陳佳男，劉 維，張嘉軒，趙 珺**

(南通大學(xué)附屬醫(yī)院1 小兒外科，2 急診醫(yī)學(xué)科，南通 226001)

缺血再灌注(ischemic/reperfusion,I/R)指暫時(shí)消除器官的血供緊接著重建血供灌注及組織供氧。大多數(shù)情況下，I/R后組織器官的功能和結(jié)構(gòu)可恢復(fù)，但有時(shí)出現(xiàn)加重情況，這一現(xiàn)象稱(chēng)為缺血再灌注損傷(ischemia-reperfusion injury,IRI)。IRI的病理生理學(xué)和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，缺血、缺氧、炎癥、凋亡、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激及多種信號(hào)通路均參與其過(guò)程。研究[1-2]表明IRI的組織和器官中出現(xiàn)表觀遺傳學(xué)改變。

表觀遺傳學(xué)是一門(mén)遺傳學(xué)分支學(xué)科，在不改變潛在的遺傳DNA序列的情況下發(fā)生基因表達(dá)的遺傳變化，進(jìn)行蛋白質(zhì)復(fù)合物的翻譯后修飾，主要包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、羰基化和糖基化及DNA甲基化[1-2]。組蛋白修飾是表觀遺傳學(xué)的重要組成部分，本文重點(diǎn)討論目前研究熱點(diǎn)IRI中組蛋白甲基化和乙?；揎椪{(diào)節(jié)和意義的最新進(jìn)展，將有助于發(fā)現(xiàn)新的治療方法。

1 組蛋白簡(jiǎn)介

基因組DNA在真核細(xì)胞核中以染色質(zhì)形式存在，組蛋白是與DNA結(jié)合的堿性蛋白質(zhì)，是構(gòu)成染色質(zhì)的主要蛋白質(zhì)。真核生物組蛋白主要包括H1、H2A、H2B、H3和H4及其他組蛋白的變體。4種核心組蛋白H2A、H2B、H3和H4分別以二聚體形式結(jié)合構(gòu)成八聚體(核小體核心)，供DNA纏繞，然后組蛋白H1連接DNA構(gòu)成染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)核小體[2]。

大多數(shù)組蛋白由一個(gè)球狀區(qū)和突出于核小體外的組蛋白尾組成的堿性氨基酸組成。組蛋白H1的N端富含疏水氨基酸(如纈氨酸、異亮氨酸)，C端富含堿性氨基酸(如精氨酸、賴(lài)氨酸)，而H2A、H2B、H3和H4 4種組蛋白N端富含堿性氨基酸，C端富含疏水氨基酸。C端結(jié)構(gòu)域與組蛋白分子間交互作用，參與DNA的纏繞。N端結(jié)構(gòu)域富含賴(lài)氨酸，是高度精細(xì)的可變區(qū)域，協(xié)同其他調(diào)節(jié)蛋白和DNA作用。表觀修飾位點(diǎn)主要位于組蛋白尾部，往往多個(gè)組蛋白尾的不同共價(jià)修飾組合形成一個(gè)連續(xù)修飾的過(guò)程，起協(xié)同或拮抗作用。組蛋白密碼主要依據(jù)組蛋白中被修飾氨基酸的種類(lèi)、位置和修飾類(lèi)型構(gòu)成[2-7]。在基因表達(dá)調(diào)控、DNA修復(fù)、有絲分裂及減數(shù)分裂等生物過(guò)程中組蛋白修飾發(fā)揮著不可替代的作用。

2 組蛋白修飾

2.1 組蛋白甲基化修飾 組蛋白甲基化修飾是組蛋白修飾的主要組成部分，在基因表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮著重要作用。組蛋白甲基化修飾依賴(lài)組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶(histone methyltransferases,HMTs)完成，包括賴(lài)氨酸甲基化轉(zhuǎn)移酶(histonelysine methytransferase,KMT)和精氨酸甲基化轉(zhuǎn)移酶(protein arginine methyltransferase,PRMT)，已知甲基化位點(diǎn)包括賴(lài)氨酸殘基(H3中的K4、K9、K23、K27、K36、K56、K79，H4中的K20，H1中的K26)和精氨酸殘基(H3中的R2、R8、R17、R26，H4中的R3，H2A中的R11和R29)，其中H3K4、H3K36和H3K79位點(diǎn)的甲基化與基因轉(zhuǎn)錄的激活有關(guān)，H3K9、H3K27和H4K20位點(diǎn)的甲基化與基因轉(zhuǎn)錄的抑制有關(guān)[5-7]。組蛋白脫甲基化酶(histone demethylases,HDMs)的發(fā)現(xiàn)證明組蛋白甲基化是一可逆的過(guò)程，甲基化與去甲基化的動(dòng)態(tài)變化發(fā)揮著不同的生物學(xué)作用[5,7]。

