(yuǎn)端運(yùn)動(dòng)功能均較治療前改善[28]。改善卒中慢性期患者的肌肉痙攣也有助于運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)，Rastgoo等[29]將20位卒中慢性期患者隨機(jī)分入治療組和對(duì)照組，治療結(jié)束后發(fā)現(xiàn)患者改良Ashworth評(píng)分(modified ashworth scale MAS)明顯改善，且持續(xù)到治療結(jié)束后1周，說(shuō)明TMS對(duì)卒中患者的肌肉痙攣有改善作用。TMS刺激下肢運(yùn)動(dòng)區(qū)，不僅可以直接改善運(yùn)動(dòng)功能，還可以通過(guò)改善肌肉痙攣、共濟(jì)失調(diào)等來(lái)改善步態(tài)障礙。

3 TMS刺激頻率、強(qiáng)度和時(shí)間

3.1 TMS刺激模式 主要由一串連續(xù)刺激和刺激間歇組成，不同的刺激串和刺激間歇的組合可引起不同效應(yīng)，通過(guò)刺激特定皮層可引起刺激位點(diǎn)和遠(yuǎn)隔部位興奮性改變。根據(jù)最新臨床神經(jīng)生理學(xué)國(guó)際聯(lián)合會(huì)(International Federation of Clinical Neurophysiology，IFCN)的指南[30]，低頻刺激作用于健側(cè)M1可能對(duì)卒中急性期及慢性期的運(yùn)動(dòng)功能障礙有治療作用；高頻作用于患側(cè)M1也可能有治療作用。但目前臨床研究結(jié)果仍不統(tǒng)一，Tang等[31]發(fā)現(xiàn)低頻刺激健側(cè)M1區(qū)的治療效果優(yōu)于高頻刺激患側(cè)M1區(qū)。Du等[32]納入60位卒中急性期患者，通過(guò)fMRI觀察治療前后刺激位點(diǎn)信號(hào)改變，發(fā)現(xiàn)高頻組誘發(fā)刺激位點(diǎn)信號(hào)激活和低頻組信號(hào)抑制的改變幅度相似，高頻組和低頻組運(yùn)動(dòng)功能較對(duì)照組明顯改善，高頻組和低頻組的臨床療效無(wú)明顯差異。Harvey等[33]納入199位患者，分低頻+物理療法組和假刺激+物理療法組，給予6周治療，兩組FMA-UE評(píng)分均較治療前提高≥5分，但無(wú)明顯組間差別，低頻刺激未明顯改善運(yùn)動(dòng)功能。

3.2 TMS刺激強(qiáng)度 刺激強(qiáng)度的大小是根據(jù)運(yùn)動(dòng)閾值(motor threshold ,MT)的百分比來(lái)確定，MT是衡量刺激位點(diǎn)引起全腦興奮性改變的基本參數(shù)，目前多以80%～120%的運(yùn)動(dòng)閾值作為刺激強(qiáng)度，MT可能受多種因素的影響，如性別、年齡、病灶部位及藥物等。有研究顯示阻斷電壓門控鈉通道的藥物可使MT增加，相同的藥物對(duì)GABA(gamma-aminobutyric acid)的功能無(wú)影響；而增加谷氨酸類神經(jīng)遞質(zhì)釋放的藥物可不通過(guò)NMDA(N-methyl-D-aspartate)受體介導(dǎo)使MT降低，說(shuō)明MT反映神經(jīng)元膜電位的興奮性和非NMDA受體介導(dǎo)的谷氨酸類神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[34]。在一項(xiàng)關(guān)于cTBS的刺激強(qiáng)度對(duì)皮層興奮性的影響中發(fā)現(xiàn)，在健康人中，當(dāng)80%的cTBS誘導(dǎo)MEP抑制時(shí)，100%的cTBS可以誘導(dǎo)MEP易化；當(dāng)80%的cTBS誘導(dǎo)MEP易化時(shí)，65%的cTBS可以誘導(dǎo)MEP抑制，說(shuō)明不同的刺激強(qiáng)度會(huì)影響大腦皮層對(duì)cTBS的反應(yīng)[35]。因此，治療時(shí)刺激強(qiáng)度應(yīng)個(gè)體化，根據(jù)不同年齡、性別及疾病特征來(lái)確定最適刺激強(qiáng)度。

