關(guān) 付, 李廣平, 2

(1. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院 心內(nèi)科，北京 100038；2. 天津市心血管病離子與分子機(jī)能重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心臟科，天津心臟病學(xué)研究所，天津 300211)

目前全球每年起搏器置入數(shù)量超過一千萬，大多為傳統(tǒng)起搏器，即皮下置入起搏器脈沖發(fā)生器連接經(jīng)靜脈置入的電極導(dǎo)線。但傳統(tǒng)起搏器面臨的一些局限和不足值得關(guān)注。起搏器患者發(fā)生并發(fā)癥的概率約10%，其中大多與電極導(dǎo)線或起搏器囊袋相關(guān)。電極導(dǎo)線多導(dǎo)致急性期并發(fā)癥如氣胸或上肢深靜脈血栓形成等，也偶有慢性并發(fā)癥如中心靜脈阻塞，三尖瓣關(guān)閉不全以及感染等。即使是單腔起搏器，其并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)雖然比雙腔起搏器低，卻也有1/40患者在術(shù)后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥需要外科干預(yù)，其一半以上與電極導(dǎo)線有關(guān)[1]。

目前新興的無導(dǎo)線心臟起搏(leadless cardiac pacing, LCPs)，通過精細(xì)的遞送系統(tǒng)將無導(dǎo)線起搏器置入右心室，很大程度上克服了上述傳統(tǒng)起搏器的局限性和不足。在外觀上，無導(dǎo)線起搏器的無線設(shè)計(jì)精巧，無需外科切口制作皮下囊袋[2]。1979年文獻(xiàn)中首次報(bào)道了經(jīng)頸靜脈遞送導(dǎo)管，經(jīng)導(dǎo)管將無導(dǎo)線起搏器置入完全性房室傳導(dǎo)阻滯的豬右心室，并維持了2個(gè)月的起搏治療。之后的20年里研究者們陸續(xù)做臨床前試驗(yàn)，進(jìn)一步證實(shí)了無導(dǎo)線單腔起搏的可行性。目前無導(dǎo)線起搏有兩種基本設(shè)計(jì)，一種是心內(nèi)膜下起搏電極和皮下能量傳輸器兩部分元件的組合，另一種是脈沖發(fā)生器和起搏電極組合為一個(gè)元件。目前有兩家商業(yè)化的無導(dǎo)線起搏器，即Micra(Medtronic, Minneapolis, Minnesota) 和Nanostim (St. Jude Medical, St. Paul, Minnesota)[3]。

鑒于近年來無導(dǎo)線起搏在單腔起搏、雙腔起搏以及左心室起搏方面有很多臨床應(yīng)用，尤其在單腔起搏以及左心室起搏方面的研究和優(yōu)勢凸顯，本文擬就無導(dǎo)線起搏器的應(yīng)用進(jìn)展做一綜述。

1 無導(dǎo)線起搏器在右心室單腔起搏中的應(yīng)用

無導(dǎo)線右心室單腔起搏是一體化設(shè)計(jì)，即脈沖發(fā)生器和感知/起搏電極合為一體，完全去掉了電極導(dǎo)線、囊袋制作以及系統(tǒng)內(nèi)連接元件。術(shù)者以患者股靜脈為入路，將設(shè)備送入右心室間隔部位，獲得穩(wěn)定持續(xù)的感知和起搏參數(shù)后釋放固定。如前所述，目前臨床上有兩種無導(dǎo)線起搏器已經(jīng)正式應(yīng)用，即Nanostim LCP(St. Jude Medical, Inc., St. Paul, Minnesota)和Micra Transcatheter Pacing System (TPS) (Medtronic, Inc., Minneapolis, Minnesota)。圖1顯示了TPS的保護(hù)鞘、固定機(jī)制和雙極感知和起搏特性, 而圖2示例了TPS置入[4]。裝置可經(jīng)導(dǎo)管回收。