2.2 組蛋白乙酰化修飾 目前組蛋白修飾研究最多的是組蛋白乙?；揎?，常發(fā)生于組蛋白H3、H4亞基末端的氨基酸殘基上，具有轉(zhuǎn)錄激活及促進(jìn)基因表達(dá)的作用。組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(histone acetyl-transferases,HATs)和組蛋白去乙?；?histone deacetylases,HDACs)是調(diào)控機(jī)體組蛋白乙酰化水平的主要兩類(lèi)酶[3-8]。HATs廣泛分布于各組織器官，通過(guò)升高組蛋白乙?；郊せ罨?、促進(jìn)轉(zhuǎn)錄。而HDACs通過(guò)降低組蛋白乙?；剑廴旧|(zhì)，繼而抑制啟動(dòng)子與轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件之間的結(jié)合，抑制基因轉(zhuǎn)錄。HDACs主要分4類(lèi)：Ⅰ類(lèi)(HDAC1-3和8)，Ⅱ類(lèi)包括Ⅱa(HDAC4、5、7和9)和Ⅱb(HDAC6和10)，Ⅲ類(lèi)包括SIRT1-7和Sir2，Ⅳ類(lèi)(HDAC 11)。Ⅰ/Ⅱ/Ⅳ類(lèi)是鋅依賴(lài)性的，而Ⅲ類(lèi)HDACs是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide-adenine dinucleotide,NAD)依賴(lài)[9]。組蛋白去乙酰化酶抑制劑(histone deacetylase inhibitor,HDACi)通過(guò)與HDACs內(nèi)的Zn2+螯合，抑制HDACs活性，降低組蛋白去乙?；?，維持機(jī)體組蛋白乙?；皆谡７秶鷥?nèi)[5,8]。

3 心肌IRI

在體外循環(huán)下進(jìn)行的冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)、心臟移植術(shù)等心血管系統(tǒng)手術(shù)中，心肌IRI是常見(jiàn)的并發(fā)癥，甚至死亡。急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)的發(fā)病率逐年上升，及時(shí)恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血流對(duì)限制心肌損傷和改善AMI后的臨床結(jié)局至關(guān)重要，但缺血性心肌的再灌注這一過(guò)程本身可引起損傷并加速心肌壞死，即心肌IRI[10-11]。AMI期間的I/R約占最終梗死面積的一半，目前針對(duì)IRI的有效療法仍無(wú)實(shí)質(zhì)性進(jìn)展[12]。組蛋白修飾在心肌IRI中的研究作為一新興領(lǐng)域，有望為其機(jī)制研究帶來(lái)新的思路。

3.1 組蛋白甲基化修飾與心肌IRI心臟缺血預(yù)處理(ischemic preconditioning,IPC)指短暫的、非致死性的缺血和再灌注反復(fù)發(fā)作，可保護(hù)心臟免受長(zhǎng)時(shí)間的缺血性損傷和再灌注損傷，減小梗死面積并改善心臟功能[13-14]。O.GIDL?F等[13]對(duì)接受IPC的小鼠進(jìn)行心臟活檢并定量甲基化組蛋白(H3K9me2、H3K27-me3和H3K4me3)的水平，結(jié)果顯示H3K9me2水平增加，并通過(guò)甲基轉(zhuǎn)移酶G9a抑制轉(zhuǎn)錄，即G9a在調(diào)節(jié)心臟自噬和IPC的心臟保護(hù)作用中具有重要作用。M.DAS等[15]通過(guò)建立野生型和caveolin-1基因敲除小鼠模型，對(duì)心臟進(jìn)行預(yù)處理和I/R，發(fā)現(xiàn)caveolin-1敲降似乎通過(guò)抑制組蛋白乙?；⒋碳そM蛋白甲基化，消除或降低了IPC誘導(dǎo)的心臟保護(hù)作用，即caveolin-1通過(guò)表觀遺傳調(diào)控誘導(dǎo)心臟保護(hù)作用。

