黃英媛，徐煥杰，劉春苗，宋振華*

（1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，海南?？?570208；2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院中醫(yī)內(nèi)科，海南?？?570208；3.中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，海南?？?570208）

急性腦梗死是最常見的腦血管疾病之一,發(fā)病率約占中風(fēng)發(fā)生總數(shù)的70%,目前西醫(yī)治療手段主要包括溶栓、改善微循環(huán)、恢復(fù)缺血區(qū)域血液供應(yīng)、預(yù)防并發(fā)癥、控制血壓、降低血液黏度等［1］,其中腦苷肌肽為一種神經(jīng)營養(yǎng)藥物,是目前臨床治療中風(fēng)、缺氧缺血性腦病、糖尿病性神經(jīng)病等中樞神經(jīng)損傷疾病的常用藥物［2］。中醫(yī)辨證論治急性腦梗死時(shí),對(duì)改善患者缺氧情況和血流指標(biāo)有較好的作用［3-4］,并認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制是由于氣血兩虛、經(jīng)脈失養(yǎng)、腦靜脈阻塞、腦（包括神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞等）缺血和缺氧所致［5］,故促進(jìn)血液流動(dòng)是首選方向,其中龍生蛭膠囊是由川芎、水蛭、黃芪等藥材組成的中成藥,具有益氣活血、逐瘀通絡(luò)的作用。

血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶（Lp-PLA2）是一種具有較好血管內(nèi)皮特異性的炎癥標(biāo)志物,可獨(dú)立于機(jī)體全身炎性之外,同時(shí)還與內(nèi)動(dòng)脈血管狹窄的程度和范圍有關(guān),故能預(yù)測(cè)腦梗死發(fā)生并評(píng)估病情進(jìn)展［6］；血栓彈力圖（TEG）可檢測(cè)血液是否處于高凝狀態(tài),其中的各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)監(jiān)測(cè)抗凝藥物、抗纖溶藥物療效具有重要意義［7］。本研究探討龍生蛭膠囊聯(lián)合腦苷肌肽對(duì)急性腦梗死患者的臨床療效,以及對(duì)血清Lp-PLA2水平、TEG各參數(shù)的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年5月至2019年5月于中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院治療的100例急性腦梗死患者,隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組,每組50例,2組一般資料見表1,可知組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（YJ-A-1703）。

表1 2組一般資料比較（， n=50）Tab.1 Comparison of general data between the two groups （， n=50）

表1 2組一般資料比較（， n=50）Tab.1 Comparison of general data between the two groups （， n=50）

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）發(fā)病到入院接受治療經(jīng)歷時(shí)間不超過48 h,但不適宜溶栓治療；（2）入院治療前1個(gè)月內(nèi)未使用阿司匹林、低分子肝素鈉、尿激酶等抗凝藥物；（3）年齡不大于80歲；（4）簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）有腦外傷史或接受過腦部手術(shù)；（2）合并蛛網(wǎng)膜下腔出血、短暫性腦缺血、出血性腦梗死或腦內(nèi)出血；（3）合并凝血功能障礙；（4）對(duì)腦肝肌肽或龍生蛭膠囊過敏；（5）合并惡性腫瘤、癲癇、急性感染、重大器質(zhì)性病變。

1.4 給藥 對(duì)照組給予腦苷肌肽注射液（商品名歐迪美,2 mL/支,吉林四環(huán)制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H22025046,批號(hào)201703146、201811055）靜脈滴注,取20 mL加入250 mL生理鹽水中稀釋,每天1次；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用龍生蛭膠囊（商品名步晨,0.4 g/粒,陜西步長制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字Z20010059,批號(hào)170212）口服,每次5粒,每天3次。2組均連續(xù)治療14 d。

1.5 療效評(píng)價(jià) 參考文獻(xiàn)［8］報(bào)道進(jìn)行。（1）基本痊愈,NIHSS評(píng)分下降90%～100%,病殘程度0級(jí)；（2）顯著進(jìn)步,NIHSS評(píng)分下降46%～89%,病殘程度1～3級(jí)；（3）進(jìn)步,NIHSS評(píng)分下降18%～45%；（4）無變化,NIHSS評(píng)分下降＜18%或升高≤18%；（5）惡化,NIHSS評(píng)分升高＞18%?？傆行?［（基本痊愈例數(shù)+顯著進(jìn)步例數(shù)+進(jìn)步例數(shù)）/總例數(shù)］×100%。

1.6 指標(biāo)檢測(cè)

1.6.1 神經(jīng)功能損傷程度評(píng)分（NIHSS）在治療前及治療14 d后檢測(cè)NIHSS評(píng)分［9］,包括15個(gè)項(xiàng)目,總分0～42分,得分越高,神經(jīng)功能受損越嚴(yán)重。