LEADLESS研究(Nanostim Safety and Performance Trial for a Leadless Cardiac Pacemaker System, LEADLESS)首次對LCPs臨床效果和安全性進(jìn)行了多中心臨床研究。入選患者均具備單腔右心室起搏(VVI/VVIR)適應(yīng)證，即：①永久性心房顫動(dòng)伴房室傳導(dǎo)阻滯(AVB)(包括心房顫動(dòng)伴慢心室率)；②正常竇性心律下存在Ⅱ度或Ⅲ度AVB，體力活動(dòng)少或預(yù)期壽命短者；③竇性心動(dòng)過緩伴不規(guī)律停搏或電生理檢查無法解釋的暈厥。排除標(biāo)準(zhǔn)包括起搏器依賴、明顯肺動(dòng)脈高壓或三尖瓣置換術(shù)后、起搏器/ICD電極置入術(shù)后或下腔靜脈濾網(wǎng)置入者。共有33例患者入選，平均手術(shù)時(shí)間是(28±17)min，94%(33例中31例)無任何并發(fā)癥。術(shù)后隨訪3個(gè)月和1年，起搏閾值、阻抗和感知保持穩(wěn)定，未發(fā)生起搏裝置相關(guān)的并發(fā)癥，無電池提前耗竭或過感知、感知不良等，且19例患者達(dá)到充分的頻率適應(yīng)[5]。

圖1 經(jīng)導(dǎo)管置入無導(dǎo)線起搏器的固定機(jī)制。Micra在退出保護(hù)鞘時(shí)，暴露齒爪，但末端與遞送鞘管接口處連接 a.為退保護(hù)鞘，暴露齒爪；b.為齒爪完全反折暴露，Micra仍在鞘內(nèi)；c.示退鞘，Micra系著于遞送導(dǎo)管接口

圖2 無導(dǎo)線起搏器的置入 a.遞送鞘和起搏器置于右心室心尖；b.齒爪暴露，陽極與心肌接觸；c.起搏器末端與遞送鞘管連接時(shí)進(jìn)行位點(diǎn)測試(牽拉試驗(yàn))。RAO：右前斜投照體位

在無導(dǎo)線單腔右心室起搏的安全性和有效性方面，LEADLESS Ⅱ和TPS研究(Micra Transcatheter Pacing Study, TPS)中也進(jìn)行了進(jìn)一步評估。LEADLESS Ⅱ研究共納入526例患者，Nanostim-LCP置入成功率95.8%，術(shù)后6個(gè)月隨訪，電池平均壽命是15年，器械相關(guān)嚴(yán)重不良事件發(fā)生率6.7%，其中包括器械脫位后靜脈回收(1.7%)，心臟穿孔(1.3%)，以及起搏閾值增加后需要經(jīng)靜脈回收及重置(1.3%)[6]。同樣，TPS試驗(yàn)中來自19個(gè)國家的56個(gè)中心的共725名患者術(shù)后隨訪結(jié)果顯示，術(shù)后6個(gè)月起搏閾值低且穩(wěn)定，無1例裝置脫位，而主要并發(fā)癥如心臟損傷、靜脈穿刺并發(fā)癥及血栓栓塞等較對照組無顯著增加[7]。近年來臨床上大量研究已經(jīng)證實(shí)了無導(dǎo)線單腔右心室起搏的長期有效性、安全性以及可回收性[8]。對于臨床上有單腔起搏適應(yīng)證而又不適合經(jīng)靜脈置入傳統(tǒng)起搏器的患者，這足以作為醫(yī)生選擇替代治療的有利依據(jù)。但關(guān)于無導(dǎo)線起搏能否替代傳統(tǒng)經(jīng)靜脈起搏或心外膜起搏的前景問題，尚需更加充分的實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持。