3.2 組蛋白乙?；揎椗c心肌IRI研究[12]表明缺血性心臟病與HDACs誘導(dǎo)的組蛋白去乙酰化水平有關(guān)，在心肌再灌注時(shí)使用HDACi具有強(qiáng)大的心臟保護(hù)作用。T.C.ZHAO等[16]采用小鼠離體心臟灌注模型研究發(fā)現(xiàn)Ⅰ型和Ⅱ型HDACs抑制劑曲古抑菌素A(trichostatin A,TSA)通過(guò)激活p38和Akt1，抑制HDACs活性，從減少心肌梗死面積、防止梗死心肌重塑等方面進(jìn)行心肌保護(hù)。L.ZHANG等[9]首次證明HDACi減弱了活化的HDAC4對(duì)I/R損傷的有害作用，即活化的HDAC4是心肌IRI的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。心肌IPC能夠激活內(nèi)在的信號(hào)傳導(dǎo)通路，保護(hù)心肌免受IRI，主要涉及IPC時(shí)激活Ⅲ類(lèi)HDACs成員SIRT1活性。T.YAMAMOTO等[17]利用SIRT1抑制劑利福霉素抑制SIRT1介導(dǎo)的去乙?；饔茫C明SIRT1介導(dǎo)的IPC心肌保護(hù)作用。

Ⅰ、Ⅱ類(lèi)HDACs對(duì)心臟功能有害，而Ⅲ類(lèi)HDACs被認(rèn)為對(duì)心臟保護(hù)有益，因此發(fā)明抑制Ⅰ類(lèi)和Ⅱ類(lèi)HDACs或激活Ⅲ類(lèi)HDACs的新型分子為治療心臟IRI帶來(lái)希望。

4 組蛋白修飾與腦IRI

腦是對(duì)缺氧最敏感的器官，腦組織缺血會(huì)引起局部腦組織及功能的損害，損傷程度與缺血時(shí)間長(zhǎng)短及殘存血流量多少有關(guān)，長(zhǎng)時(shí)間的完全缺血或嚴(yán)重缺血導(dǎo)致腦組織梗死。在當(dāng)今的生活方式和社會(huì)經(jīng)濟(jì)壓力下，缺血性卒中是導(dǎo)致死亡和長(zhǎng)期殘疾的主要原因，其病理生理學(xué)非常復(fù)雜，涉及多個(gè)相互關(guān)聯(lián)的過(guò)程，這里主要介紹組蛋白修飾在缺血性卒中中可能存在的機(jī)制，為治療提供新型藥物靶標(biāo)。

4.1 組蛋白甲基化修飾與腦IRI在缺血腦組織中，基因谷氨酸受體2被抑制與甲基化組蛋白H3K9脫乙?；嚓P(guān)，且在海馬CA1神經(jīng)元中H3K9甲基化高于其啟動(dòng)子區(qū)域。文獻(xiàn)[18]報(bào)道在體外缺血模型中，組蛋白甲基化水平上抑制轉(zhuǎn)錄阻遏物可促進(jìn)腦缺血體的神經(jīng)元存活，抑制組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶(如SUV-39H1和G9a)可顯著改善缺氧缺糖(oxygen-glucose deprivation,OGD)后的神經(jīng)元存活。P.JHELUM等[19]在CD1小鼠頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞(internal carotid artery occlusion,ICAO) 模型的紋狀體中誘導(dǎo)輕度至中度腦缺血性損傷，發(fā)現(xiàn)在ICAO后的不同時(shí)間間隔，許多HMTs和少量HDMs表現(xiàn)出失調(diào)，受累紋狀體區(qū)域的轉(zhuǎn)錄抑制性H3K9me2顯著減少。若在小鼠卒中誘導(dǎo)過(guò)程中，應(yīng)用賴(lài)氨酸脫甲基酶抑制劑可恢復(fù)受影響的紋狀體中受干擾的H3K9me2水平，減少神經(jīng)功能缺損及凋亡細(xì)胞死亡。

