趙曉妍，張云峰

(南通大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南通 226001)

家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia,FH)是常染色體顯性遺傳病，遺傳基礎(chǔ)是低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)受體的功能受損，該病分為純合子和雜合子兩種類型。FH最常見(95%)原因是低密度脂蛋白受體(low-density lipoprotein receptor,LDL-R)基因突變，其他罕見原因有載脂蛋白B(Apo B)、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtulisin/kexin type 9,PCSK9)等單基因突變。近年來，F(xiàn)H病因?qū)W研究[1-2]發(fā)現(xiàn)多基因(常見小效應(yīng)位點的累積)突變也可致FH樣表型。缺血性腦卒中作為動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)中的一種疾病[3]，涉及血管疾病、炎癥、凝血異常、代謝、遺傳因素等多種因素。近年來，F(xiàn)H患病率逐漸受到人們的重視，以及缺血性腦卒中病因研究的逐漸細化，F(xiàn)H伴發(fā)缺血性腦卒中的研究逐漸受到關(guān)注。

1 FH伴發(fā)缺血性腦卒中的定義及流行病學研究

1.1 FH伴發(fā)缺血性腦卒中的定義 目前FH伴發(fā)缺血性腦卒中的定義缺乏統(tǒng)一的標準，其通常描述為與遺傳相關(guān)的低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterin,LDL-C)水平顯著升高(在雜合子成人中，未經(jīng)治療的LDL-C＞190 mg/dL，在兒童中＞160 mg/dL，而在純合子FH中，LDL-C水平＞450 mg/dL[4])，促使受累血管出現(xiàn)動脈粥樣硬化性改變，臨床上出現(xiàn)突發(fā)的局灶性神經(jīng)功能缺損的一類臨床綜合征[5]。

1.2 FH伴發(fā)缺血性腦卒中流行病學研究 雜合FH世界流行率大約是1/500[4]，而在荷蘭、丹麥和其他進行基因檢測的國家，每200～300人中就有1人患有FH[6]。一項納入56項研究的薈萃分析[7]通過比較FH突變組與非FH組患有ASCVD風險，發(fā)現(xiàn)FH患者發(fā)生ASCVD的風險是非FH組的4.4～6.8倍(OR=4.4,95%CI：2.34～8.26)。卒中作為動脈粥樣硬化性心血管疾病中一員，是世界范圍內(nèi)導致死亡和殘疾的主要原因[8-10]，然而目前FH與缺血性腦卒中的關(guān)系仍未明了，對其發(fā)病機制的討論存在分歧。T.TOELL等[11]認為，急性缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)患者潛在FH發(fā)生率為11.5%，很可能/確定的FH發(fā)生率為1.3%，可在缺血性腦卒中或TIA患者中進行FH篩查。一項納入了4項流行病學研究的薈萃分析[12]表明，在前他汀時代，雜合FH患有腦血管疾病風險更高，主要歸因于頸動脈的粥樣硬化。A.HOVLAND等[13-14]認為FH不會增加缺血性卒中的風險，臨床上FH患者出現(xiàn)缺血性卒中可能是因為既往有缺血性心臟疾病。針對以上分歧，L.E.AKIOYAMEN等[15]將已發(fā)表的6項研究(總計納入183 388人)進行了分析，結(jié)果顯示：臨床診斷為雜合FH與缺血性腦卒中呈正相關(guān)(OR=1.62,95%CI：1.17～2.23)，而基因診斷為雜合FH也許不會增加缺血性腦卒中的風險(OR=0.76,95%CI：0.37～1.58)，因此還需要更多的研究去闡明兩者的關(guān)系。雖然FH是導致動脈粥樣硬化性卒中還是心原性卒中目前還未有明確結(jié)果，作為缺血性腦卒中可能的高危因素，需要對其提高重視。盡管卒中死亡率在下降，但全球卒中負擔正在增加。中國作為世界上承受卒中負擔最大的國家，尤其在農(nóng)村地區(qū)，缺血性腦卒中占69.6%[16]，卒中的一級和二級預(yù)防顯得尤為重要。

2 提高缺血性腦卒中患者FH檢出率

FH是常見的遺傳代謝病，基因檢測是受推薦的診斷標準，然而因其價格昂貴、未普及等缺點，目前仍以臨床評分系統(tǒng)作為篩選該病的重要手段。使用簡單的臨床評分系統(tǒng)篩查FH被證明是可行的，應(yīng)視為常規(guī)診斷工作的一部分，尤其是對年輕的腦卒中和TIA患者及既往有冠心病史的患者，陽性篩查可促進嚴格的生活方式改變[11]。因此提高ASCVD特別是缺血性腦卒中患者FH檢出率顯得尤為重要。