無導(dǎo)線起搏器最明顯的優(yōu)勢是無靜脈電極導(dǎo)線[9]。脈沖發(fā)生器的感知電極的整體結(jié)構(gòu)體積小，一體化的設(shè)計(jì)使得整個(gè)操作無需外科切口或皮下囊袋，減少了切口相關(guān)并發(fā)癥，當(dāng)然也更加美觀。除了體積小，在電池續(xù)航時(shí)間上LCP與傳統(tǒng)經(jīng)靜脈單腔起搏器相當(dāng)。LCP采用高密度單氟化鋰碳電池, 遙測采用節(jié)能的傳導(dǎo)技術(shù)而非感應(yīng)技術(shù)。電池剩余壽命通過特定算法精確預(yù)測，能夠在提示起搏器電池耗竭需更換時(shí)依舊保障6個(gè)月的正常功能。LCP和TPS均可以在特定條件下進(jìn)行MRI(Magnetic Resonance Imaging, MRI)檢查。對于操作本身，常用的股靜脈途徑置入無導(dǎo)線起搏器時(shí)放射球管距離術(shù)者較遠(yuǎn)，可減少術(shù)者放射線的暴露。由于其在設(shè)計(jì)和置入方法上的優(yōu)勢，對于股靜脈入路無法應(yīng)用者亦可經(jīng)頸內(nèi)靜脈入路成功置入[10]。不僅如此，對于目前臨床上合并其他心臟血管有創(chuàng)性治療的患者，如股靜脈濾器置入術(shù)后或三尖瓣置換術(shù)后患者，目前均有Micra成功置入經(jīng)驗(yàn)[11-12]。

2 無導(dǎo)線起搏器在雙腔起搏中的應(yīng)用

上述的LCP和TPS無導(dǎo)線起搏僅局限于單腔右心室起搏。對于大多數(shù)有雙腔起搏適應(yīng)證的患者，右心室起搏比率減低會(huì)有更多獲益。在心臟再同步化治療適應(yīng)證人群，單腔無導(dǎo)線起搏并不適宜[13]。因此，雙腔無導(dǎo)線起搏的需求和獲益更加值得關(guān)注，由此衍生了多部位無導(dǎo)線起搏。

圖3所示，多部位無導(dǎo)線起搏的概念是雙腔無導(dǎo)線起搏協(xié)同工作[14]。為了達(dá)到同步化，這些裝置需建立無線連接。典型的無導(dǎo)線雙腔起搏工作模式為：心房的無導(dǎo)線起搏器刺激右心房后，將同步信息輸送到心室的無導(dǎo)線起搏器，后者接收信息并形成房室傳導(dǎo)延遲，產(chǎn)生一個(gè)心臟周期的激動(dòng)。無導(dǎo)線起搏每次要消耗5～10 mV的能量，因此對電池容量的要求比較嚴(yán)格，所以這種房室連接需要節(jié)能以免影響電池壽命。傳統(tǒng)心臟置入裝置在體內(nèi)的無限數(shù)據(jù)連接通常采用射頻遙測和誘導(dǎo)偶聯(lián)技術(shù)。對比而言，原電池(伽凡擬電池)偶聯(lián)的體內(nèi)連接是在兩個(gè)置入器械之間進(jìn)行信息傳輸，組織(心肌和血液)將作傳導(dǎo)介質(zhì)，電流在組織內(nèi)擴(kuò)散至另一個(gè)裝置接收[15]。該起搏器的安全性和多位點(diǎn)起搏的可行性已經(jīng)在體內(nèi)進(jìn)行了測試并達(dá)到較滿意結(jié)果。在3例體外試驗(yàn)中，該工作原型起搏器達(dá)到了穩(wěn)定的雙腔DOO模式起搏。圖4中ECG顯示了無導(dǎo)線雙腔起搏模式下心房和心室的起搏信號。類似雙心室起搏也在左心室和右心室的檢測中得到較好結(jié)論。

圖3 雙腔無導(dǎo)線起搏器。右心房、右心室分別置入無導(dǎo)線起搏器，二者通過無線連接而達(dá)到工作同步化

圖4 雙腔無導(dǎo)線起搏器工作時(shí)記錄到的體表心電圖。右心房右心室分別置入無導(dǎo)線起搏器后雙腔起搏記錄的心電圖，自身心率98次/min，雙腔DOO起搏頻率為120次/min，其AV間期為50ms。箭頭指示為A(心房)和V(心室)起搏信號

