黃列彬，龍晚生，陳欽賢，薛慧敏，黃文斯，李月月，蘭 勇，劉壯盛，李 青

(1.江門市中心醫(yī)院 放射科，廣東 江門 529030；2.暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院 放射科，廣東 廣州 510630；3.江門市中心醫(yī)院 病理科，廣東 江門 529030)

胃癌是世界上第五大常見惡性腫瘤，尤其在東亞地區(qū)高發(fā)[1-2]，且多數(shù)患者就診時(shí)已為進(jìn)展期[3]。進(jìn)展期胃癌，特別是無法通過手術(shù)根治切除的患者，姑息性化療為其主要治療手段。在臨床上，人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(Human epidermal growth factor receptor2,HER2)表達(dá)陽性與陰性的胃癌患者在治療上存在較大差異。近年研究表明抗HER2靶向治療可明顯延長(zhǎng)HER2陽性患者的生存期，且抑制HER2通路已成為HER2陽性胃癌的一線治療策略[4-5]。目前HER2的檢測(cè)主要依靠病理檢查，然而受腫瘤異質(zhì)性的影響，內(nèi)鏡活檢標(biāo)本檢測(cè)HER2表達(dá)狀態(tài)的準(zhǔn)確性并不高，其與手術(shù)標(biāo)本檢測(cè)HER2表達(dá)狀態(tài)的符合率從45.5%至88.5%[6-7]。CT作為一種無創(chuàng)檢查方法，常用來評(píng)估腫瘤的進(jìn)展情況。既往有學(xué)者[8]對(duì)胃癌CT表現(xiàn)與HER2表達(dá)的相關(guān)性進(jìn)行了研究。但常規(guī)CT主要是從形態(tài)學(xué)對(duì)腫瘤進(jìn)行觀察，而CT灌注成像作為一種功能成像，可以反映腫瘤的血供情況，進(jìn)而反映腫瘤的生物學(xué)特性[9]。目前利用CT灌注成像評(píng)估胃癌HER2表達(dá)狀態(tài)的研究相對(duì)較少，故本研究擬運(yùn)用CT灌注成像來評(píng)估進(jìn)展期胃癌HER2的表達(dá)狀態(tài)，旨在探討CT灌注成像對(duì)進(jìn)展期胃癌HER2表達(dá)狀態(tài)的評(píng)估價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2017年3月至2020年2月期間于本院手術(shù)的胃癌患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者術(shù)前有胃部CT灌注檢查；②CT灌注檢查前患者未接受過任何治療；③CT灌注檢查時(shí)間在術(shù)前7 d內(nèi)；④病理證實(shí)為進(jìn)展期胃癌，且有HER2檢測(cè)結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)： CT灌注圖像偽影大，圖像質(zhì)量差。 按上述標(biāo)準(zhǔn)，共納入78例患者，其中男40例、女38例，年齡44～80歲(61.08±9.50)。

1.2 檢查方法 檢查前準(zhǔn)備：①禁食8～10 h；②評(píng)估患者情況，無禁忌癥者，掃描前10～15 min肌肉注射山莨菪堿(654-2)10 mg；③靜脈留置針頭；④檢查前10 min內(nèi)，喝等滲甘露醇溶液600～1 000 mL以擴(kuò)張胃腔；⑤對(duì)患者進(jìn)行呼吸訓(xùn)練，囑咐患者掃描期間盡量屏氣，對(duì)不能堅(jiān)持屏氣的患者，囑咐其緩慢平靜呼吸。

掃描方法：所有病例均采用西門子Somatom Force CT進(jìn)行掃描，掃描時(shí)使用腹帶以減少呼吸運(yùn)動(dòng)。先行CT平掃(110 kV，250 mAs)，以確定病變范圍；以胃癌病灶上、下緣作為靶掃描的邊界，然后以體部灌注模式(80 kV、80 mAs,0.25 s/r)進(jìn)行灌注靶掃描。經(jīng)靜脈留置針先以5 mL/s速率注入50 mL對(duì)比劑(碘帕醇370 mgI/mL)，隨后以相同速率注入45 mL生理鹽水。對(duì)比劑注入后延遲8s開始掃描，共產(chǎn)生30個(gè)動(dòng)態(tài)容積數(shù)據(jù)。

