劉宇飛 蔡玲玲 胡余昌

(三峽大學 第一臨床醫(yī)學院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 病理科 &三峽大學 病理學研究所，湖北 宜昌 443003)

2010年Schreiner等[1]在1例結節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis complex，TSC)患者的雙側多發(fā)性腎腫瘤里首先描述了一種具有囊實性結構、瘤細胞胞質嗜酸性但不表達CK7的腎臟腫瘤。2016年Trpkov等[2]總結了16例無TSC病史的該類型腫瘤并根據(jù)其獨特的形態(tài)和免疫表型正式命名為嗜酸性實性和囊性腎細胞癌(eosinophilic solid and cystic renal cell carcinoma，ESC RCC)，并提出這可能是一類獨立的腎癌類型。ESC RCC為新認識的腎腫瘤，目前國內外報道僅60多例，尚未收錄到2016年WHO泌尿及男性生殖系統(tǒng)腫瘤分類中，但泌尿病理界已經(jīng)廣泛接受其是一種新的腎細胞癌罕見類型[3]。鑒于該腫瘤臨床少見但具有獨特的臨床病理特點及分子遺傳學改變，本文對ESC RCC的臨床病理研究進展予以綜述，旨在加強臨床和病理醫(yī)師對該腫瘤的認識，避免誤診。

1 臨床特征

大多數(shù)ESC RCC為與TSC無關的散發(fā)性病例，僅約10%發(fā)生于TSC患者[4]。典型病例表現(xiàn)為孤立的、單灶性、分期早的小腫瘤，偶有多發(fā)性和雙側病例的報道[4]。但最近報道1例TSC女性患者左腎同時有1個ESC RCC病灶和2個血管平滑肌脂肪瘤病灶的病例[5]。Trpkov等[3]報道的病例年齡范圍為32～79歲，中位年齡55歲。然而，Li等[6]在一項對于33例年輕患者的“未分類的”嗜酸性腎癌回顧性評估里發(fā)現(xiàn)了10例ESC RCC，該腫瘤占該組腫瘤的30%，其中位年齡27歲。Trpkov最早的2篇報道全為女性散發(fā)病例[2,3]。雖后續(xù)報道出現(xiàn)個別男性患者，但多數(shù)仍為女性[7-12]。該腫瘤目前中文文獻報道共4篇，其中前3篇共10例均為女性患者[10-12]。但2019年夏秋媛等[13]對15例ESC RCC病例(女性7例、男性8例)進行分析，發(fā)現(xiàn)該腫瘤的發(fā)病無明顯性別傾向，這與之前的文獻報道有差異，可能與本病目前報道的病例數(shù)較少且既往多診斷為“未分類”的嗜酸性腎癌/腫瘤有關。因此仍需更多病例來探究該腫瘤的真實發(fā)病率。

2 影像學特征

目前，關于該腫瘤的影像學分析極少。通過回顧2例ESC RCC的影像學表現(xiàn)，F(xiàn)enelon等[14]認為根據(jù)該腫瘤實性區(qū)域和囊性區(qū)域所占的比例不同，呈現(xiàn)2種不同的成像模式：一種為伴有小囊腫的不均一、界限清楚的結節(jié)；另一種為具有厚且不規(guī)則間隔和囊壁的腎囊性病變。

3 病理特征

3.1 大體所見

除少量病例腫瘤大體為幾乎實性的結節(jié)外，大多為色灰黃、無包膜、界限清楚的混合性囊實性結節(jié)。囊性區(qū)域常為多灶，大小從幾毫米到幾厘米不等，而大囊的出現(xiàn)是一個關鍵的形態(tài)特點[4]。研究顯示，該腫瘤直徑為1.2～13.5 cm[3]。然而，目前國內外報道的大多數(shù)腫瘤均小于5 cm[4]。

3.2 鏡下特征

低倍鏡下ESC RCC瘤體界限清楚但無包膜[2-4]。腫瘤主要由嗜酸性細胞構成，但少量瘤細胞可胞質淡染，瘤細胞排列呈實性結構，其中混合數(shù)量不等的巨囊及微囊狀結構。實性區(qū)域瘤細胞呈彌漫性生長和密集排列的腺泡狀或巢狀，囊性區(qū)囊壁表面被覆腫瘤細胞呈靴釘樣，胞質豐富、嗜酸性，囊腫間隔厚薄不等，其內亦見嗜酸性細胞巢。瘤細胞間常見散在的泡沫組織細胞和淋巴細胞聚集灶，也可見到局灶乳頭狀結構、“透明細胞”區(qū)域以及局灶島狀或管狀生長和多核細胞簇等特征[4]。高倍鏡下瘤細胞核呈圓形至卵圓形，胞質豐富、嗜酸性，胞質中見特征性粗糙或細膩的嗜酸性或雙染的點彩狀顆粒。這些顆粒在電鏡下證實為粗面內質網(wǎng)聚集體[2-4]。部分區(qū)域瘤細胞可見明顯核仁，相當于WHO/ISUP 3級。此外，另有部分病例瘤細胞胞質內可見與利什曼病原體類似的嗜酸性小球，或者可出現(xiàn)胞質內空泡，約半數(shù)的病例可見砂粒體樣鈣化[2,3]。