目前無導(dǎo)線連接技術(shù)的關(guān)鍵在于整合。裝置需要導(dǎo)管輔助下置入，所以心臟空間限制是技術(shù)上的主要困難。目前基本設(shè)計(jì)顯示電極距離越遠(yuǎn)、表面積越大，電極的信號衰減越低。商業(yè)化無導(dǎo)線起搏器的電極距離(Nanostim: >10 mm; Micra: 18 mm)比較樂觀，這樣可以避免周圍組織因素對起搏參數(shù)和感知信息的干擾。另外，低頻信號可以阻止傳統(tǒng)無線傳輸(如藍(lán)牙、紫蜂)的非正常侵入造成的干擾。設(shè)想一下，該無線雙腔起搏模式再加上一個(gè)左心室的無導(dǎo)線起搏，無導(dǎo)線起搏概念可以延伸至心臟再同步化治療中。但是雙腔無導(dǎo)線起搏器仍然需要進(jìn)一步的深度測量和研究，目前僅有3例動(dòng)物模型成功案例，可見這種實(shí)驗(yàn)原型起搏器在心內(nèi)膜起搏的長期工作需要進(jìn)一步證實(shí)。相對而言，目前有一些單腔無導(dǎo)線起搏Nanostim和Micra聯(lián)合全皮下ICD(implantable cardioverter defibrillator, ICD)的報(bào)道。如果將其列入雙腔無導(dǎo)線起搏(除顫)治療范疇，則雙腔無導(dǎo)線起搏治療已有臨床可行性證據(jù)。臨床上有治療成功的案例，如2017年報(bào)道的Micra聯(lián)合全皮下ICD置入，患者自發(fā)室速后Micra支持下ICD完成有效除顫，這足以證實(shí)該技術(shù)的前景[16]。

3 無導(dǎo)線起搏器在左心室起搏中的應(yīng)用

2001年發(fā)表的MUSTIC(Multisite Stimulation in Cardiomyopathy, MUSTIC)研究顯示了CRT(cardiac resynchronization therapy)使癥狀性心衰伴左心室射血分?jǐn)?shù)減低、QRS時(shí)限延長的患者獲益。研究提出CRT通過協(xié)調(diào)左右心室收縮以及房室傳導(dǎo)時(shí)間來改善左心室收縮功能、逆轉(zhuǎn)負(fù)性重塑，明顯減低心力衰竭相關(guān)住院率及死亡率，并改善患者生存率和生活質(zhì)量[17]。通過冠狀竇(coronary sinus, CS)電極進(jìn)行左心室心外膜起搏是CRT的首選方法，但30%～40%的患者卻對這種傳統(tǒng)的CRT無反應(yīng)[18]。CRT反應(yīng)是多因素決定的，其中包括了適應(yīng)證的選擇、器械程控、合并癥以及心力衰竭的藥物治療等。8%～10%的CRT適應(yīng)證患者存在解剖異常，包括沒有合適的CS靶點(diǎn)、上腔靜脈堵塞、膈神經(jīng)刺激或瘢痕區(qū)起搏導(dǎo)致的閾值異常升高等，這些都會(huì)導(dǎo)致CRT反應(yīng)不佳甚至不得不放棄傳統(tǒng)CRT治療。在CARE-HF研究(Cardiac Resynchronization-Heart Failure study)中首次置入CRT患者就有12%存在左心室電極無法植入問題，這其中50%是由于無法找到CS或合適靶靜脈，而且即便是CS電極置入成功也無法達(dá)到收縮最延遲部位存活心肌而無法獲益于雙室起搏[19]。在冠狀靜脈起搏失敗患者中，可以嘗試外科心外膜電極置入以及穿間隔的方法，雖然方法有效但是亦要警惕其并發(fā)癥和死亡率增加的風(fēng)險(xiǎn)。