2.1 國外進展 FH臨床表型診斷主要考慮個人或家族中有早發(fā)心血管疾病、肌腱黃瘤、角膜弓及升高的LDL-C病史。目前尚無FH臨床表型診斷的統(tǒng)一標準。國際上推薦的臨床評分系統(tǒng)有：荷蘭脂質(zhì)臨床網(wǎng)絡(luò)標準(Dutch Lipid Clinic Network,DLCNC)、美國早期診斷早期預(yù)防標準(Make Early Diagnosis to Prevent Early Deaths,MEDPED)、英國Simon Broome注冊診斷標準(SB)。這些表型標準之間的一致性僅為中等水平，研究[17]認為治療前LDL-C水平和肌腱黃瘤可能對進一步基因檢測有指導作用。未能及時發(fā)現(xiàn)肌腱黃瘤可能會延誤FH的診斷，有研究[18]通過超聲檢測的方法確定了診斷FH所需跟腱厚度的臨界值，為臨床診斷FH提供了便利。D.H.O′LEARY等[19]通過超聲檢測證明了頸動脈內(nèi)-中膜厚度(carotid intima-media thickness,cIMT)是老年人患心腦血管疾病的危險因素。D.M.KUSTERS等[20]應(yīng)用超聲研究，提示患有FH的兒童與其未受影響的兄弟姐妹之間的平均cIMT差異可能早在8歲時就顯著(0.398±0.052 mm vs 0.377±0.045 mm,P＜0.001)。另一項評估FH患者頸動脈斑塊的研究[21]，發(fā)現(xiàn)與平均頸動脈內(nèi)-中膜厚度(OR=1.26,95%CI：0.15～11.76,P=0.84)相比，頸動脈斑塊評分(OR=1.22,95%CI：1.10～1.37,P=0.000 36)可為FH患者提供更好的風險分層。超聲在識別肌腱黃瘤、頸動脈血管病變方面有獨特的優(yōu)勢。

FH基于家庭成員的級聯(lián)篩查可發(fā)現(xiàn)更多的患者，使患者早期確診，并在發(fā)生心腦血管疾病前得到有效治療。FH級聯(lián)篩查即發(fā)現(xiàn)1例FH患者(先證者)，然后對所有潛在受影響的家屬進行血脂檢測、基因檢測或兩者聯(lián)合檢測，繼而在每位診斷為FH的親屬中重復(fù)以上流程，從而擴大了發(fā)現(xiàn)潛在病例的數(shù)量。級聯(lián)篩選FH已證實是有效的，已被國際機構(gòu)推薦[4,22]。其基本工作流程包括：首先識別1位可能的FH患者(先證者)，然后根據(jù)目前的臨床評分標準(早發(fā)心腦血管疾病、血脂升高個人史及家族史，查體、血脂復(fù)測等)明確臨床診斷，這個過程可以使用對已知位點(LDL-R、Apo-B、PCSK9)的基因檢測來支持診斷。一旦明確了先證者，就可以針對患者的父母、同胞、兒女開始級聯(lián)篩查。通過血脂檢測和基因分析，診斷新的FH患者，而該患者又可作為先證者進行范圍更大的級聯(lián)篩查[23]。美國疾病控制與預(yù)防中心根據(jù)總體證據(jù)，將FH的級聯(lián)篩查列為一級基因組應(yīng)用(證據(jù)推薦級別為A)[23]。通過級聯(lián)篩查，可使許多患者親屬確診。一項針對西澳大利亞懷孕人群的隊列研究[24]表明，267名青少年中就有1人患有FH。因此兒童期全面膽固醇篩查可能是診斷FH的最佳策略。D.S.WALD等[25]研究在兒童進行預(yù)防保健時對其及家長進行FH基因篩查是可行的，提供了針對兒童FH有效的篩選識別策略。然而在美國FH患病人群中，只有不到10%的患者知道自己的病情。有專家[26]建議實驗室人員可通過發(fā)布警告，提醒LDL-C濃度顯著升高的患者可能為FH，可以有效促進級聯(lián)篩查FH。

2.2 國內(nèi)現(xiàn)況 中國腦卒中患病率高，有年輕化趨勢，發(fā)病率近年迅速上升[27]，然而針對中國漢族人口的FH調(diào)查研究還不充分。中國漢族人口眾多，一項綜合了66項研究[28]的結(jié)果表明：中國漢族最常見的5種突變包括Apo-B 10579C＞T、LDL-R 986G＞A、1747C＞T、1879G＞A和268G＞A。LDL-R的95個突變在其他種族中尚未被描述，僅發(fā)現(xiàn)1個PCSK9突變的先證者，即918C＞T(p.Arg306Ser)。M.L.CHAN等[29]試圖檢測級聯(lián)篩查在我國的可行性，他們對64例根據(jù)荷蘭脂質(zhì)臨床網(wǎng)絡(luò)標準診斷為明確、很可能、可能FH的患者進行基因檢測，其中46例患者所屬家庭參與了接下來的級聯(lián)篩查(應(yīng)答率72%)，最后共有194例一代和二代親屬參與的篩查，其中101例親屬診斷為FH，平均每個FH先證者可以發(fā)現(xiàn)2.2例FH親屬。表明級聯(lián)篩查策略(包含有基因檢測或脂質(zhì)篩查)可有效發(fā)現(xiàn)新患者。目前測序基因主要為LDL-R、Apo-B、PCSK9突變，近年來也有其他基因陸續(xù)被報道，包括LIPA突變等[30]。

