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白細(xì)胞計數(shù)及其亞型對急性缺血性腦卒中預(yù)后預(yù)測價值的研究進(jìn)展

2020-12-09 18:38王鐸燚王艷玲
關(guān)鍵詞:單核細(xì)胞亞型中性

王鐸燚 王艷玲

當(dāng)今社會,腦血管疾病正嚴(yán)重地威脅著公眾的生命健康,其中急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)的發(fā)病率占據(jù)第1位,同時也具有高死亡率和高致殘率[1]。動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是AIS發(fā)生發(fā)展過程中重要的病理生理基礎(chǔ),而炎癥反應(yīng)貫穿AS形成的全過程,導(dǎo)致粥樣病變進(jìn)展、斑塊破裂及臨床缺血事件的發(fā)生[2]。與此同時,缺血的腦組織釋放強(qiáng)烈的炎性介質(zhì),激活血管內(nèi)白細(xì)胞并促使其跨內(nèi)皮細(xì)胞向炎癥部位移動,繼而使白細(xì)胞數(shù)量激增,白細(xì)胞浸潤腦組織,從而加劇了缺血腦組織的損傷[3-4]。多項研究表明,在AIS背景下的白細(xì)胞增多是一個預(yù)后不良的因素,與致死致殘率增加、神經(jīng)功能缺乏改善和住院時間的延長等相關(guān)[5-6]。當(dāng)前臨床研究指出,白細(xì)胞計數(shù)及其特定亞型(中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞)都有不同的炎性作用和免疫功能,在AS和心腦血管疾病的病理生理學(xué)中可能有不同的作用[7-8]。但白細(xì)胞計數(shù)及各白細(xì)胞亞型對AIS預(yù)后的預(yù)測價值尚不清楚,現(xiàn)將研究進(jìn)展綜述如下。

一、白細(xì)胞計數(shù)與AIS預(yù)后的關(guān)系

白細(xì)胞是反應(yīng)機(jī)體炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物,已有大量研究表明,外周血中白細(xì)胞計數(shù)增高與AIS的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有關(guān),有可能成為預(yù)測AIS預(yù)后的參考指標(biāo)[9-10]。其作用機(jī)制可能為:(1)由于周圍血管和組織水腫,白細(xì)胞的變形能力下降,其黏附、聚集能力顯著提升。在AIS發(fā)病初期,白細(xì)胞大量聚集并黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面,導(dǎo)致血管堵塞,引發(fā)微循環(huán)障礙,使腦組織缺血、缺氧加重;(2)黏附于血管內(nèi)皮的白細(xì)胞與浸潤于腦組織中的白細(xì)胞相互激活,產(chǎn)生并釋放血管活性因子、氧自由基,引起組織損傷,導(dǎo)致血管收縮,進(jìn)一步加重腦細(xì)胞的缺血、缺氧甚至壞死;(3)釋放出的氧自由基及血管活性因子又可導(dǎo)致血腦屏障破壞,進(jìn)而加重腦水腫及顱內(nèi)高壓[11-13]。Hashem等[14]研究表明白細(xì)胞計數(shù)與腦卒中預(yù)后呈顯著負(fù)相關(guān),但通過線性回歸分析,尚未發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞計數(shù)對預(yù)后有顯著獨(dú)立預(yù)測作用,這可能與該研究樣本量較小有關(guān)。梁金等[15]對我國2257例AIS患者發(fā)生短期不良結(jié)局的危險因素進(jìn)行多因素分析,顯示入院時白細(xì)胞計數(shù)≥8.1×109/L的患者發(fā)生不良結(jié)局的危險性是白細(xì)胞計數(shù)為0~5.45×109/L的1.73倍(OR=1.73,P<0.001)。該研究認(rèn)為入院時白細(xì)胞計數(shù)升高是AIS患者住院期間不良結(jié)局的預(yù)測指標(biāo)之一。Furlan等[16]在對混雜因素進(jìn)行校正后,對8829例AIS患者展開研究,發(fā)現(xiàn)發(fā)病早期白細(xì)胞計數(shù)每增加1×109/L,出院時殘疾的風(fēng)險就會增加1.04倍,生存曲線表明AIS患者30 d病死率的增加與入院時白細(xì)胞計數(shù)升高有關(guān)。