基于上述問題，無導(dǎo)線左心室心內(nèi)膜起搏在心臟再同步化治療領(lǐng)域逐漸顯現(xiàn)優(yōu)勢。無導(dǎo)線左心室起搏(WiSE-CRT, EBR Systems, Sunnyvale, California)意為將小型無導(dǎo)線起搏電極經(jīng)股動(dòng)脈置入左心室心內(nèi)膜，這一操作簡便且無需長期抗凝。WiSE-CRT在左心室心內(nèi)膜置入接收電極，通過皮下置入肋間的脈沖發(fā)生器來傳輸超聲波進(jìn)行無導(dǎo)線起搏。WiSE-CRT需要與同時(shí)安裝的傳統(tǒng)右心室起搏器配合工作組成雙心室心內(nèi)膜起搏(BiV ENDO)才能發(fā)揮CRT功能。WiSE-CRT感知右心室起搏后，傳輸聲能到達(dá)左心室電極引起左心室起搏，從而完成右心室和左心室的幾乎同步起搏。WiSE-CRT(Wireless Stimulation Endocardially for CRT)研究證實(shí)了無導(dǎo)線超聲介導(dǎo)左心室心內(nèi)膜起搏的可行性[20]。研究中，入選患者均已置入起搏裝置如起搏器或ICD，并符合以下條件：①之前冠狀竇電極置入失??；②之前冠狀竇電極成功置入但是臨床無反應(yīng)或③需要升級成CRT。裝置細(xì)節(jié)和置入過程如圖5所示[21]。首先經(jīng)導(dǎo)管置入左心室起搏電極后再行外科皮下置入脈沖發(fā)生器。WiSE-CRT裝置需要同時(shí)置入標(biāo)準(zhǔn)的起搏器、經(jīng)靜脈ICD或傳統(tǒng)CRT裝置達(dá)到同步化雙室起搏。傳輸器和電池包膜的外面有感知電極，用以感知置入起搏器的右心室起搏脈沖。當(dāng)右心室起搏脈沖被感知后，WiSE-CRT系統(tǒng)即刻觸發(fā)超聲波轉(zhuǎn)化接收轉(zhuǎn)換為電能，起搏左心室。整個(gè)過程幾乎同時(shí)發(fā)生，足以達(dá)到雙室起搏(右心室起搏脈沖的感知時(shí)間和左心室起搏的時(shí)間延遲差僅為3～5ms)。從有效性看WiSE-CRT的結(jié)果很好，在術(shù)后6個(gè)月隨訪中患者左心室功能得到明顯改善，且無需終身抗凝，70%患者術(shù)后心功能得到明顯改善。雖然最初進(jìn)行到第17例時(shí)心包壓塞發(fā)生3例，導(dǎo)致其安全性遭到質(zhì)疑，但經(jīng)過后續(xù)技術(shù)設(shè)備改良結(jié)果樂觀。

如上所述，經(jīng)過不斷探索，為避免置入過程中遞送鞘管對左心室心內(nèi)膜面的損傷，起搏器的遞送系統(tǒng)設(shè)計(jì)得到不斷改進(jìn)。在SELECTIVE-LV研究(Safety and Performance of Electrodes Implanted in the Left Ventricle)中，遞送鞘管遠(yuǎn)端設(shè)計(jì)的球囊裝置可以大大減少對左心室心內(nèi)膜的創(chuàng)傷。對于傳統(tǒng)CRT左心室電極無法置入的患者，SELECTIVE-LV研究結(jié)果如下：①左心室無線起搏置入成功率高(97%)；②85%患者術(shù)后心力衰竭臨床綜合評分改善；③52%患者術(shù)后6個(gè)月心臟超聲顯示CRT超反應(yīng)(左心室收縮末容積減低≥15%)。在PROSPECT(Predictors of Response to CRT)研究中，69%患者臨床綜合評分得到改善，56%患者左心室收縮末容積縮小>15%[22]。另外在SELECTIVE-LV研究中，也有再同步化治療后心臟電重構(gòu)的證據(jù)，可能與CRT超反應(yīng)相關(guān)。該試驗(yàn)中無術(shù)后心包積液病例，也沒有術(shù)中相關(guān)的即刻不良事件發(fā)生，證實(shí)了WiSE-CRT系統(tǒng)的臨床可行性。可見，對于需要CRT升級、或從未接受CRT治療或已接受CRT治療后無反應(yīng)的患者，他們有CRT適應(yīng)證卻由于上述原因無法置入傳統(tǒng)左心室電極，左心室無導(dǎo)線起搏治療在這類人群中的應(yīng)用有廣闊前景。