3 FH伴發(fā)缺血性腦卒中的降脂治療

針對FH篩查陽性結(jié)果的缺血性腦卒中患者個人需要接受高劑量他汀類藥物治療，甚至需要使用新型降脂藥物，進而在親屬中對FH進行級聯(lián)篩查，最終建立脂質(zhì)診所，服務(wù)更大的群體。以下匯總了FH伴發(fā)缺血性腦卒中的降脂治療方面最新進展。

3.1 他汀類 他汀類藥物通過抑制甲羥戊酸途徑和異戊二烯的形成，通過多種不同的機制,直接或間接降低LDL，提高一氧化氮生物利用度，改善血管和心肌氧化還原狀態(tài)[31]。他汀類藥物除了抑制酶介導的膽固醇合成外，在體外還具有非酶調(diào)節(jié)LDL和HDL膽固醇顆粒形成的能力[32]。一項針對FH伴發(fā)腦血管病的薈萃分析研究[12]表明：在前他汀時代，雜合FH與更高的動脈粥樣硬化性腦血管疾病風險相關(guān)(OR=7.658,95%CI：6.059～9.678,P＜0.01)，而他汀類藥物上市后這一風險顯著降低(OR=0.251,95%CI：0.176～0.358,P＜0.01)。因為血管內(nèi)皮損害在兒童時期就已經(jīng)開始[33]，目前普遍認為治療應(yīng)從年輕時開始。針對兒童降脂治療，美國預(yù)防服務(wù)特別工作組(USPSTF)指出兒童降脂治療可在短期內(nèi)降低脂質(zhì)濃度，幾乎沒有證據(jù)表明有危害[34]。一項對FH兒童他汀治療20年的隨訪研究[35]表明，F(xiàn)H患者兒童期開始接受他汀治療可延緩頸動脈內(nèi)中膜增厚的進程，同時可以降低成年期心血管疾病的風險。雖然他汀類藥物的治療效果非常好，但有些患者對他汀類藥物的耐受性較差。FH患者由于長期接受高強度的他汀類藥物治療，可能會增加他汀類相關(guān)肌肉癥狀的風險，以及新發(fā)糖尿病[36-37]和可能增加出血性腦卒中風險[38]。然而他汀類藥物治療的有害影響通?？梢酝ㄟ^停止治療逆轉(zhuǎn)，而由于沒有使用他汀類藥物治療而發(fā)生的心臟病發(fā)作或卒中的有害影響更大[39]。

3.2 新型降脂療法 由于他汀類藥物會產(chǎn)生不可接受的不良反應(yīng)，或即使結(jié)合生活方式的改變，也不足以控制LDL-C，而新一代PCSK9抑制劑有望幫助控制這種情況[40-41]。PCSK9的單克隆抗體可減緩肝臟中低密度脂蛋白受體的降解，有助于降低LDL-C的水平[42-43]。目前市場上PCSK9抑制劑有阿利庫單抗[44]和依伏庫單抗。對使用高劑量他汀類藥物治療的穩(wěn)定冠心病患者，預(yù)估可從PCSK9抑制劑中獲得＜6個月到≥12個月免于卒中或心肌梗死風險的受益。最高的獲益者預(yù)期出現(xiàn)在風險因素高、LDL-C水平相對較高的年輕患者(40～60歲)中[45]。一項納入23個隨機對照實驗的薈萃分析[46]表明：與未接受PCSK9抑制劑治療相比，接受PCSK9抑制劑治療與卒中發(fā)生率的降低具有統(tǒng)計學意義(OR=0.80,95%CI：0.67～0.96；P=0.02,I2=0%，異質(zhì)性P=0.92)。但對于個體患者來說，PCSK9抑制劑的高自付費用可能會阻礙對藥物的獲得并降低長期依從性[47]。因此針對成本效益分析還需要更多臨床數(shù)據(jù)支持。純合子FH合并冠狀動脈疾病患者如果最大強度的藥物治療后血清LDL-C仍持續(xù)升高，原位肝移植是一種有效的治療方案[48]。

4 小結(jié)

FH作為最常見的遺傳性代謝紊亂之一，臨床上與缺血性腦卒中有一定相關(guān)性。因此，提高其檢出率、進行遺傳分析并進行級聯(lián)篩查，尤其是對年輕的中風患者及既往有冠心病病史的患者，應(yīng)被視為常規(guī)診斷工作的一部分。指導一級預(yù)防、二級預(yù)防及精準醫(yī)療干預(yù)，對卒中醫(yī)療質(zhì)量的改進及提高患者生活質(zhì)量意義重大。