1.3 圖像后處理 所有CT灌注掃描數(shù)據(jù)均傳至西門子后處理工作站syngo.via，利用體部CT灌注軟件的腫瘤灌注(Tumor)協(xié)議，采用Deconvolution模式處理數(shù)據(jù)，先進(jìn)行運(yùn)動(dòng)校正，后進(jìn)行灌注評(píng)測(cè)獲得血流量(Blood flow,BF)、血容量(Blood volume,BV)、平均通過時(shí)間(Mean transit time,MTT)、流空時(shí)間(Time to drain,TTD)、流入時(shí)間(Time to start,TTS)、達(dá)峰時(shí)間(Tmax)的偽彩圖。感興趣區(qū)(Region of interest,ROI)置放避開囊變壞死區(qū)，每個(gè)腫瘤病灶放置3個(gè)ROI，然后取各灌注參數(shù)的平均值，ROI均采用圓形，同一患者的三個(gè)ROI大小保持一致，且盡可能包含侵犯的各層胃壁結(jié)構(gòu)。

1.4 病理評(píng)估 由兩位有豐富胃癌病理診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生分別獨(dú)立對(duì)患者術(shù)后病理組織常規(guī)蘇木精-伊紅(HE)染色切片及HER2等免疫組化切片進(jìn)行診斷，當(dāng)診斷意見不一致時(shí)，通過協(xié)商討論解決分歧。HER2的檢測(cè)及結(jié)果判定依據(jù)胃癌HER2檢測(cè)指南(2016版)[10]。

2 結(jié)果

2.1 HER2表達(dá)情況及相應(yīng)CT灌注參數(shù) HER2陽性患者32例，陰性46例，其灌注參數(shù)見表1。HER2陽性及陰性組灌注參數(shù)中，BF、BV及Tmax值差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。HER2陽性及陰性病例灌注及病理圖像分別見圖1、2。

表1 胃癌CT灌注參數(shù)與HER2表達(dá)情況

A： CT增強(qiáng)圖像；B～G：分別為BF、BV、MTT、TTD、TTS、Tmax的偽彩圖，其中BF：115.68 mL/100 mL/min，BV：10.15 mL/100 mL，MTT：6.63 s，TTD：7.13 s，TTS：0.98 s，Tmax:6.76 s；H：HER2免疫組化結(jié)果：陽性(3+)。圖1 62歲男性T3期胃癌患者的影像及病理資料

A：CT增強(qiáng)圖像；B～G：分別為BF、BV、MTT、TTD、TTS、Tmax的偽彩圖，其中BF：85.79 mL/100 mL/min，BV：8.46 mL/100 mL，MTT：6.52 s，TTD：7.26 s，TTS：1.12 s，Tmax:6.82 s；H：HER2免疫組化結(jié)果：陰性(0)。圖2 54歲男性T3期胃癌患者的影像及病理資料

2.2 評(píng)估胃癌HER2表達(dá)情況的CT灌注參數(shù)多因素Logistic回歸分析 以HER2表達(dá)情況為因變量，以單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的BF、BV、Tmax為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析(Backward法)，結(jié)果顯示，共有兩個(gè)因素(BV、Tmax)進(jìn)入Logistic回歸方程(見表2)。

表2 多因素logistic回歸分析結(jié)果

2.3 評(píng)估模型的ROC分析 結(jié)果顯示，AUC為0.880(95%CI：0.786～0.942)，cutoff值0.5958時(shí)，敏感度為77.8%，特異度為95.2%，見圖3。

