杜秋沛，崔 鈺，張占紅，馮浩杰，胡 旺，樊海寧，侯立朝

（1.青海大學(xué)，青海 西寧 810001；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽胰外科，青海 西寧 810001）

線(xiàn)粒體動(dòng)力學(xué)通過(guò)融合和分裂形成線(xiàn)粒體網(wǎng)絡(luò)，有助于線(xiàn)粒體功能和質(zhì)量的控制。線(xiàn)粒體動(dòng)力學(xué)與疾病的發(fā)生息息有關(guān)，廣泛的特征是線(xiàn)粒體功能受損和細(xì)胞死亡增加。本文就線(xiàn)粒體動(dòng)力學(xué)在疾病發(fā)展中的影響進(jìn)行歸納，并對(duì)其在多種病理狀態(tài)下的角色進(jìn)行概括。

1 線(xiàn)粒體動(dòng)力學(xué)

1.1 線(xiàn)粒體動(dòng)力學(xué)概述

1898年，Benda首次觀(guān)察到的線(xiàn)粒體可呈球形或線(xiàn)形等形態(tài)上的異質(zhì)性。隨后，Lewis等人在1914年進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了顆粒狀、棒狀或線(xiàn)形的線(xiàn)粒體，并認(rèn)為一種線(xiàn)粒體可能與另一種線(xiàn)粒體融合，或者可能會(huì)分裂成一個(gè)或多個(gè)線(xiàn)粒體， 鑒于此，線(xiàn)粒體動(dòng)力學(xué)的概念應(yīng)運(yùn)而生[1]。一方面，與細(xì)胞分裂前生長(zhǎng)相似，線(xiàn)粒體在分裂前伸長(zhǎng)并增大體積，從而形成兩個(gè)物理上分離的線(xiàn)粒體，該過(guò)程稱(chēng)為分裂；另一方面，線(xiàn)粒體可進(jìn)行融合，連接細(xì)胞膜和隔間，產(chǎn)生一個(gè)更大的線(xiàn)粒體。線(xiàn)粒體融合和分裂發(fā)生在細(xì)胞的整個(gè)生命周期，并處于動(dòng)態(tài)流動(dòng)中。新近觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為，線(xiàn)粒體形態(tài)的變化參與了細(xì)胞代謝調(diào)控，可能間接地影響了免疫細(xì)胞的活化和應(yīng)答，進(jìn)而調(diào)節(jié)免疫。

1.2 線(xiàn)粒體融合、分裂機(jī)制

線(xiàn)粒體動(dòng)力學(xué)包括融合（fusion）和分裂（fission）兩個(gè)過(guò)程。在哺乳動(dòng)物中，線(xiàn)粒體通過(guò)線(xiàn)粒體融合相關(guān)蛋白1（mitofusin1，MFN1），線(xiàn)粒體融合相關(guān)蛋白2（mitofusin2，MFN2）和視神經(jīng)萎縮癥蛋白1（optic atrophy 1，OPA1）依賴(lài)于GTPase的水解分別介導(dǎo)線(xiàn)粒體外膜和內(nèi)膜的融合[2]。MFN1和MFN2蛋白之間可相互影響，并且MFN2還參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線(xiàn)粒體之間的物理作用，這對(duì)于Ca2+信號(hào)的產(chǎn)生是必不可少的。OPA1參與線(xiàn)粒體嵴結(jié)構(gòu)的維持，三者均為線(xiàn)粒體融合系統(tǒng)的重要組成部分，抑制其表達(dá)會(huì)導(dǎo)致線(xiàn)粒體的片段化。同樣，在線(xiàn)粒體分裂過(guò)程中，動(dòng)力相關(guān)蛋白1（dynamin-related/-like protein 1，DRP1）可通過(guò)磷酸化、S-亞硝基化等方式在分裂相關(guān)蛋白1（mitofission1，F(xiàn)IS1）的作用下轉(zhuǎn)移至線(xiàn)粒體外膜后兩者形成復(fù)合物，以環(huán)狀結(jié)構(gòu)圍繞線(xiàn)粒體后通過(guò)催化細(xì)胞膜收縮作用使線(xiàn)粒體分裂[3]。此外，線(xiàn)粒體分裂因子（mitochondrial fission factor，MMF）、線(xiàn)粒體動(dòng)力蛋白49（mitochondrial dynamic proteins of 49，MiD49）和線(xiàn)粒體動(dòng)力蛋白51（mitochondrial dynamic proteins of 51，MiD51）均可介導(dǎo)DRP1在外膜的聚集，當(dāng)FIS1和MMF缺失時(shí)，MiD49和51將發(fā)揮功能。線(xiàn)粒體分裂可使線(xiàn)粒體數(shù)量增多，功能缺陷的線(xiàn)粒體通過(guò)接下來(lái)發(fā)生的自噬保證線(xiàn)粒體功能的完整。

