施惠宣，陳國兵，陳先睿

(廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院 兒科，廈門市兒科重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院兒童醫(yī)學(xué)研究所，福建 廈門 361003)

川崎病(Kawasaki disease, KD)是一種系統(tǒng)性血管炎，主要影響5歲以下的兒童。最嚴(yán)重的并發(fā)癥是冠狀動脈擴(kuò)張和冠狀動脈瘤，是兒童后天性心臟病的主要病因之一。根據(jù)美國心臟協(xié)會發(fā)布的2017年版《川崎病的診斷、治療及遠(yuǎn)期管理—美國心臟協(xié)會對醫(yī)療專業(yè)人員的科學(xué)聲明》中的治療方案為靜脈注射免疫球蛋白(IVIG-，單劑2 g/kg，10～12 h 持續(xù)靜脈輸入)及早期大劑量阿司匹林，在熱退48～72 h或病程14 d后改為小劑量3～5 mg/(kg·d)，使用6～8周且冠狀動脈恢復(fù)正常后停用[1]。

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥(glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency)指的是紅細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD)活性降低和(或)酶性質(zhì)改變導(dǎo)致以溶血為主要表現(xiàn)的疾病，為X性連鎖隱性或不完全顯性遺傳性疾病。G6PD缺乏癥，是一種最為常見的酶缺陷癥，我國是高發(fā)區(qū)，男性發(fā)病率明顯高于女性，呈“南高北低”的趨勢，主要分布于長江流域以南省市，以廣東、廣西、貴州、海南、云南等地區(qū)為高發(fā)區(qū)，福建地區(qū)G6PD缺乏癥的發(fā)病率在1%左右[2-3]。據(jù)報(bào)道阿司匹林可能使G6PD缺乏患者出現(xiàn)溶血。我們報(bào)告了1例患有KD的G6PD缺陷患兒，并回顧了關(guān)于KD、阿司匹林和G6PD缺乏癥的文獻(xiàn)。