1.6.2 血清相關(guān)指標(biāo) 在治療前及治療14 d后抽取患者空腹靜脈血5 mL,其中2 mL用于血栓彈力圖檢查,剩余3 mL在4 ℃下3 500 r/min離心10 min （離心半徑10 cm）后取血清,酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測(cè)Lp-PLA2水平,相關(guān)試劑盒購自英國Abcam公司（批號(hào)ab235643）；顆粒免疫投射比濁法檢測(cè)人親環(huán)素（CyPA）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1 （MCP-1）、血小板活化因子（PAF）、同型半胱氨酸（Hcy）水平,相關(guān)試劑盒均購自寧波美康生物科技股份有限公司（批號(hào)分別為20160911、20170301、20170304、20161115）,酶標(biāo)儀（上海富眾生物公司）讀取檢測(cè)結(jié)果,所有操作均按照儀器和試劑盒說明書進(jìn)行。

1.6.3 血栓彈力圖（TEG）指標(biāo) 取 “1.6.2”項(xiàng)下空腹靜脈血2 mL,采用TEG 5000血栓彈力圖儀（美國Haemoscope公司）檢測(cè)凝血反應(yīng)時(shí)間、血細(xì)胞凝集塊形成時(shí)間、血細(xì)胞凝集塊形成速率、最大血塊強(qiáng)度。

1.6.4 不良反應(yīng) 治療期間記錄2組不良反應(yīng),包括皮疹、血壓降低、胃腸道不適、頭痛、頭暈、肝腎功能異常、腹痛、發(fā)冷、煩躁等。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過SPSS 22.0軟件進(jìn)行處理,計(jì)數(shù)資料以百分率表示,組間比較采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（）表示,組間比較采用t檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 2組各療效等級(jí)比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）,觀察組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）,見表2。

2.2 NIHSS評(píng)分 治療后,2組NIHSS評(píng)分降低（P＜0.05）,以觀察組更明顯（P＜0.05）,見表3。

表3 2組NIHSS評(píng)分比較（， n=50）Tab.3 Comparison of NIHSS scores between the two groups （， n=50）

表3 2組NIHSS評(píng)分比較（， n=50）Tab.3 Comparison of NIHSS scores between the two groups （， n=50）

2.3 血清Lp-PLA2、CyPA、MCP-1、PAF、Hcy水平 治療后,2組血清Lp-PLA2、CyPA、MCP-1、PAF、Hcy水平降低（P＜0.05）,以觀察組更明顯（P＜0.05）,見表4。

2.4 血清TEG指標(biāo) 治療后,2組凝血反應(yīng)時(shí)間、血細(xì)胞凝集塊形成時(shí)間延長（P＜0.05）,血細(xì)胞凝集塊形成速率、最大血塊強(qiáng)度降低（P＜0.05）,以觀察組更明顯（P＜0.05）,見表5。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 治療期間,2組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。對(duì)照組發(fā)生皮疹2例、胃腸道反應(yīng)1例、頭痛頭暈1例、腹痛1例,而觀察組發(fā)生皮疹1例、煩躁1例、頭痛頭暈1例、寒戰(zhàn)1例,2組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為10%、8%,組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

目前,西醫(yī)臨床治療急性腦梗死大多采用溶栓等手段,但由于缺血腦組織損傷呈漸進(jìn)性發(fā)展,故該方法存在“時(shí)間窗”,而且有個(gè)體差異,導(dǎo)致應(yīng)用受限。近年來大量研究表明,中醫(yī)藥可對(duì)急性腦梗死進(jìn)行多水平、多通道、多靶點(diǎn)聯(lián)合干預(yù),從而在其預(yù)防和治療上發(fā)揮重要作用［10-11］。

中醫(yī)認(rèn)為,急性腦梗死主要由于患者飲食肥甘厚味,導(dǎo)致痰濁內(nèi)生,加之憂思惱怒,過渡勞累等,引動(dòng)肝火,導(dǎo)致氣血不和,阻塞經(jīng)絡(luò)［12-14］。龍生蛭膠囊由川芎、紅花、黃芪、水蛭、芍藥、地龍［15］等藥材組成,方中水蛭通經(jīng)逐瘀,溶解血栓；川芎、紅花活血化瘀,暢通腦絡(luò),可推動(dòng)血液運(yùn)行,輔助水蛭疏通瘀阻經(jīng)絡(luò),破血逐瘀；黃芪扶助正氣,可促進(jìn)機(jī)體氣化功能恢復(fù)；芍藥清熱涼血,可祛瘀止痛,緩解卒中患者血熱、疼痛癥狀；地龍活血通絡(luò),清熱平喘。衛(wèi)家芬等［16］發(fā)現(xiàn)龍生蛭膠囊治療急性腦梗死時(shí)可使患者NIHSS評(píng)分明顯下降；本研究結(jié)果顯示,在腦苷肌肽基礎(chǔ)上加用龍生蛭膠囊時(shí)總有效率更高,NIHSS評(píng)分顯著低于單用腦苷肌肽,表明該制劑對(duì)改善神經(jīng)功能損傷有明顯效果,而且不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯變化,表明聯(lián)合用藥耐受性良好。