圖5 左心室內(nèi)膜下無導(dǎo)線起搏器 a～b.逆向遞送鞘管輸送起搏電極至左心室內(nèi)膜并定位后釋放；c.起搏電極的實(shí)際照片和尺寸；d～f.示無導(dǎo)線起搏裝置，以及整個(gè)裝置置入術(shù)后1天拍攝的后前位及側(cè)位X線影像，虛線圈內(nèi)為無導(dǎo)線左心室起搏電極

如前所述，在臨床研究中獲益的患者均是傳統(tǒng)CRT無反應(yīng)或者由于解剖因素不能進(jìn)行傳統(tǒng)左心室電極置入者。值得關(guān)注，心內(nèi)膜下左心室起搏的前景靈活，尤其在選擇避開瘢痕組織以及膈神經(jīng)刺激等靶點(diǎn)方面心內(nèi)膜左心室起搏更有優(yōu)勢。心內(nèi)膜下起搏在心肌激活模式上更加接近生理性起搏，因此在改善血流動(dòng)力學(xué)及縮窄QRS時(shí)限方面較心外膜起搏具有更多臨床獲益，且左心室心內(nèi)膜起搏減低心室復(fù)極化離散度，與心外膜起搏比較亦可更好的減少心律失常發(fā)生[23]。CRT無反應(yīng)的因素并非單一，但至少無導(dǎo)線起搏器會(huì)有助于解決其中左心室電極置入困難、左心室瘢痕或冠狀竇解剖異常等相關(guān)的問題，從而增加CRT手術(shù)成功率。WiSE CRT系統(tǒng)可謂走向無導(dǎo)線CRT的第一步，緊接著出現(xiàn)的新型心律調(diào)節(jié)系統(tǒng)(Boston Scientific Inc, USA)也已經(jīng)開始臨床試驗(yàn)應(yīng)用，這一系統(tǒng)是由抗心動(dòng)過速左心室無導(dǎo)線起搏與皮下除顫器通過無線連接協(xié)調(diào)工作組成[24]?？傊?，無導(dǎo)線雙心室起搏心內(nèi)膜與傳統(tǒng)CRT孰優(yōu)孰劣，目前的研究結(jié)果仍很樂觀。

4 總 結(jié)

目前的一體化無導(dǎo)線起搏器最主要的局限性是只能提供單腔起搏，即右心室單腔起搏，其頻率適應(yīng)功能的可靠性和安全性尚需要長期隨訪。作為新興技術(shù)，我們需要專業(yè)的培訓(xùn)機(jī)制以期達(dá)到置入技術(shù)的精細(xì)化和正規(guī)化。如果考慮其長期的性能和未來拔除的需要，無導(dǎo)線起搏器固定機(jī)制仍需進(jìn)一步探索優(yōu)化。對于大多數(shù)竇房結(jié)功能障礙的患者，無導(dǎo)線右心室單腔起搏器因?yàn)樾枰獜碾p腔起搏/感知獲益所以并不適宜[25]。隨著多腔起搏(房室和雙室)逐漸發(fā)展，無導(dǎo)線多腔起搏從原型變成臨床應(yīng)用所面臨的挑戰(zhàn)也在增加，比如器械之間的通訊以及固定機(jī)制(在組織結(jié)構(gòu)特殊的右心房)等。毋庸置疑，心臟起搏器的未來方向仍是最小化，無導(dǎo)線起搏器作為這一階段的變革性技術(shù)，不論從安全性角度還是從遠(yuǎn)期起搏和感知功能上都應(yīng)優(yōu)于傳統(tǒng)起搏器，故仍需進(jìn)一步技術(shù)性探索和臨床隨機(jī)試驗(yàn)來迎接尚未解決的問題。