3.3 TMS刺激時(shí)間 目前TMS的治療周期多為1～8周，單次治療后皮層興奮性改變的持續(xù)時(shí)間從幾分鐘到幾小時(shí)不等。Tretriluxana等[36]通過(guò)比較腦卒中患者單獨(dú)任務(wù)訓(xùn)練組和低頻TMS+任務(wù)訓(xùn)練組的MEP，發(fā)現(xiàn)單次TMS治療后進(jìn)行1小時(shí)任務(wù)訓(xùn)練的患者M(jìn)EP的降低持續(xù)到治療結(jié)束后2周，單獨(dú)任務(wù)訓(xùn)練患者M(jìn)EP無(wú)明顯改變。一項(xiàng)納入42個(gè)研究，共1168位卒中病人的Meta分析發(fā)現(xiàn)治療時(shí)間為1-7周時(shí)可能出現(xiàn)最佳治療效果，7周以后隨著治療時(shí)間的增加，治療效果增加不明顯[37]。TMS的治療效果有數(shù)量依賴效應(yīng)，最佳治療效果出現(xiàn)在5次治療后[38]，單次TMS刺激無(wú)明顯治療作用。單次治療效果持續(xù)時(shí)間與總脈沖數(shù)相關(guān)，而肢體功能改善情況則與治療時(shí)間有關(guān)，在安全范圍內(nèi)適當(dāng)增加刺激強(qiáng)度、總脈沖數(shù)及治療時(shí)間均可增加治療效果。

4 卒中后TMS治療的時(shí)機(jī)

關(guān)于卒中后開(kāi)始TMS治療的最佳時(shí)機(jī)，目前文獻(xiàn)報(bào)道卒中后開(kāi)始TMS治療的時(shí)間最早為4天[39]，最晚為10年[40]。卒中恢復(fù)時(shí)間窗是指依賴于康復(fù)治療的腦功能重塑的最佳時(shí)期[41]，早期開(kāi)始物理鍛煉有助于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重塑，也是應(yīng)用TMS的最佳時(shí)期。目前認(rèn)為TMS對(duì)卒中后急性期、亞急性期、慢性期的運(yùn)動(dòng)功能障礙均有治療效果[42]，但有時(shí)間依賴效應(yīng)，即隨發(fā)病時(shí)間的延長(zhǎng)，治療效果逐漸減弱[38]，這可能是由于大腦皮質(zhì)和肌肉相互作用的時(shí)間效應(yīng)，即相互作用在腦卒中急性期表現(xiàn)更明顯[43]，Xiang等[44]的研究結(jié)果支持這一理論，而O'Brien等[45]認(rèn)為TMS僅對(duì)慢性期卒中有較好的治療效果，但一般認(rèn)為無(wú)論卒中后前3個(gè)月肢體功能和雙側(cè)大腦半球神經(jīng)興奮性的再平衡有多大程度恢復(fù)，恢復(fù)過(guò)程均會(huì)在卒中后6個(gè)月到達(dá)穩(wěn)定期[46]，所以對(duì)于皮層下卒中，建議從急性期開(kāi)始應(yīng)用低頻刺激，其治療效果優(yōu)于慢性期[44]。

