郝 珍，李 巍，于洪偉，江 珊

(1.錦州醫(yī)科大學(xué)研究生院，遼寧 錦州 121000；2.錦州市中心醫(yī)院 a.腫瘤科；b.心內(nèi)科，遼寧 錦州 121000)

2016年歐洲心臟學(xué)會(huì)(ESC)心力衰竭指南[1]根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)將心力衰竭分成3種類型：LVEF<40%的左心室射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭(HFrEF)、LVEF 40%～49%的LVEF中間值心力衰竭(HFmrEF)以及LVEF≥50%的HFpEF。其中HFpEF是一種表型多樣的綜合征，表現(xiàn)為心室的舒張功能不全伴有心室舒張末期壓的增高，而LVEF表現(xiàn)為正?；蚪咏?，所以又稱它為舒張性心力衰竭(DHF)。隨著我國(guó)人口老齡化的加劇和預(yù)期壽命的延長(zhǎng)，HFpEF的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，目前已占全部心力衰竭人群的40%～70%，是最普遍的心力衰竭形式[2]。HFpEF的臨床預(yù)后雖優(yōu)于HFrEF，但由于其病理復(fù)雜性和高度異質(zhì)性，在診斷和治療上與HFrEF相比有顯著的差異，從而缺乏以證據(jù)為基礎(chǔ)的治療[3]。以往研究發(fā)現(xiàn)，ACEI、ARB、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑等藥物對(duì)HFpEF有臨床效果[4]，但在臨床工作中HFpEF患者仍有較高的重復(fù)住院率，給社會(huì)造成較高的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，尋找能明顯改善其臨床癥狀及改善預(yù)后的藥物非常必要。近年來(lái)沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片的問(wèn)世，以其獨(dú)特的作用機(jī)制，掀開(kāi)了心力衰竭治療和管理的新篇章，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片已被證明對(duì)射血分?jǐn)?shù)降低的患者有益[5]，2016年歐美心力衰竭指南將其作為HFrEF患者的Ⅰ類推薦，但其在HFpEF患者中應(yīng)用的臨床療效目前國(guó)內(nèi)外鮮有報(bào)道。本研究旨在通過(guò)觀察沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片對(duì)左心室射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者的臨床療效及短期預(yù)后的影響，以期為HFpEF患者的治療提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 本研究是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照、前瞻性研究，選取2018年3月至2019年3月在遼寧省錦州市中心醫(yī)院心內(nèi)科就診的左心室射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭患者96例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷符合2018年《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②LVEF≥50%；③NT-pro BNP ≥400 pg/ml；④心功能NYHA分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往曾有LVEF<50%；②合并肝腎功能不全；③患有精神疾??；④慢性阻塞性肺疾??；⑤惡性腫瘤或免疫性疾病患；⑥對(duì)ACEI/ARB及沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片等所用藥物過(guò)敏。入組患者年齡45～75歲，按隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為對(duì)照組48例, 男性17例，女性31例，平均年齡(63.27±9.27)歲；觀察組48例，男性15例，女性33例，平均年齡(64.95±7.96)歲。所有入選患者均經(jīng)過(guò)充分溝通和交流，簽署知情同意書(shū)，自愿接受治療。本研究并經(jīng)過(guò)錦州市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2治療方法 對(duì)照組行基礎(chǔ)抗心力衰竭治療，包括休息、低鹽低脂飲食及應(yīng)用利尿劑、擴(kuò)張血管藥物、β受體拮抗劑、螺內(nèi)酯及ACEI/ARB類藥物等治療，并根據(jù)患者病情調(diào)整治療方案。觀察組應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片(諾欣妥，北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20170344)替代常規(guī)抗心力衰竭治療中的ACEI/ARB類，起始劑量25 mg/次，2次/d，每2～4周劑量加倍，最大劑量為200 mg/d，2次/d，其余治療藥物同對(duì)照組，口服沙庫(kù)巴曲纈沙坦前需停用ACEI/ARB類藥物36 h，以進(jìn)行藥物洗脫。兩組患者均連續(xù)治療隨訪6個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo) ①臨床療效：顯效：臨床癥狀控制好，心功能分級(jí)提高Ⅱ級(jí)以上；有效：臨床癥狀得到基本控制，心功能分級(jí)提高Ⅰ級(jí)；無(wú)效：未能達(dá)到上述的療效甚至病情出現(xiàn)加重情況?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/患者例數(shù)×100%。②超聲心動(dòng)圖 ：兩組患者在治療前、治療6個(gè)月后均應(yīng)用錦州市中心醫(yī)院超聲科提供的西門(mén)子彩色多普勒超聲(ACUSONX150)測(cè)定患者的LVEF。采用改良雙平面Simpson方法從心尖四腔和二腔切面觀察測(cè)定左心室收縮及舒張末期心內(nèi)膜曲線，自動(dòng)計(jì)算LVEF值。③實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：采集兩組患者治療前后的晨起空腹靜脈血3 ml，將收集的血液放入肝素抗凝血管中，按照3 000 r/min的速度離心10分鐘后，提取血漿上機(jī)，應(yīng)用梅里埃VIDAS全自動(dòng)免疫分析儀以酶聯(lián)熒光檢測(cè)技術(shù)檢測(cè)結(jié)果，記錄治療前后的NT-proBNP水平。采集兩組治療前后的肝功能(ALT、AST)、腎功能(SCr、BUN)，均由錦州市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科進(jìn)行檢測(cè)，記錄治療前后的肝腎功能值。④ 6分鐘行走試驗(yàn)(6MWT)：在長(zhǎng)為30 m的走廊上進(jìn)行測(cè)量，采用 Bittner 方案，記錄入選患者用藥前后6分鐘能完成的最大步行距離，確定行走距離。⑤觀察記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況：記錄兩組用藥期間是否出現(xiàn)干咳、低血壓、高血鉀、血管性水腫等不良反應(yīng)。然后記錄兩組不良反應(yīng)的發(fā)生人數(shù)，評(píng)估對(duì)比兩組不良反應(yīng)的發(fā)生情況。⑥預(yù)后：通過(guò)電話、微信、門(mén)診復(fù)查等方式進(jìn)行隨訪，詢問(wèn)并記錄兩組患者在治療及隨訪6個(gè)月期間主要不良心血管事件的發(fā)生情況，包括：心血管死亡、惡性心律失常、心力衰竭再入院情況。然后記錄兩組不良心血管事件的發(fā)生人數(shù)，評(píng)估對(duì)比兩組的不良心血管事件的發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