3.3 免疫表型

幾乎所有的ESC RCC均表達Pax8，絕大多數(shù)病例CK20陽性但CK7和CD117陰性。CK20在ESC RCC里的表達模式有兩種：一種是彌漫胞質陽性，另一種是胞質內分布不均、呈“放射狀”、“蜘蛛狀”著色或圍繞細胞核呈環(huán)狀著色的散在點灶狀表達[2-4,13]。約10%～15%病例可以出現(xiàn)CK20陰性，且同時出現(xiàn)CK7陰性或者局灶陽性[4]，但迄今為止，尚未見CK20陰性、CK7陽性免疫表型ESC RCC病例的報道，同時，該瘤也不表達包括ALK、TFE3、TFEB標記物[4]。因此，CK20可能是ESC RCC潛在的診斷標志物，CK20陽性/CK7陰性免疫表型對診斷ESC RCC具有重要的提示作用。色素標志物HMB-45和Melan-A在ESC RCC中表達情況的研究結果不一。大部分研究表明該腫瘤不表達HMB-45和Melan-A[2,3]，但近期Tretiakova等[9]報道的5例形態(tài)類似上皮樣血管平滑肌脂肪瘤的ESC RCC，發(fā)現(xiàn)Pax8、CK20、Cathepsin K、HMB-45和Melan-A的共表達。另一方面，多數(shù)ESC RCC病例可出現(xiàn)灶狀Cathepsin K的表達[13,15]。Cathepsin K是mTOR信號通路的一個下游靶點，由此推測，ESC RCC中可能由于mTOR信號通路的激活從而導致Cathepsin K表達上調[13]。而除了腎血管平滑肌脂肪瘤外，與mTOR信號通路激活相關的MiT家族易位相關性腎癌也常表達HMB-45、Melan-A以及Cathepsin K。這提示ESC RCC與MiT家族易位相關性腎癌可能存在共同的信號傳導通路，有待進一步深入研究。

3.4 分子特征

研究發(fā)現(xiàn)，ESC RCC里出現(xiàn)反復和互斥的TSC基因家族體細胞雙等位基因丟失或突變[4,7]。Parilla等[8]通過對2例散發(fā)性ESC RCC研究，證實了ESC RCC中存在致病性體細胞TSC2基因突變。Palsgrove等[15]研究結果也表明，在兒童ESC RCC(8/9例)和成人ESC RCC(6/6例)中均存在TSC1或TSC2基因突變。夏秋媛等[13]通過高通量測序證實10/10的病例中存在TSC2基因突變，其中1例同時存在TSC1基因突變。分子核型研究發(fā)現(xiàn)ESC RCC出現(xiàn)16p13-16q23、7p21-7q36、13q14以及19p12拷貝數(shù)的獲得以及Xp11.21與22q11拷貝數(shù)的缺失，同時16p11.2-11.1、Xq11-13、Xq13-21、11p11、9q21-22以及9q33也存在雜合性缺失[4]，TSC1基因可出現(xiàn)雜合性缺失，而TSC2基因常出現(xiàn)拷貝數(shù)的獲得[4]。以上結果說明，因此，絕大多數(shù)ESC RCC與TSC基因功能障礙密切相關，是TSC基因相關性腎癌的一種散發(fā)形式。

3.5 鑒別診斷

嗜酸性胞質為ESC RCC的顯著特征，故需要與其他嗜酸性腎腫瘤相鑒別。

(1)琥珀酸脫氫酶(succinate dehydrogenase，SDH)缺陷型腎細胞癌：SDH缺陷型腎細胞癌為好發(fā)于年輕人的嗜酸性腫瘤，大體上腫塊切面灰白或棕色，常有界限清楚的的假纖維包膜分隔，腫瘤細胞主要呈實性巢狀排列，細胞質嗜酸伴絮狀胞質空泡，瘤細胞核通常較溫和，呈低級別神經(jīng)內分泌細胞樣，缺乏明顯的核仁，瘤組織周邊見卷入的腎小管。該腫瘤CK7常陽性，而SDHB為陰性可能是鑒別的關鍵點[16,17]。

