于新蕊，連佳芳，張書鋒，魏曉丹

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一種非必需氨基酸，由食物中的蛋氨酸在肝臟內(nèi)合成。人體內(nèi)血漿Hcy正常范圍為5～15 μmol/L，當(dāng)測定值>15 μmol/L時，可診斷為高Hcy(HHcy)血癥[1]。有充分證據(jù)表明，血漿Hcy升高是認(rèn)知損害的一個危險因素。老年人群中常見的血漿總Hcy水平中度升高(≥15 μmol/L)是導(dǎo)致年齡相關(guān)的認(rèn)知功能損害和癡呆的原因之一[2]。本文對Hcy水平與各種原因?qū)е碌恼J(rèn)知功能障礙之間的關(guān)系綜述如下。

1 Hcy與阿爾茨海默病

阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一種與年齡高度相關(guān)、以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。其發(fā)病機(jī)制尚未明確[3]，但有研究認(rèn)為可能與Hcy水平異常增高導(dǎo)致的氧化損傷有關(guān)[4]。

有人對同期住院者進(jìn)行研究，其中認(rèn)知評估正常者69例為對照組，AD患者99例為觀察組，結(jié)果顯示，在AD患者中血漿Hcy水平高于對照組，并與認(rèn)知評分呈負(fù)相關(guān)，尤其是與注意力相關(guān)性更高[5-6]。邢曉麗[7]將142例AD患者按認(rèn)知功能狀態(tài)分為減退組(觀察組，67例)和正常組(對照組，75例)進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，觀察組血漿Hcy水平高于對照組，并與簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分呈負(fù)相關(guān)。張珊珊等[8]將126例AD患者按認(rèn)知功能狀態(tài)程度分為認(rèn)知正常組(25例)、輕度減退組(27例)、中度減退組(41例)和重度減退組(33例)，并以90例健康志愿者為對照組進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，與對照組比較，AD組血漿Hcy水平明顯增高；各AD組間比較，癡呆程度越重，血漿Hcy水平越高(P<0.05)。

以上研究提示我們，高血漿Hcy水平與AD患者認(rèn)知功能減退的關(guān)系密切，是AD患者認(rèn)知功能損害的獨立危險因素，血漿Hcy水平越高，AD患者的癡呆程度越重。檢測血漿Hcy水平可作為AD患者早期診斷、病情及預(yù)后評估的重要指標(biāo)。

2 Hcy與帕金森病性認(rèn)知障礙

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，大多數(shù)發(fā)生于老年人，嚴(yán)重者伴有記憶障礙等癡呆癥狀[9]。有研究顯示，22%的PD輕度認(rèn)知功能障礙患者可恢復(fù)至認(rèn)知功能正常，說明這一病理過程具有可逆性。所以，發(fā)現(xiàn)合適的預(yù)測指標(biāo)并進(jìn)行干預(yù)非常有意義。

有人將283例原發(fā)性PD患者分為輕度認(rèn)知功能障礙(PDM，131例)組、認(rèn)知功能正常(PDN，152例)組，以健康老年人為對照組(HC，143例)進(jìn)行研究。結(jié)果顯示，PD組血漿Hcy水平高于HC組，PDM組高于PDN組，PDM組的MMSE評分明顯低于HC組，且與Hcy水平呈負(fù)相關(guān)[10-12]。易震等[13]以46例PD患者為PD組、50例健康志愿者為對照組進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，PD組患者的血漿Hcy水平高于對照組；在不同Hcy水平的PD患者中，高Hcy水平者的MMSE、蒙特利爾認(rèn)知評估表(MoCA)評分低于Hcy水平正常者，而神經(jīng)損傷指標(biāo)高于Hcy水平正常者。

這些研究提示我們，PD患者血漿Hcy水平明顯升高，高Hcy加重認(rèn)知功能減退，同時加重神經(jīng)細(xì)胞的損傷。由此推測，血漿Hcy水平可作為預(yù)測PD輕度認(rèn)知障礙的生物指標(biāo)，降低Hcy將有望治療、改善PD患者神經(jīng)功能。

3 Hcy與血管性認(rèn)知障礙

血管性認(rèn)知障礙是由各種心腦血管病或相關(guān)危險因素導(dǎo)致的認(rèn)知功能減退綜合征，是癡呆癥中可以有效防治的一種類型。根據(jù)認(rèn)知損害的不同程度可分為非癡呆性血管性認(rèn)知障礙及血管性癡呆[14]。大量研究證實，高血漿Hcy與動脈粥樣硬化性疾病相關(guān)，可能與血管內(nèi)皮功能受損及促進(jìn)血管平滑肌增殖等有關(guān)，被認(rèn)為是冠心病、腦卒中等心腦血管疾病及認(rèn)知功能障礙的獨立危險因素[15]。

楊延芳等[15]將100例原發(fā)性高血壓患者根據(jù)是否合并Hcy升高分為3組：非H型高血壓組(Hcy<15 μmol/L)、H型高血壓1組(15 μmol/L≤Hcy<20 μmol/L)和H型高血壓2組(Hcy>20 μmol/L)。研究結(jié)果表明，與非H型高血壓組相比較，H型高血壓1組及H型高血壓2組的MMSE、MoCA評分降低；與H型高血壓1組相比較，H型高血壓2組的血漿Hcy水平顯著升高，MMSE評分及MoCA評分降低。H型高血壓患者M(jìn)oCA評分與血漿Hcy水平呈顯著負(fù)相關(guān)。黃芩[16]的研究得出了同樣結(jié)果。有研究將167例腦小血管病患者根據(jù)認(rèn)知功能水平分為A組(認(rèn)知功能障礙組，92例)和B組(認(rèn)知功能正常組，75例)，并以健康志愿者84例為對照組進(jìn)行研究。結(jié)果顯示，與B組及對照組比較，A組患者Hcy水平明顯增高，而MoCA評分則明顯降低(P<0.05)?；颊叩腍cy水平與MoCA總評分、視空間與執(zhí)行功能、抽象能力、注意力及計算力呈明顯負(fù)相關(guān)(P<0.05)[17-18]。劉瑾等[19]以76例血管性癡呆患者為觀察組、52例相匹配的正常認(rèn)知者為對照組進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，觀察組平均Hcy水平高于正常參考范圍，而對照組未超正常值，兩組差異顯著。