治療隨訪期間共有5例患者失訪，對(duì)照組2例，觀察組3例；3例患者心血管死亡，對(duì)照組2例，觀察組1例，統(tǒng)計(jì)結(jié)果未受影響。

2.1一般資料比較 治療前兩組性別、年齡、吸煙、病程、體重指數(shù)、有無(wú)高血壓、冠心病、糖尿病、心房顫動(dòng)病史及入院時(shí)血壓、心率、超聲心動(dòng)圖、心功能NYHA分級(jí)、用藥情況等基本資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 治療前兩組臨床基線資料比較

2.2各項(xiàng)指標(biāo)比較 兩組治療前LVEF、NT-pro BNP 水平、6MWT、ALT、AST、SCr、BUN指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療6個(gè)月后NT-pro BNP水平、6MWT較治療前改善，觀察組比對(duì)照組改善更為明顯(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

2.3臨床療效比較 兩組接受藥物等相應(yīng)治療后均有效果，觀察組治療總有效率為93.33%，高于對(duì)照組76.08%(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組臨床療效比較[例(%)]

注：χ2=5.197，P=0.023

2.4主要不良心血管事件比較 治療隨訪期間，對(duì)照組出現(xiàn)心血管死亡2例，惡性心律失常1例，心力衰竭加重再入院16例，不良心血管事件發(fā)生率為41.31%(19/46)；觀察組出現(xiàn)心血管死亡1例，惡性心律失常1例，心力衰竭加重再入院7例，不良心血管事件發(fā)生率為20.00%(9/45)；兩組不良心血管事件差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.5不良反應(yīng)情況 治療隨訪期間，對(duì)照組出現(xiàn)干咳3例，低血壓4例，高血鉀2例，血管性水腫發(fā)生0例，不良反應(yīng)發(fā)生率為19.56%(9/46)；觀察組出現(xiàn)干咳1例，低血壓發(fā)生5例，高血鉀發(fā)生1例，血管性水腫發(fā)生0例，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.56%(7/45)；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較(χ2=0.252，P=0.615)。