二、中性粒細(xì)胞與AIS預(yù)后的關(guān)系

中性粒細(xì)胞通常是AIS發(fā)病后首批進(jìn)入缺血腦組織的細(xì)胞,在損傷區(qū)聚集、浸潤,并增加了黏附因子、趨化因子、活性氧和蛋白水解酶等的表達(dá),破壞血腦屏障,誘導(dǎo)更多炎性因子到達(dá)缺血區(qū),加重腦損傷,增大梗死面積,從而導(dǎo)致神經(jīng)功能的惡化[4,17-18]。臨床研究表明,外周血中中性粒細(xì)胞的增加與腦卒中嚴(yán)重程度升高和梗死面積的擴(kuò)大有關(guān)[7]。Liu等[19]對2013~2017年納入的163例接受靜脈溶栓的輕度腦卒中患者展開研究,記錄入院時中性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計數(shù),結(jié)果表明中性粒細(xì)胞計數(shù)較高者90 d內(nèi)殘疾或死亡的風(fēng)險較高(aOR=2.93,P=0.030),同樣,較高的中性粒細(xì)胞比率也增加了殘疾或死亡的風(fēng)險(aOR=5.81,P=0.005),同時該研究提示中性粒細(xì)胞比率升高比中性粒細(xì)胞計數(shù)升高有更好地預(yù)測作用。葉家楷等[20]對2675例AIS患者進(jìn)行回顧性分析,將出院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表 (National Institutes of Health Stroke scale,NIHSS)評分>5或住院期間死亡定義為住院期間不良結(jié)局,分析入院時白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞比率與住院期間不良結(jié)局的關(guān)系,經(jīng)過多因素校正分析后,入院時白細(xì)胞計數(shù)≥8.7×109/L的患者在院期間發(fā)生不良結(jié)局的的危險性是白細(xì)胞計數(shù)為0~5.6×109/L的1.883倍 (OR=1.883,P=0.001);入院時中性粒細(xì)胞比率在0.57~0.64和≥0.74發(fā)生不良結(jié)局的危險性分別是0~0.56的1.572倍 (OR=1.572,P=0.049)和2.577倍(OR=2.577,P<0.001)。該研究提示入院時白細(xì)胞計數(shù)和中性粒細(xì)胞比率可作為AIS患者住院期間不良結(jié)局的預(yù)測指標(biāo)之一。有研究報道,在輕度缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者中,中性粒細(xì)胞計數(shù)和中性粒細(xì)胞比率的升高與卒中復(fù)發(fā)相關(guān),但缺點(diǎn)是這些患者只接受了抗血小板聚集治療[21]。

三、淋巴細(xì)胞與AIS預(yù)后的關(guān)系

不同亞型的淋巴細(xì)胞在腦卒中發(fā)病機(jī)制中起一定作用[22]。在國外的一項小鼠模型實驗中,證實B細(xì)胞在梗死的腦組織中介導(dǎo)慢性的炎癥反應(yīng)[23]。T細(xì)胞的幾個亞型與缺血性腦卒中的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。在腦缺血的早期,促炎性CD4+和CD8+T細(xì)胞通過產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子(如干擾素-γ 和IL-17)加重組織損害,而Treg細(xì)胞(調(diào)節(jié)性T細(xì)胞)通過產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子(如IL-10)抑制急性腦損傷所引發(fā)的炎癥反應(yīng),從而產(chǎn)生積極作用[22,24]。AIS常引起包括淋巴細(xì)胞減少在內(nèi)的全身性免疫抑制,而淋巴細(xì)胞數(shù)量減少可能是對全身應(yīng)激的一種反應(yīng)。應(yīng)激反應(yīng)過程中,交感神經(jīng)張力增加,內(nèi)源性皮質(zhì)醇物質(zhì)釋放,其水平的升高,抑制淋巴細(xì)胞生成并促進(jìn)其凋亡進(jìn)而使淋巴細(xì)胞數(shù)目逐漸減少[25-26]。國外的一項研究提出,在AIS后48~72 h中性粒細(xì)胞計數(shù)高而淋巴細(xì)胞計數(shù)低,被認(rèn)為是腦卒中預(yù)后不良的預(yù)測因子[27]。Kim等[7]對2008年11月至2013年3月出現(xiàn)癥狀后72 h內(nèi)就診的1219例AIS患者進(jìn)行了回顧性和觀察性分析,發(fā)現(xiàn)入院時高水平的白細(xì)胞計數(shù)和中性粒細(xì)胞與腦卒中嚴(yán)重程度相關(guān),而較低水平的淋巴細(xì)胞計數(shù)與入院后第1周的神經(jīng)功能改善不良相關(guān)(P<0.05),與3個月后患者預(yù)后不良相關(guān)(OR=0.706,P=0.020)。該研究提示,淋巴細(xì)胞計數(shù)較低與早期神經(jīng)功能改善較差和長期預(yù)后不良有關(guān)。