1 臨床資料

患兒，男，4歲，以“發(fā)熱5天，皮膚黃染伴皮疹2天”于 2019-06-08 入院?；純河谌朐呵?天出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，熱峰39.5 ℃，予口服復(fù)方鋅布顆粒后體溫可降至正常，但易反復(fù)，間隔4 h發(fā)熱，伴流清涕，口服予“頭孢”2次，發(fā)熱無緩解。3天前就診我院急診，予頭孢曲松靜脈滴注抗感染，發(fā)熱較前加重，熱峰40.2 ℃。2天前腰部及臀部出現(xiàn)紅色風(fēng)團(tuán)樣皮疹，漸及后背及顏面部，伴瘙癢，予地氯雷他定口服1次；同時(shí)出現(xiàn)皮膚黃染，排濃茶色尿，偶訴雙足痛、程度不劇，仍有反復(fù)高熱，熱峰39～40 ℃，門診擬“溶血性黃疸”收入院。既往史：生后新生兒疾病篩查提示“G6PD缺乏癥”。個(gè)人史及家族史無特殊。入院體格檢查：發(fā)育正常，營養(yǎng)中等，意識清楚，精神尚可；全身皮膚、黏膜黃染，腰背部可見成片紅色風(fēng)團(tuán)樣皮疹，表面可見搔抓痕跡，壓之褪色。左側(cè)頸部可及約4 cm×3 cm淋巴結(jié)，質(zhì)軟，無壓痛，余淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，無口唇皸裂，無草莓舌，心、肺無特殊；腹平軟，無反跳痛，未觸及包塊， 肝、脾肋下未觸及腫大，腸鳴音4次/min。入院后實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)26.34×109/L， 中性粒細(xì)胞(N)88.5%，淋巴細(xì)胞(L)5.7%；血紅蛋白(Hb)117 g/L，血小板 計(jì)數(shù)(Plt)450×109/L，C反應(yīng)蛋白(CRP)96.16 mg/L；生化全套提示： 天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 (AST)115 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)204 U/L， 肌酐(CRE)38 μmol/L，總膽紅素(TBIL)152.8 μmol/L, 間接膽紅素(NBIL)56.9 μmol/L，直接膽紅素(DBIL)95.9 μmol/L，白蛋白(ALB)30.9 g/L；高鐵血紅蛋白還原試驗(yàn)(G6PD活性)113 U/L；尿常規(guī)提示尿膽紅素3+；2019-06-12心臟彩色超聲報(bào)告：左冠狀動脈增寬，主干內(nèi)徑3.06 mm(Z值=+2.33)，左前降支內(nèi)徑3.6 mm(Z值=+5.44)，右冠狀動脈增寬，主干內(nèi)徑2.6 mm(Z值=+1.76)，二三尖瓣微量反流，左心室整體收縮功能正常。心臟彩色超聲報(bào)告(2019-06-20)：左冠狀動脈增寬，內(nèi)徑2.86 mm(LCA/AO=0.19)，左前降支內(nèi)徑3.48 mm(LAD/AO=0.23)右冠狀動脈增寬，內(nèi)徑2.72 mm(RCA/AO=0.18)，左心室整體收縮功能正常。心臟彩色超聲報(bào)告(2019-07-25)：左右冠狀動脈未見增寬。診斷：①KD(并中型冠狀動脈瘤形成)； ②G6PD缺乏癥； ③肺炎； ④肝功能異常；入院后考慮患兒有溶血表現(xiàn)，予水化、堿化尿液，甲強(qiáng)龍靜脈滴注抗炎(2 mg/kg，2019-06-07—2019-06-17)，予頭孢曲松靜脈滴注抗感染，保肝等處理。結(jié)合患兒反復(fù)高熱大于5日，有皮疹、頸部淋巴結(jié)腫大、結(jié)膜充血、口唇皸裂、草莓舌、肢端稍硬腫，心臟彩色超聲提示冠狀動脈擴(kuò)張，符合川崎病診斷，予丙種球蛋白(2 g/kg)輸注(2019-06-11)，考慮患兒有G6PD酶缺乏癥且出現(xiàn)溶血表現(xiàn)，早期未予大劑量阿司匹林口服，予肝素鈉[100 IU/(kg·d)，分2次]抗凝，予氯吡格雷口服抗凝(2019-06-12)，患兒出現(xiàn)皮疹加重，考慮氯吡格雷過敏，予停用后皮疹好轉(zhuǎn)，加用雙密達(dá)莫抗血小板聚集(2019-06-17——2019-07-25)，患兒體溫正常，無溶血表現(xiàn)，加用小劑量阿司匹林(5 mg/kg·d)口服(2019-06-20—2019-07-25)，無溶血表現(xiàn)，出院后隨訪無發(fā)熱、無皮疹等不適癥狀，無溶血表現(xiàn)，隨訪血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、血沉正常，隨訪心臟彩色超聲提示冠狀動脈無擴(kuò)張表現(xiàn)，停用阿司匹林。

2 討 論

阿司匹林已被用于治療KD多年，具有重要的抗炎作用(高劑量)和抗血小板(低劑量)活性。在急性期，大劑量阿司匹林和IVIG-具有附加的抗炎作用，然而有研究[4]發(fā)現(xiàn)大劑量阿司匹林可縮短熱程，對IVIG-治療的反應(yīng)率及冠狀動脈病變發(fā)生率無影響。 Meta分析[5]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用小劑量阿司匹林及大劑量阿司匹林在冠狀動脈病變發(fā)生率、縮短發(fā)熱時(shí)間及住院時(shí)間上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。目前尚無證據(jù)推薦急性KD患者的阿司匹林的何種治療劑量獲益更多，但對于一些特殊患者在接受大劑量阿司匹林治療后可能引起嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)，應(yīng)避免使用，例如感染水痘病毒或流感后患兒，使用大劑量阿司匹林有并發(fā)Reye綜合征風(fēng)險(xiǎn)。本例患者為G6PD缺乏癥，大劑量阿司匹林使用可能引起溶血，在急性期未予大劑量阿司匹林抗炎治療，予2 g/kg的IVIG-靜脈滴注治療。由于KD在早期即出現(xiàn)高凝狀態(tài)，急性期開始服用抗血小板聚集藥物[6]?？寡“逅幬锸枪跔顒用}瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)治療[1]。對于小型冠狀動脈瘤，阿司匹林可達(dá)到預(yù)防血栓形成的效果；對于中型冠狀動脈瘤，有研究提出，阿司匹林可與噻吩吡啶類(如氯吡格雷)聯(lián)合，以拮抗二磷酸腺苷(ADP)介導(dǎo)的血小板活化；對巨大冠狀動脈瘤者，應(yīng)給予抗血小板聯(lián)合抗凝治療。關(guān)于抗血小板治療對兒科患者的療效和安全性的數(shù)據(jù)非常少，目前缺乏前瞻性研究結(jié)果來指導(dǎo)臨床醫(yī)生選擇最佳方案[7]。阿司匹林和氯吡格雷是成人抗血小板聚集的常用藥物，而氯吡格雷在兒童用藥的有效性和安全性尚未確定，且起效較慢，為非活性前體，需經(jīng)肝微粒體酶細(xì)胞色素P450代謝為活性形式，細(xì)胞色素P450的多態(tài)性使氯吡格雷存在明顯個(gè)體間療效差異，部分患者存在氯吡格雷抵抗，療效降低或無，部分患者對氯吡格雷存在過敏情況，且費(fèi)用相對阿司匹林較高。雙嘧達(dá)莫具有擴(kuò)血管和抗血小板作用，常與阿司匹林聯(lián)用[8]。本例患者早期即發(fā)現(xiàn)合并中型冠狀動脈瘤，口服氯吡格雷后出現(xiàn)過敏情況，予雙嘧達(dá)莫聯(lián)合小劑量肝素抗凝治療，體溫穩(wěn)定后加用小劑量阿司匹林口服預(yù)防血栓，定期隨訪心臟彩色超聲發(fā)現(xiàn)冠狀動脈擴(kuò)張較前好轉(zhuǎn)。