圖3 評(píng)估模型的ROC曲線

3 討論

對(duì)進(jìn)展期胃癌患者而言，化療為其重要的治療手段。HER2表達(dá)狀態(tài)對(duì)化療方案的選擇及預(yù)后有較大的影響。準(zhǔn)確評(píng)估HER2表達(dá)狀態(tài)對(duì)選擇合理的個(gè)體化化療方案，改善化療效果，從而提高患者生存期具有重要的臨床價(jià)值[11]。

HER2作為人表皮生長(zhǎng)因子受體蛋白家族的一員，屬于酪氨酸激酶受體，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化等細(xì)胞生物學(xué)過程。通過抗HER2靶向治療可阻斷其調(diào)節(jié)，從而起到抗腫瘤作用，提高患者的生存率[5,12]。2010年發(fā)表的TOGA研究證實(shí)了抗HER2的曲妥昔單抗聯(lián)合化療治療HER2陽性進(jìn)展期胃癌患者有效且生存獲益，進(jìn)而證實(shí)HER2表達(dá)狀態(tài)在進(jìn)展期胃癌治療中的作用[13]。隨著對(duì)HER2認(rèn)識(shí)的增加，關(guān)于HER2的研究也越來越多。He[14]等研究表明，HER2是腸型胃癌的獨(dú)立預(yù)后因子。Qiu等[15]研究結(jié)果顯示，HER2陰性的腸型胃癌患者生存結(jié)局最好，而HER2陽性的彌漫型胃癌患者生存結(jié)局最差，HER2聯(lián)合Lauren分型是胃癌獨(dú)立預(yù)后因子。因此，對(duì)胃癌患者，尤其是對(duì)無法通過手術(shù)切除的進(jìn)展期胃癌患者的HER2表達(dá)狀態(tài)進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估尤顯重要。

CT灌注成像作為一種無創(chuàng)的功能性檢查，廣泛應(yīng)用于心、腦等器官[16-17]，亦有研究用灌注來評(píng)估胃癌[18-20]。Joanna等[21]研究表明，CT灌注成像可用于評(píng)估胃癌腫瘤新生血管形成。然而目前用CT灌注成像來評(píng)估胃癌HER2表達(dá)狀態(tài)的研究較少。本研究結(jié)果顯示，HER2陽性組及陰性組的胃癌患者BF、BV及Tmax值差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中BV及Tmax值為評(píng)估HER2表達(dá)狀態(tài)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。BV值反映的是腫瘤血容量，BF值反映腫瘤的血流量情況，本研究HER2陽性組的BF及BV值均顯著大于陰性組，Tmax則低于陰性組。推測(cè)這可能與HER2過度表達(dá)可以上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)表達(dá)，使VEGF增多，促進(jìn)新生血管形成、內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管通透性增加，進(jìn)而增加腫瘤微血管密度有關(guān)。Fang等[22]研究顯示卵巢過度刺激綜合征患者HER2的表達(dá)水平上調(diào)，可導(dǎo)致VEGF表達(dá)的增加。Wang等[23]研究顯示通過抗HER2靶向治療，可抑制腫瘤新生血管形成，從而反映出HER2表達(dá)與調(diào)節(jié)新生血管形成有關(guān)。據(jù)此我們認(rèn)為CT灌注參數(shù)可用于評(píng)估HER2表達(dá)狀態(tài)，BF、BV值越高，代表腫瘤內(nèi)部新生血管越多，HER2表達(dá)水平越高，而Tmax值則由于血管通透性增加而減低。

本研究尚存不足之處：①樣本量相對(duì)較小，評(píng)估模型的效能可能會(huì)被放大；②本研究為回顧性研究，或存在臨床數(shù)據(jù)偏倚。

綜上所述，CT灌注參數(shù)的BF、BV及Tmax值與胃癌HER2表達(dá)相關(guān)，BV及Tmax值為評(píng)估HER2表達(dá)狀態(tài)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，對(duì)于評(píng)估HER2表達(dá)情況有一定價(jià)值。