四、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值與AIS預(yù)后的關(guān)系

中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值 (neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)將中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞兩種亞型的預(yù)測信息整合在一起,其數(shù)值反應(yīng)了機(jī)體的炎癥反應(yīng)。此外,中性粒細(xì)胞釋放的炎性因子可能會引起淋巴細(xì)胞凋亡,NLR升高反應(yīng)了中性粒細(xì)胞的激活[28]。因此,較于單一亞型,NLR具有更高的預(yù)測價值[8,29]。Tokgoz等[30]回顧性研究了151例首次AIS患者,以30 d內(nèi)死亡定義短期死亡率,經(jīng)過比例風(fēng)險回歸模型(COX回歸模型)分析,梗死體積、NLR和NIHSS評分是死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子;通過連續(xù)變量線性回歸分析,NLR與NIHSS評分呈中度相關(guān)(r=0.44,P=0.001),梗死體積與NLR呈正相關(guān)(r=0.34,P=0.001),大梗死面積組NLR明顯高于中、小梗死面積組(P=0.001)。有研究表明超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)在AIS患者中顯著升高,并且與疾病的嚴(yán)重程度正相關(guān)[31]。一項針對230例急性腔隙性腦梗死患者的研究中,將入院1周內(nèi)NHISS評分增加≥2分定義為卒中進(jìn)展,進(jìn)展組NLR值明顯高于非進(jìn)展組(P<0.01)[32]。該研究提示,入院時NLR值的升高提示有可能發(fā)生病情進(jìn)展,但該結(jié)論需要更多非局限于腔隙性腦梗死的研究支持。此外,Switonska等[3]將AIS患者h(yuǎn)s-CRP和NLR聯(lián)合起來研究,發(fā)現(xiàn)hs-CRP≥3 mg/L的患者NLR值顯著升高,提示在預(yù)測AIS嚴(yán)重程度上NLR有可能成為hs-CRP的替代指標(biāo)。此外Zhao等[33]發(fā)現(xiàn)高水平NLR與AIS患者出院時預(yù)后較差、住院時間延長和住院費(fèi)用顯著增加相關(guān)(P<0.001),可作為評估腦卒中經(jīng)濟(jì)風(fēng)險的臨床實用指標(biāo)。