G6PD缺乏癥是一種X連鎖疾病，G6PD基因可能是人類中最具多態(tài)性的基因座，已報(bào)道400多個(gè)等位基因變異型，因此其臨床癥狀表現(xiàn)不一，從無癥狀到新生兒黃疸、急性溶血和重癥慢性非球形細(xì)胞溶血性貧血。世界衛(wèi)生組織(WHO)根據(jù)酶缺乏程度和溶血嚴(yán)重程度將G6PD缺乏癥進(jìn)行了分型[9]，分為5型：Ⅰ型患者存在嚴(yán)重酶缺乏，酶活力不到正常值10%，存在慢性的非球形紅細(xì)胞溶血性貧血；Ⅱ型患者存在嚴(yán)重酶缺乏，如地中海型G6PD缺乏癥，由感染、藥物或化學(xué)制品誘發(fā)的急性溶血，僅間歇性發(fā)生；Ⅲ型患者存在中度酶缺乏，活力為正常水平的10%～60%，如G6PD A-，由感染、藥物、蠶豆及蠶豆制品誘發(fā)的急性溶血，通常間歇性發(fā)作；Ⅳ型為無酶缺乏也無溶血，Ⅴ型為酶活性升高，因此Ⅳ、Ⅴ型并無臨床意義。發(fā)生溶血的可能性和嚴(yán)重程度與酶缺乏程度相關(guān)。在G6PD患兒中可完善G6PD活性檢測及基因突變檢測了解分型以協(xié)助指導(dǎo)治療[10]。本例患兒通過高鐵血紅蛋白還原試驗(yàn)檢測患兒G6PD活性為113 U/L(正常水平1300 U/L的8.7%)，為嚴(yán)重酶缺乏，起病即出現(xiàn)急性溶血，考慮與感染誘發(fā)相關(guān)。G6PD缺乏癥通常被認(rèn)為是阿司匹林?jǐn)z入的相對禁忌證[11]。阿司匹林通過?；疓6PD蛋白的14個(gè)賴氨酸殘基，使其活性降低[12]，但其致使溶血的應(yīng)用劑量不詳。阿司匹林抗血小板治療最常用于預(yù)防患有動脈粥樣硬化血管疾病的成人血栓形成事件以及兒童腦梗死、KD和部分先天性心臟病。有報(bào)道表明[13-14]小劑量阿司匹林用于合并G6PD缺乏癥的急性冠狀動脈綜合征的成人患者是安全的。目前關(guān)于小劑量阿司匹林在合并G6PD缺乏癥的兒童的用藥安全性尚不明確。本例患兒應(yīng)用小劑量阿司匹林后隨訪未見溶血情況。

綜上所述，若有患者診斷為KD，應(yīng)注意有無合并G6PD缺乏癥，詳問病史且盡早完善相關(guān)酶學(xué)檢測，若為嚴(yán)重G6PD酶缺乏，應(yīng)避免應(yīng)用大劑量阿司匹林抗炎，而小劑量阿司匹林在G6PD患者應(yīng)用的安全性還需要更多研究來證實(shí)。在兒童患者中，對于存在使用阿司匹林禁忌證者，仍需要更多大樣本研究為選擇其他抗血小板聚集藥物提供理論依據(jù)。