(2)MiT家族基因易位相關性腎細胞癌：MiT家族基因易位相關性腎細胞癌同樣好發(fā)于年輕患者，其形態(tài)學復雜多樣，常表現(xiàn)為透明腫瘤細胞構成的乳頭狀或巢狀結構伴較多砂粒體，較少出現(xiàn)巨囊和微囊結構，少數(shù)病例可出現(xiàn)顯著的嗜酸性細胞，部分病例見大小兩種細胞的雙相性形態(tài)。其免疫表型可與ESC RCC有較多重疊(例如均表達HMB-45、Melan-A、Cathepsin K)，免疫組化TFE3和/或TFEB蛋白陽性或行TFE3和/或TFEB基因FISH法檢出基因易位可有效鑒別。

(3)嗜酸型嫌色細胞癌：嗜酸型嫌色細胞癌多為實性生長，瘤細胞胞膜邊界較清楚呈“植物細胞樣”，細胞核不規(guī)則、皺縮，常呈“葡萄干樣”，核周空暈常見，免疫組織化學CD117和CK7陽性而CK20陰性有助鑒別，此外70%的嫌色細胞癌可表達PR[16,18]。

(4)嗜酸細胞瘤：大體上腫瘤中央常見瘢痕，瘤細胞胞質嗜酸但細胞核級別較低，腫瘤中央可見“群島樣”區(qū)域，可見特征性間質水腫及玻變，常無巨囊狀區(qū)域。免疫組織化學CD117陽性、CK7陰性或散在個別陽性，90%的嗜酸細胞瘤表達PR[16,18]。

(5)上皮樣血管周上皮樣細胞腫瘤：腫瘤由胞質嗜酸性的多角形上皮樣細胞及梭形細胞構成，鑒別的關鍵在于該瘤Pax8和CK20均陰性。

(6)間變性淋巴瘤激酶重排相關腎細胞癌：單一病例中出現(xiàn)包括實性、管狀或管囊狀、乳頭狀/假乳頭狀、篩狀、小梁和印戒單個細胞生長等多種生長模式，常見廣泛的黏液背景以及胞漿內黏液蛋白。免疫組化ALK陽性、罕見病例可表達TFE3但無TFE3基因易位。

(7)高級別嗜酸細胞性腫瘤(high-grade eosinophilic tumor，HOT)：該腫瘤為2018年提出的腫瘤類型，其界限清楚，無包膜，顏色與鄰近腎的實質相近，腫瘤呈實性到巢狀生長并顯示出局灶的管囊狀特征[18,19]。腫瘤周邊可見顯著的血管以及少量卷入的腎小管，瘤細胞具有大量嗜酸性胞質以及常見大的胞質空泡。核圓形到卵圓形，無核周空暈及核的不規(guī)則，核仁明顯增大，局灶似病毒包涵體并呈現(xiàn)“高級別”特征。免疫組化CD117大部分陽性而CK7僅局灶散在細胞陽性、Cathepsin K呈彌漫或局灶陽性。

(8)低級別嗜酸細胞性腫瘤(low grade eosinophilic tumor，LOT)：該型腫瘤為2019年提出，其大體界限清楚，無包膜，腫瘤呈現(xiàn)實性、緊密的巢狀或局灶管狀、管網(wǎng)狀和小梁狀生長[20]。常見輪廓分明的疏松間質水腫區(qū)域，其內細胞呈不規(guī)則、疏松的網(wǎng)狀、索狀和單個細胞生長，瘤細胞具有均勻的嗜酸性胞質，核圓形到卵圓形，常缺乏明顯的不規(guī)則和“葡萄干樣”形狀，無細胞異型性、多形性、核分裂或壞死。細胞核周局灶呈現(xiàn)細小的核周空暈；免疫組化CD117陰性、CK7彌漫陽性。

4 治療與預后

ESC RCC治療上以患側腎根治切除或腫瘤挖除為主。大多數(shù)病例均呈惰性的生物學行為，預后較好。但該腫瘤有轉移潛能，目前文獻報道的60多例中4例出現(xiàn)了轉移但暫無患者死于該疾病[6，8，21]。但由于目前報道的病例尚少，需要積累大量的病例資料進一步研究其生物學行為及與轉移的關系。

5 總結與展望

綜上所述，ESC RCC既往常被診斷為“未分類”腎細胞癌/腫瘤，隨著認識的深入，目前認為該腫瘤是一種獨立類型的腎腫瘤。重要的是，ESC RCC具有獨特的形態(tài)學特點和免疫表型，并具有良好的臨床預后。該腫瘤能否成為WHO分類腎細胞癌的獨立亞型尚待今后更大樣本的研究，然而將其從“未分類腎癌/腫瘤”中區(qū)分出來并予以明確診斷，對患者的治療方案選擇以及預后預測具有重要的意義。此外，ESC RCC常有TSC1或TSC2基因突變，故該腫瘤可能是TSC/mTOR信號通路相關腎腫瘤的一種類型。因此，mTOR通路抑制劑雷帕霉素對其可能具有潛在的靶向治療作用。