以上研究提示，高Hcy是腦小血管病患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的獨立危險因素，也是高血壓患者認(rèn)知功能減退的危險因素。H型高血壓患者更易發(fā)生腦小血管病認(rèn)知功能損害，且認(rèn)知功能損害的程度與血漿Hcy水平呈正相關(guān)。由此推測，進(jìn)行Hcy水平的檢測在心腦小血管病患者的治療及預(yù)后中可能具有重要的臨床價值。

4 Hcy與精神疾病性認(rèn)知障礙

精神疾病如精神分裂癥、老年抑郁癥等，發(fā)作時常伴有認(rèn)知功能損害，這種損害可能與患者血漿Hcy水平的變化有關(guān)。

張程赪等[20]對于伴有或不伴有代謝綜合征(MS)的精神分裂癥患者血漿Hcy水平及其與認(rèn)知功能的關(guān)系進(jìn)行初步探討，發(fā)現(xiàn)伴MS患者的血漿Hcy水平更高，認(rèn)知功能損害更嚴(yán)重。薛曉燕等[21]研究結(jié)果顯示，首發(fā)精神分裂癥(SCZ)患者血漿Hcy水平高于健康人群，且與疾病嚴(yán)重程度和認(rèn)知功能損害呈正相關(guān)。這些研究提示我們，在臨床工作中，檢測精神分裂癥患者血漿Hcy水平可對患者病情和預(yù)后的評估提供依據(jù)，并對其隱性癥狀和認(rèn)知功能改善提供新思路。

朱菊紅等[22]以60例老年抑郁癥患者為研究組和60例健康志愿者為對照組進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，研究組MoCA評分低于對照組，血漿Hcy水平高于對照組；認(rèn)知功能評估中注意與集中、記憶、執(zhí)行功能評分與血漿Hcy水平呈負(fù)相關(guān)。陳黎明等[23]對98例晚發(fā)性抑郁癥患者(觀察組)及88例正常老年人(對照組)進(jìn)行認(rèn)知功能評定，結(jié)果顯示，觀察組Hcy水平高于對照組，各項認(rèn)知功能評分均低于對照組。進(jìn)一步分析顯示，Hcy水平與MMSE總分呈負(fù)相關(guān)。這些研究提示我們，與正常老年群體相比，老年抑郁癥患者存在Hcy水平的增高，并伴隨有明顯的注意、短時記憶、言語及執(zhí)行功能等方面的認(rèn)知功能缺陷。在老年抑郁癥患者的治療過程中，監(jiān)測患者血漿Hcy水平，并對其進(jìn)行有效干預(yù)，可能對減輕認(rèn)知損害和預(yù)后有重要意義。

5 Hcy與創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(post-traumatic disorder，PTSD)是指人在遭遇極其嚴(yán)重的威脅或災(zāi)難后表現(xiàn)出并長期持續(xù)存在的精神障礙[24]。李國正等[24]以新疆某部執(zhí)行任務(wù)2個月后的駐疆官兵作為調(diào)查樣本，通過問卷調(diào)查和臨床診斷，將27例PTSD患者分為PTSD組，39名在相同暴露條件下未患PTSD的士兵分為對照組，比較分析他們創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙篩查量表得分及PTSD患者血漿Hcy、葉酸、維生素B12代謝的特點。結(jié)果顯示，PTSD組Hcy水平較對照組高，葉酸、維生素B12、T3、T4水平較對照組低。鑒于葉酸和B族維生素在Hcy體內(nèi)循環(huán)中的作用，我們推測，在對PTSD患者治療中，通過適量補充葉酸和維生素B12來降低血漿Hcy水平，可能對預(yù)后有積極的意義。

6 Hcy與酒精依賴性認(rèn)知損害

長期飲酒的酒依賴患者認(rèn)知功能存在廣泛的損害，主要涉及記憶力、注意力、執(zhí)行功能等方面。已有研究發(fā)現(xiàn)，酒依賴患者認(rèn)知損害程度與血漿Hcy水平有相關(guān)性，而且，Hcy水平越高，酒依賴患者認(rèn)知損害越嚴(yán)重[25]。把Hcy的變化作為識別酒依賴患者認(rèn)知損害的標(biāo)志物，或許能早期發(fā)現(xiàn)、早期治療，從而改善其預(yù)后狀態(tài)。

總之，AD、PD、心腦血管性疾病、精神疾病、嚴(yán)重創(chuàng)傷、長期飲酒等均可引起認(rèn)知功能障礙甚至癡呆。上述研究進(jìn)一步證實，高Hcy血癥與認(rèn)知功能障礙有明顯相關(guān)性，是認(rèn)知障礙發(fā)生、發(fā)展的獨立危險因素，Hcy水平越高，認(rèn)知功能損害越嚴(yán)重。鑒于此，我們在臨床上將血漿Hcy水平作為高風(fēng)險人群的動態(tài)監(jiān)測指標(biāo)，并通過適當(dāng)補充葉酸、維生素B12等對Hcy水平進(jìn)行調(diào)控、干預(yù)，無疑會對減少、延緩患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后及提升患者生活質(zhì)量具有重要意義。