3 討 論

HFpEF是一種心輸出量降低和心室充盈壓升高的病理生理過(guò)程復(fù)雜的臨床綜合征。研究發(fā)現(xiàn)，HFpEF常見(jiàn)于老年女性，大多數(shù)HFpEF患者有高血壓病史，常伴有亞臨床左心室功能障礙，其病因包括冠心病、糖尿病、超重和房顫等，而既往有心肌梗死史者比較少見(jiàn)[7]。Oghlakian等[8]認(rèn)為HFpEF的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，神經(jīng)激素內(nèi)分泌系統(tǒng)的異常激活參與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展。心力衰竭發(fā)生時(shí)會(huì)引起腎素血管緊張素醛固酮(RAAS)系統(tǒng)和交感神經(jīng)(SNS)的過(guò)活化，而HFpEF比HFrEF則更能明顯激活RAAS系統(tǒng)。同時(shí)利鈉肽系統(tǒng)也被激活，會(huì)使BNP和NT-pro BNP升高。但是，利鈉肽系統(tǒng)對(duì)RAAS有拮抗作用，對(duì)心力衰竭的發(fā)病機(jī)制有良好的作用。此外，利鈉肽會(huì)被一種叫做腦啡肽酶的酶分解，腦啡肽酶也負(fù)責(zé)其他物質(zhì)的分解，包括緩激肽和血管緊張素Ⅱ受體。傳統(tǒng)抗心力衰竭藥物ACEI/ARB、β受體阻滯劑、螺內(nèi)酯等對(duì)HFpEF有臨床效果[4]，但臨床工作中發(fā)現(xiàn)即使應(yīng)用了最佳的傳統(tǒng)藥物治療，HFpEF患者仍有較高的重復(fù)住院率，因此有必要尋找HFpEF更有效的臨床治療方法。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片是首個(gè)血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑 (ARNI)[9]，主要由腦啡肽酶抑制劑(NEPI)前體藥AHU-377和血管緊張素Ⅱ型受體拮抗劑纈沙坦以1∶1的比例復(fù)合而成。沙庫(kù)巴曲是中性內(nèi)啡肽酶抑制劑，口服沙庫(kù)巴曲纈沙坦后無(wú)活性的AHU-37經(jīng)過(guò)肝臟代謝會(huì)成為有活性的NEPI成分LBQ657[10]，該成分可以抑制腦啡肽酶的活性，抑制利鈉肽的降解，上調(diào)利鈉肽水平，從而發(fā)揮利鈉利尿、擴(kuò)張血管、降低腎素和醛固酮水平、抑制心肌細(xì)胞肥大和成纖維細(xì)胞增殖等作用。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉還可以通過(guò)跨膜受體鳥(niǎo)苷環(huán)化酶刺激利鈉肽信號(hào)，發(fā)揮抗增生性和抗纖維化作用，通過(guò)刺激PKG的活性改善舒張功能[11]。同時(shí)纈沙坦通過(guò)抑制RASS系統(tǒng)改善血流動(dòng)力學(xué)、降低醛固酮水平、抑制心室重構(gòu)。兩者聯(lián)合可以在作用機(jī)制上達(dá)到相互協(xié)調(diào)的作用，從而改善心力衰竭癥狀，降低不良心血管事件的發(fā)生率和病死率[12]。PARADIGM-HF試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)沙庫(kù)巴曲纈沙坦比依那普利更能提高HFrEF患者的生活質(zhì)量，使主要復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低了20%[13]。因此，其復(fù)雜的作用機(jī)制和以往的實(shí)驗(yàn)和臨床數(shù)據(jù)似乎表明，它有望成為HFpEF的治療方法。但由于該藥物剛上市、價(jià)格較貴且患者依從性差，在國(guó)人應(yīng)用比較少。并且沙庫(kù)巴曲纈沙坦在HFpEF患者中應(yīng)用的臨床療效目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道較少。所以，本研究通過(guò)觀察沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)HFpEF患者的臨床療效和短期預(yù)后的影響，以期為HFpEF患者的治療提供新的臨床證據(jù)。