4.2 組蛋白乙酰化修飾與腦IRI在局部缺血狀態(tài)中，組蛋白H3和H4乙酰化水平普遍下降抑制轉(zhuǎn)錄，因此通過(guò)激活HATs或抑制HDACs來(lái)恢復(fù)組蛋白乙酰化水平，進(jìn)一步促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄，可能會(huì)改善病情[19]。HDACs在中風(fēng)后的氧化應(yīng)激中發(fā)揮不同的作用。缺血性中風(fēng)迅速引起組織梗死，緊接著的幾個(gè)小時(shí)損傷擴(kuò)散到相鄰的組織形成過(guò)渡區(qū)即半暗帶。光化學(xué)誘導(dǎo)的大鼠腦缺血性中風(fēng)模型中，缺血后4～24 h半暗帶中HDAC1和HDAC2的表達(dá)增加。在神經(jīng)元中HDAC1從神經(jīng)核到細(xì)胞質(zhì)重新分布，而HDAC2僅位于細(xì)胞核中；在星形膠質(zhì)細(xì)胞中HDAC1的表達(dá)和定位均未發(fā)生改變，而HDAC2在缺血性中風(fēng)過(guò)程中被觀察到[20-21]。在瞬態(tài)大腦中動(dòng)脈缺血(middle cerebral artery occlusion,MCAO) 模型和長(zhǎng)時(shí)間OGD模型中，Ⅲ類(lèi)HDACs中的SIRT1表達(dá)的減少，而短時(shí)間OGD和中度損傷缺血SIRT1的表達(dá)未發(fā)生改變[22-23]。對(duì)中風(fēng)的表觀遺傳機(jī)制的研究尚處于起步階段，表明在不同水平發(fā)生的表觀遺傳機(jī)制可能涉及缺血過(guò)程，為更好地了解中風(fēng)病理學(xué)及研究新的治療策略提供了廣闊前景。

5 組蛋白修飾與腎IRI

腎臟是機(jī)體高灌注的一個(gè)器官，在臨床常見(jiàn)手術(shù)，如腎移植、腎缺血和體外震波碎石等，都可能出現(xiàn)腎IRI，進(jìn)展為缺血性急性腎功能衰竭(acute kidney injury,AKI)，甚至出現(xiàn)終末期腎臟疾病及推動(dòng)慢性腎臟疾病的發(fā)生和發(fā)展，最終引起死亡。最近的研究[7,24]表明表觀遺傳調(diào)控在腎IRI及AKI中的新興作用，但對(duì)潛在分子機(jī)制報(bào)道極少，因此探究腎IRI及AKI這一病理現(xiàn)象具有重要意義。

5.1 組蛋白甲基化修飾與腎IRI目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道組蛋白甲基化在腎IRI中的作用研究較少。D.MAR等[24]通過(guò)Matrix CHIP(基于微孔板的染色質(zhì)免疫沉淀測(cè)定法，可同時(shí)檢測(cè)各種組蛋白修飾與多個(gè)基因的關(guān)聯(lián))檢查并比較了AKI中Tnf、Ngal、Kim-1和Icam-1基因的組蛋白修飾模式，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明在I/R后26～74 h內(nèi)，所有4個(gè)基因位點(diǎn)的組蛋白甲基化均增加，僅在Tnf基因上誘導(dǎo)組蛋白乙?；Ｅc對(duì)側(cè)腎臟相比，缺血后腎臟中TNF-α 基因的第一個(gè)和最后一個(gè)外顯子的H3K4三甲基化(H3K4m3)水平更高。在HMG-CoA還原酶(HMG-CoA reductase,HMGCR)基因上H3K4m3的水平增加了3～4倍，導(dǎo)致AKI患者中HMGCR活性的增加[7,25]。目前，尚不清楚組蛋白甲基化的調(diào)節(jié)是否會(huì)改變腎IRI后的發(fā)病機(jī)制。

5.2 組蛋白乙?；揎椗c腎IRI組蛋白乙酰化和脫乙?；瘏⑴cI/R誘導(dǎo)的腎損傷。乙酰化賴(lài)氨酸主要位于腎小管的細(xì)胞核中，在腎IRI中乙?；?yáng)性腎小管明顯增加[26]。有報(bào)道[27]證實(shí)在腎臟IRI中HDAC1表達(dá)降低，但HDAC2的水平未受到影響。T.MARUMO等[28]揭示小鼠腎I/R后近端腎小管細(xì)胞中組蛋白乙?；蕉虝航档?，在恢復(fù)階段HDAC5表達(dá)降低致組蛋白再乙酰化，并在近端腎小管誘導(dǎo)骨形態(tài)發(fā)生蛋白7(bone morphogenetic protein-7,BMP7)的表達(dá)。BMP7是腎臟發(fā)育過(guò)程中腎生成的關(guān)鍵因子，在腎IRI后的近端小管細(xì)胞中BMP7被強(qiáng)烈誘導(dǎo)促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞的再生和修復(fù)，暗示通過(guò)抑制HDAC5來(lái)增強(qiáng)BMP7表達(dá)的潛在治療策略。