表4 2組血清Lp-PLA2、CyPA、MCP-1、PAF、Hcy水平比較（， n=50）Tab.4 Comparison of serum Lp-PLA2，CyPA，MCP-1，PAF and Hcy levels between the two groups （， n=50）

表4 2組血清Lp-PLA2、CyPA、MCP-1、PAF、Hcy水平比較（， n=50）Tab.4 Comparison of serum Lp-PLA2，CyPA，MCP-1，PAF and Hcy levels between the two groups （， n=50）

表5 2組血清TEG指標(biāo)對(duì)比比較（， n=50）Tab.5 Comparison of serum TEG indices between the two groups （， n=50）

表5 2組血清TEG指標(biāo)對(duì)比比較（， n=50）Tab.5 Comparison of serum TEG indices between the two groups （， n=50）

炎癥反應(yīng)是神經(jīng)元損失的重要機(jī)制之一,Lp-PLA2可較準(zhǔn)確地反映急性腦梗死患者血管炎癥反應(yīng)情況［4,17-19］；CyPA、PAF、MCP-1、Hcy均與炎癥反應(yīng)相關(guān),可促進(jìn)血栓和水腫生成,從而加重患者腦損傷。本研究發(fā)現(xiàn),聯(lián)合用藥較單用腦苷肌肽能更顯著降低Lp-PLA2、CyPA、MCP-1、PAF、Hcy水平,可能與龍生蛭膠囊降低血小板聚集、減輕自由基產(chǎn)生和炎癥反應(yīng)有關(guān),同時(shí)炎癥反應(yīng)與患者神經(jīng)功能NIHSS評(píng)分密切相關(guān)［20］,故本治療后NIHSS評(píng)分也顯著下降。吳佳等［21］報(bào)道,黃芪多糖可通過抑制NF-kB,減輕TNF-α 引起的IL-6、sICAM-1升高,從而實(shí)現(xiàn)保護(hù)血管內(nèi)皮的功能；曾潔等［22］證實(shí),水蛭可激活急性腦缺血再灌注損傷模型中syndecan-1的表達(dá),進(jìn)而調(diào)節(jié)血管通透性,減少炎癥細(xì)胞浸潤,起到抗炎作用；田晉帆等［23］發(fā)現(xiàn),川芎可通過與VEGFA、MAPK14等相互作用,從而抑制炎癥、氧化應(yīng)激、抑制血小板聚集,保護(hù)血管內(nèi)皮,均與龍生蛭膠囊功效一致。

急性腦梗死發(fā)病過程中存在血液凝固性改變,梗死區(qū)域血液呈高凝狀態(tài),出血區(qū)域血液呈低凝狀態(tài)［24］。本研究發(fā)現(xiàn),聯(lián)合用藥凝血反應(yīng)時(shí)間顯著高于單用腦苷肌肽,血細(xì)胞凝集塊形成速率和最大血塊強(qiáng)度也明顯更低,表明龍生蛭膠囊可進(jìn)一步改善凝血功能,促進(jìn)血液流通,可能與該制劑能抑制血管粘附分子表達(dá)、上調(diào)eNOS活性有關(guān)［25］。方中黃芪可保護(hù)血管內(nèi)皮形態(tài),改善血管內(nèi)皮舒張功能,防止血栓形成,田露等［26］證明它能通過促進(jìn)大鼠NO生成來改善血管收縮功能,抑制血小板聚集；水蛭主要成分水蛭素是一種天然凝血酶特異抑制劑,類似于肝素鈉,它可抗血栓、抗凝、降低纖維蛋白原,使阻塞血管再通,并且還能促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生［27］。

綜上所述,龍生蛭膠囊聯(lián)合腦苷肌肽可改善急性腦梗死患者神經(jīng)功能和凝血功能,降低NIHSS評(píng)分及血清Lp-PLA2等炎性因子水平,疏通血液循環(huán),并且耐受性良好,無嚴(yán)重不良反應(yīng),值得今后進(jìn)一步研究其作用機(jī)制。