NT-proBNP是一個(gè)診斷心力衰竭比較可靠的血清學(xué)指標(biāo)，可以快速獲取檢驗(yàn)結(jié)果，而B(niǎo)NP作為腦啡肽酶的底物，使用腦啡肽酶抑制劑后可以增加BNP的水平，但不能增加NT-proBNP水平。吳麗華等[14]研究顯示NT-proBNP 水平可以有效評(píng)估HFpEF 患者的病情，從而判斷患者的治療效果及預(yù)后情況，是心力衰竭的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)。HFpEF Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究顯示沙庫(kù)巴曲纈沙坦不僅可以降低HFpEF患者的NT-proBNP水平，而且可以縮小左心房(LA)容積并改善NYHA分級(jí)[15]。本研究中HFpEF患者應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療6個(gè)月后NT-proBNP水平明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)HFpEF患者的心功能改善效果優(yōu)于ACEI/ARB類藥物。

6MWT是一種簡(jiǎn)單、安全、方便的運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，替代了以往的心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)[16]，可以較好地反映受試者的運(yùn)動(dòng)耐力、心力衰竭嚴(yán)重程度，比較心力衰竭患者治療前后癥狀的改善情況。孫濤等[17]認(rèn)為沙庫(kù)巴曲纈沙坦能顯著改善HFrEF患者的左心功能及運(yùn)動(dòng)耐力。但沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉對(duì)HFpEF患者心功能和運(yùn)動(dòng)耐力的影響目前尚無(wú)定論。本研究結(jié)果中，觀察組患者治療6個(gè)月后6MWT、臨床總有效率明顯升高，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說(shuō)明相對(duì)于ACEI/ARB類藥物，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉能更好地改善HFpEF患者的心功能、運(yùn)動(dòng)耐力，臨床療效顯著。

ACE-NEP抑制劑奧馬曲拉是第一代NEPI及RAAS抑制劑的復(fù)合物，它在治療心力衰竭方面具有較好的療效，但該藥物易發(fā)生嚴(yán)重的血管性水腫，因此未能獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市[18]。其原因可能是奧馬曲拉抑制了多種降解緩激肽的關(guān)鍵酶 (ACE、NEP)，從而減少緩激肽的降解，使患者體內(nèi)緩激肽水平升高引發(fā)干咳、血管性水腫等不良反應(yīng)。沙庫(kù)巴曲纈沙坦創(chuàng)新性的將腦啡肽酶抑制劑和纈沙坦聯(lián)合應(yīng)用于心力衰竭的治療。其中纈沙坦不會(huì)抑制緩激肽的降解，從而降低了血管性水腫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性較高。研究證實(shí)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦用于HFrEF患者中，不良反應(yīng)發(fā)生率與ACEI/ARB類比較無(wú)顯著差異，具有安全性[19]。本研究結(jié)果也顯示沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉用于HFpEF患者的治療中，不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有較高的安全性。此外，兩組患者治療前后肝腎功能方面未見(jiàn)異常，更加證實(shí)了沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉的安全性。

本研究結(jié)果中HFpEF患者應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片治療6個(gè)月后超聲指標(biāo)LVEF升高不明顯(P>0.05)，這一研究結(jié)果與ACEI/ARB類藥物效果類似[20]。然而，觀察組不良心血管事件發(fā)生率卻明顯降低，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。此結(jié)果與PARAGON-HF研究相左，分析原因可能與本研究納入患者、終點(diǎn)事件不同且隨訪時(shí)間較短有關(guān)。說(shuō)明沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉雖不能提高HFpEF患者的LVEF，但可改善NT-proBNP 水平、6MWT距離等心力衰竭指標(biāo)、降低不良心血管事件的發(fā)生，從而提高生活質(zhì)量，改善患者的短期預(yù)后，可作為HFpEF患者治療的用藥。

綜上所述，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉可以明顯改善HFrEF患者的心功能、提高活動(dòng)耐力、減少不良心血管事件，提高臨床療效，且具有安全性。同時(shí)本研究是單中心研究，樣本量小，觀察時(shí)間短，數(shù)據(jù)偏倚可能較大，未能對(duì)患者的長(zhǎng)期預(yù)后情況進(jìn)行評(píng)估，可能對(duì)研究結(jié)果造成一定影響；這有待今后進(jìn)一步增加樣本量完善統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，特別是對(duì)預(yù)后終點(diǎn)的多因素分析，為臨床應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉治療HFpEF患者提供更多的證據(jù)。