5 TMS治療方式的新進(jìn)展

5.1 iTBS和cTBS 是近幾年出現(xiàn)的特殊刺激模式，主要優(yōu)點(diǎn)是可以縮短治療時(shí)間，降低刺激強(qiáng)度，與常規(guī)TMS治療效果的差異仍在研究之中。Koch等[47]通過(guò)分別給3組患者iTBS、1Hz和假刺激治療，發(fā)現(xiàn)iTBS組患者腦卒中殘損評(píng)價(jià)表(stroke impairment assessment set ，SIAS)評(píng)分提高，1Hz組MAS評(píng)分降低，而假刺激組無(wú)改變。一項(xiàng)納入34個(gè)研究，共904位患者的Meta分析表明，iTBS對(duì)卒中后肢體功能障礙的治療效果優(yōu)于cTBS，但可能存在發(fā)表偏倚[48]。Zong等[49]采用光化學(xué)誘導(dǎo)法制造腦缺血小鼠模型，在造模成功后0到5天給予小鼠5分鐘的患側(cè)cTBS治療，發(fā)現(xiàn)行為學(xué)障礙和腦梗體積較對(duì)照組減少，表明腦梗急性期cTBS刺激患側(cè)M1區(qū)可以有效挽救缺血半暗帶，減輕腦損傷，這與臨床試驗(yàn)cTBS刺激健側(cè)M1區(qū)不同。

5.2 聯(lián)合療法 TMS單獨(dú)用于卒中后肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙的治療效果有限，聯(lián)合其它康復(fù)治療方式更有助于改善肢體功能。Ueda等[50]用fMRI評(píng)估TMS聯(lián)合作業(yè)療法(occupational therapy，OT)對(duì)卒中后運(yùn)動(dòng)功能障礙的治療效果，發(fā)現(xiàn)患側(cè)和健側(cè)中央前回功能連接較治療前增強(qiáng)，從而促進(jìn)患側(cè)肢體運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)。Miller等[51]研究5Hz的TMS聯(lián)合機(jī)器人輔助運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)卒中慢性期患者的康復(fù)效果，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組患側(cè)上肢腕伸肌的隨意運(yùn)動(dòng)增加。此外，近幾年不斷有研究在探索TMS聯(lián)合經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)[52]、神經(jīng)肌肉電刺激(neuromuscular electrical stimulation，NMES)[53]及肌電生物反饋(electromyographic biofeedback therapy，EMGBFT)[54]等對(duì)卒中后肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙的治療效果，但仍需進(jìn)一步深入研究。

6 小結(jié)及展望

盡管目前已經(jīng)對(duì)TMS治療卒中后肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙的最佳參數(shù)、治療方式等做了大量臨床研究的探索，但目前的研究仍存在局限性：①樣本量較小，研究的樣本量從幾例到幾十例不等，缺乏多中心、大樣本量的研究。②常規(guī)TMS參照體表標(biāo)志定位刺激靶點(diǎn)，相比于導(dǎo)航定位，體表標(biāo)志定位可能存在較大誤差。③研究的治療時(shí)間、治療周期、刺激強(qiáng)度、線圈等不同，治療時(shí)間多為10～30min，治療周期為1～4周，刺激強(qiáng)度為80%～120%的靜息運(yùn)動(dòng)閾值，這些不同導(dǎo)致不同研究間的可比性下降。④隨訪時(shí)間短，大部分研究?jī)H對(duì)比了治療前后療效的改善程度，而未進(jìn)行一定時(shí)間的觀察，從而無(wú)法確定療效的持續(xù)時(shí)間。⑤給予干預(yù)的時(shí)間不一致，不同研究納入病人的發(fā)病時(shí)間不同，發(fā)病后不同時(shí)間患者的病理生理學(xué)差異，會(huì)對(duì)治療效果產(chǎn)生影響。

2008年TMS被正式批準(zhǔn)用于臨床疾病的治療[55]。近些年TMS在神經(jīng)科的應(yīng)用增多，聯(lián)合腦電圖、肌電圖、功能磁共振等對(duì)大腦皮層興奮性的研究，對(duì)癲癇、帕金森、偏頭痛、焦慮抑郁、精神障礙、失眠、言語(yǔ)及吞咽障礙、肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化及認(rèn)知障礙等的治療效果在被不斷探索。TMS作為一種新興的技術(shù)，能通過(guò)無(wú)創(chuàng)的刺激影響大腦皮層的興奮性，但其具體機(jī)制仍不明確，未來(lái)就TMS影響大腦皮層的具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。