總之，組蛋白乙?；谀IIRI中起至關(guān)重要的作用，通過(guò)靶向HDAC調(diào)節(jié)組蛋白乙?；型贏KI的治療中發(fā)揮作用，需進(jìn)一步研究參與AKI過(guò)程的特定同工型HDAC和新型HDACi。

6 組蛋白乙?；揎椗c肝IRI

肝IRI是肝臟外科手術(shù)、創(chuàng)傷和肝移植過(guò)程中發(fā)生肝臟功能損害、肝功能衰竭的重要原因之一，與術(shù)后死亡率有關(guān)。肝IRI可能導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷、氧化應(yīng)激、炎癥和肝功能障礙，甚至是移植后的急慢性排斥反應(yīng)。研究[29-30]表明，肝臟IRI程度與缺血的類(lèi)型(冷或熱)、程度(部分或全部)、持續(xù)時(shí)間有關(guān)，但肝IRI導(dǎo)致的不良后果仍是臨床實(shí)踐中尚未解決的主要問(wèn)題，因此最小化肝IRI具有重要的臨床意義。表觀遺傳調(diào)控是肝IRI機(jī)制研究的新興領(lǐng)域，目前主要涉及組蛋白乙?；腿ヒ阴；?。

研究[29]表明肝I/R導(dǎo)致組蛋白乙酰化顯著降低，內(nèi)源性HDACi丁酸酯通過(guò)抑制HDAC和誘導(dǎo)熱休克蛋白70發(fā)揮保肝作用。J.EVANKOVICH等[31]證實(shí)肝臟I/R后肝細(xì)胞中核HDAC1和HDAC4活性的降低，乙酰化組蛋白H3水平上調(diào)的同時(shí)細(xì)胞外高遷移率族蛋白box-1(high mobility group box-1,HMGB1)乙?；歪尫旁黾?，激活I(lǐng)/R損傷后的炎癥途徑。加利福尼亞大學(xué)肝與胰腺移植中心[32]首次證實(shí)SIRT1通過(guò)抗炎作用和抗凋亡功能發(fā)揮肝保護(hù)作用。SIRT6是Ⅲ類(lèi)組蛋白脫乙?；?，已被證實(shí)參與肝臟的多個(gè)代謝過(guò)程，最近研究[33]發(fā)現(xiàn)在肝IRI過(guò)程中SIRT6激活減輕了肝臟損傷，潛在的機(jī)制涉及維持氧化穩(wěn)態(tài)和線粒體功能，然后抑制炎癥反應(yīng)和絲裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并最終減弱細(xì)胞凋亡和自噬相關(guān)的肝細(xì)胞死亡。

除組蛋白乙?；腿ヒ阴；?，肝IRI中組蛋白其他修飾的研究仍處于空白階段，深入表觀遺傳學(xué)研究有望為肝IRI機(jī)制及治療帶來(lái)新的突破。

7 組蛋白乙?；揎椗c肺IRI

肺IRI是肺移植、肺栓塞、失血性休克、體外循環(huán)手術(shù)等臨床情況常見(jiàn)的并發(fā)癥，是一種急性無(wú)菌性肺損傷。通常發(fā)生在肺移植后72 h內(nèi)，I/R誘導(dǎo)的肺損傷出現(xiàn)非特異性肺泡損傷、肺水腫和低氧血癥，導(dǎo)致早期肺移植后功能障礙。肺IRI的病理生理學(xué)非常復(fù)雜，涉及活性氧的產(chǎn)生、鈉泵的失活、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、鐵的釋放、促炎性介質(zhì)的釋放、細(xì)胞凋亡、激活白細(xì)胞等，關(guān)于表觀遺傳學(xué)研究很少，是目前機(jī)制研究的新方向[34-36]。