五、單核細(xì)胞與AIS預(yù)后的關(guān)系

有研究表示單核細(xì)胞不僅有促進(jìn)炎性損傷的作用,同時也是拮抗炎性反應(yīng)和修復(fù)損傷組織的因素[34]。這是由于單核細(xì)胞擁有不同的亞型,不同亞型的單核細(xì)胞有較大的生理性差異,在AIS病理過程中發(fā)揮復(fù)雜、多樣的作用[35]?,F(xiàn)國際上習(xí)慣將單核細(xì)胞劃分為3類,經(jīng)典型(CD14++CD16-)、中間型(CD14++CD16+)和非經(jīng)典型(CD14+CD16++),其中經(jīng)典型占比接近90%[36]。經(jīng)典型單核細(xì)胞促進(jìn)促炎因子表達(dá)及趨化蛋白活化,促使單核細(xì)胞浸潤聚集在缺血區(qū),破壞血腦屏障,進(jìn)一步加劇組織損傷,增大梗死面積[37]。中間型和非經(jīng)典型單核細(xì)胞亞型參與抗炎反應(yīng),促進(jìn)組織重塑和修復(fù),從而改善臨床預(yù)后。俞書紅等[34]收集521例AIS患者的臨床資料,以3個月時的改良Rankin量表評分3~6分定義為不良預(yù)后,與良好預(yù)后組相比,不良預(yù)后組單核細(xì)胞計數(shù)顯著升高(P=0.020)。多因素Logistic回歸分析表示,單核細(xì)胞計數(shù)是AIS不良預(yù)后的獨(dú)立影響因素 (95%CI:1.835~81.532,P=0.010)。該研究提示,以外周血單核細(xì)胞計數(shù)為一整體進(jìn)行研究時,表達(dá)的多為經(jīng)典型單核細(xì)胞的促炎機(jī)制,進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)功能惡化。Nadareishvili等[38]通過MRI觀察單核細(xì)胞計數(shù)增加與基線水平梗死面積較大和24 h內(nèi)梗死病灶增大相關(guān),這可能與激活的單核細(xì)胞表達(dá)高水平的基質(zhì)金屬蛋白酶9從而導(dǎo)致血腦屏障的破壞和損傷相關(guān)[39]。

六、總結(jié)

AIS后一定程度的白細(xì)胞計數(shù)升高是機(jī)體應(yīng)對急性應(yīng)激反應(yīng)的保護(hù)性反射,但過度增多的白細(xì)胞可誘發(fā)炎癥反應(yīng)引起進(jìn)一步組織損傷。炎癥反應(yīng)為AIS級聯(lián)反應(yīng)中一個關(guān)鍵因素,炎癥細(xì)胞作為免疫遞質(zhì)參與了腦組織的缺血再灌注,而各種免疫細(xì)胞和炎性因子的參與對缺血腦組織造成了二次損傷。大量研究提示白細(xì)胞計數(shù)、中細(xì)粒細(xì)胞計數(shù)、單核細(xì)胞計數(shù)、NLR升高及淋巴細(xì)胞計數(shù)降低往往與AIS病情嚴(yán)重程度、不良預(yù)后相關(guān),且NLR被認(rèn)為是比單獨(dú)中性粒細(xì)胞計數(shù)或淋巴細(xì)胞計數(shù)更好的標(biāo)志物。外周血中白細(xì)胞計數(shù)及亞型作為臨床檢測炎癥反應(yīng)最傳統(tǒng)的觀察指標(biāo),實用且易于獲得。在AIS早期檢測外周血白細(xì)胞計數(shù)及分型,有利于臨床上觀察病情變化,盡早干預(yù)高?;颊撸_(dá)到更好的治療效果。而如何合理利用免疫調(diào)節(jié)機(jī)制,將炎癥反應(yīng)控制在一個合理范圍內(nèi),從而減輕AIS患者缺血腦組織的再次受損,又可避免因為機(jī)體免疫抑制而導(dǎo)致感染,這是需要進(jìn)一步加以探索的地方。AIS的治療可能會采取靶向抑制炎癥治療,通過降低白細(xì)胞數(shù)量及功能來平衡炎癥反應(yīng),使神經(jīng)預(yù)后得到改善,從而進(jìn)一步降低致死致殘率。但人體是復(fù)雜的綜合體,故探討單一的白細(xì)胞計數(shù)檢查對AIS的預(yù)后關(guān)系常略顯單薄,現(xiàn)有研究顯示白細(xì)胞計數(shù)聯(lián)合血糖監(jiān)測對AIS患者住院死亡率的預(yù)測價值比單獨(dú)檢測白細(xì)胞計數(shù)更有說服力[40]。因此在臨床上,應(yīng)注意聯(lián)合其他臨床指標(biāo),進(jìn)一步探討對AIS的預(yù)后的作用,以期為患者提供更好的治療。

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