組蛋白乙?；腿ヒ阴；瘏⑴c肺IRI的調(diào)控。M.W.CAUSEY等[34]利用豬進(jìn)行I/R實(shí)驗(yàn)，結(jié)果證實(shí)丙戊酸(valproicacid,VPA)能降低I/R誘導(dǎo)的肺損傷，可能與肺中熱休克蛋白70水平增加有關(guān)。隨后有報(bào)道[35]在離體灌注的大鼠肺I/R模型，肺組織中乙?；M蛋白H3表達(dá)降低，應(yīng)用VPA治療可減弱肺損傷，這種保護(hù)機(jī)制至少部分歸因于VPA誘導(dǎo)的血紅素加氧酶表達(dá)增強(qiáng)。研究[36]表明TSA增加肺IRI中組蛋白H3的乙?；徒z裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1表達(dá)，并抑制核因子-κB、絲裂原活化蛋白激酶和凋亡信號(hào)通路，從而對(duì)I/R誘導(dǎo)的肺損傷發(fā)揮保護(hù)作用。組蛋白去乙?；瘏⑴cI/R誘導(dǎo)的肺損傷發(fā)病機(jī)制，但仍需進(jìn)一步研究提供更多的支持，以更好地了解各個(gè)同工型HDACi的保護(hù)機(jī)制。

8 組蛋白與腸IRI

腸IRI常在壞死性小腸結(jié)腸炎、腸扭轉(zhuǎn)、腸套疊、腸系膜缺血、腸梗阻、出血性休克等情況下發(fā)生，腸道IRI導(dǎo)致腸局部損傷的同時(shí)，釋放大量介質(zhì)進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，導(dǎo)致遠(yuǎn)處器官功能衰竭，如急性肺損傷(acute lung injury,ALI)。文獻(xiàn)[34-35]報(bào)道VPA在各種缺血再灌注模型中具有細(xì)胞保護(hù)、抗炎和抗凋亡特性，被確認(rèn)為HDACi，可快速增加核蛋白和非核蛋白的乙酰化來(lái)調(diào)節(jié)關(guān)鍵的細(xì)胞機(jī)制。K.KIM等[37]通過(guò)夾閉大鼠腸系膜上動(dòng)脈構(gòu)建腸I/R模型，應(yīng)用VPA治療可改善存活率，還通過(guò)抗氧化和抗炎作用減輕ALI。

9 展望

盡管常見(jiàn)機(jī)體重要器官(如心、腦、腎、肝、肺)的臨床前研究中IRI的發(fā)病機(jī)制和分子基礎(chǔ)方面已經(jīng)取得了重大進(jìn)展，但這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為缺血性疾病的臨床應(yīng)用仍需進(jìn)一步探索。相較于其他器官，表觀遺傳調(diào)控在腸缺血再灌注損傷中的研究幾乎處于空白階段，僅1篇應(yīng)用HDACi治療可提高腸IRI模型存活率的報(bào)道[37]，但關(guān)于其機(jī)制研究仍是難題。微生物群是現(xiàn)今熱點(diǎn)話題，到目前為止，尚無(wú)直接證據(jù)表明表觀遺傳學(xué)在塑造宿主-微生物群相互作用中的作用，但是存在很多關(guān)于潛在的表觀遺傳機(jī)制如何調(diào)節(jié)宿主與微生物之間的生物相互作用的跡象。有專(zhuān)家提出微生物群甚至可以被視為表觀遺傳實(shí)體本身，因?yàn)榕c經(jīng)典表觀遺傳機(jī)制(如組蛋白修飾，DNA甲基化和ncRNA介導(dǎo)的調(diào)控)相比，它在與宿主的相互作用中表現(xiàn)出相似的特征。腸道菌群是人體微生物群的重要組成部分，如果能將腸道菌群與腸IRI、表觀遺傳學(xué)聯(lián)系起來(lái)，或許能帶來(lái)一個(gè)新的研究方向。

表觀遺傳調(diào)控與IRI之間的聯(lián)系是當(dāng)前研究熱點(diǎn)，現(xiàn)階段研究成果主要涉及DNA甲基化、組蛋白乙?；图谆私獗碛^遺傳調(diào)控的最新進(jìn)展有助于探索治療這些疾病的表觀遺傳靶點(diǎn)。HDACs是調(diào)節(jié)機(jī)體組蛋白和其他重要細(xì)胞蛋白乙?；降年P(guān)鍵酶，其在IRI疾病中的作用逐漸被發(fā)現(xiàn)，隨著對(duì)各個(gè)同工型HDACi的不斷深入研究，逆轉(zhuǎn)臟器IRI的作用機(jī)制逐漸被發(fā)現(xiàn)，可能會(huì)成為未來(lái)診斷、治療IRI新的治療方向。