2 線(xiàn)粒體動(dòng)力學(xué)疾病的影響與轉(zhuǎn)歸

線(xiàn)粒體動(dòng)力學(xué)的改變與細(xì)胞的代謝、增殖、凋亡等多種功能密切相關(guān)，線(xiàn)粒體動(dòng)力學(xué)調(diào)控的功能損傷可以導(dǎo)致許多疾病的產(chǎn)生，Whitley等人認(rèn)為，線(xiàn)粒體融合和分裂的功能喪失是人類(lèi)疾病發(fā)生的主要原因。下列對(duì)疾病中發(fā)現(xiàn)的線(xiàn)粒體動(dòng)力學(xué)發(fā)生的分子機(jī)制進(jìn)行闡述。

2.1 非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是慢性肝病中最為常見(jiàn)的，可以進(jìn)展到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝硬化。在高脂飲食引起的非酒精性脂肪肝患者中，研究人員發(fā)現(xiàn)了DRP1的高激活以及OPA1、MFN1和MFN2的低表達(dá)，并在高脂血癥的小鼠模型中得以驗(yàn)證。同時(shí)，研究人員在非酒精性脂肪肝的疾病模型中特異性敲除OPA1后減少了巨大線(xiàn)粒體的形成，恢復(fù)了線(xiàn)粒體正常功能，說(shuō)明兩者平衡狀態(tài)的保持對(duì)于機(jī)體正常生命活動(dòng)的進(jìn)行至關(guān)重要[4]。

2.2 動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，容易導(dǎo)致心臟、大腦和其他組織的損傷，是中老年人死亡的重要危險(xiǎn)因素。ROS的生成是線(xiàn)粒體和血管疾病之間最重要的關(guān)系。有證據(jù)表明ROS會(huì)直接損傷線(xiàn)粒體DNA（mtDNA）后促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。研究表明動(dòng)脈粥樣硬化患者靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中線(xiàn)FIS1蛋白水平升高，以及在高糖培養(yǎng)基培養(yǎng)的人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中FIS1和DRP1蛋白的豐度增加，抑制FIS1或DRP1的表達(dá)可防止高糖誘導(dǎo)的ROS的生成和線(xiàn)粒體片段化[5]。

2.3 腫瘤

腫瘤已成為嚴(yán)重危害全人類(lèi)健康的疾病之一，觀(guān)察到線(xiàn)粒體過(guò)度分裂和融合減少是許多腫瘤的共同特征。大宗文獻(xiàn)報(bào)道，在肺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、大腸癌、肝癌及胰腺癌的病理模型中出現(xiàn)了大量線(xiàn)粒體碎片，高表達(dá)DRP1和/或MFN2的下調(diào)介導(dǎo)了線(xiàn)粒體分裂，并且通過(guò)抑制DRP1產(chǎn)生或過(guò)表達(dá)MFN2，可以促進(jìn)細(xì)胞周期阻滯和自發(fā)增加細(xì)胞凋亡[6][7]。此外，線(xiàn)粒體的動(dòng)態(tài)特性還與腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散機(jī)制有關(guān)，這些研究可能會(huì)為癌癥擴(kuò)散患者帶來(lái)新的治療選擇。

2.4 寄生蟲(chóng)病

寄生蟲(chóng)病流行于全球各地，我國(guó)主要包括血吸蟲(chóng)病、華支睪吸蟲(chóng)病及棘球蚴病等，對(duì)人體健康造成了嚴(yán)重危害。Chen等人通過(guò)分析感染曼氏血吸蟲(chóng)病的小鼠肝臟，發(fā)現(xiàn)DRP1和FIS1過(guò)表達(dá)以及MFN1、MFN2和OPA1的下調(diào)，同時(shí)NF-κB（P65）顯著升高。這些結(jié)果表明，曼氏血吸蟲(chóng)感染可能通過(guò)線(xiàn)粒體分裂相關(guān)通路導(dǎo)致線(xiàn)粒體動(dòng)力學(xué)失衡，促使血吸蟲(chóng)進(jìn)入機(jī)體后產(chǎn)生一系列病理反應(yīng)[8]。

3 小結(jié)與展望

近年來(lái)，對(duì)于各種疾病發(fā)病機(jī)制的研究越來(lái)越廣泛，盡管學(xué)者們一直在探索更加有效的方法為疾病的臨床治療提供新思路，但迄今在對(duì)于多種代謝性疾病、腫瘤及寄生蟲(chóng)病的治療仍未得到標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。隨著科學(xué)研究領(lǐng)域水平的不斷進(jìn)步，線(xiàn)粒體動(dòng)力學(xué)改變?cè)诩膊≈械淖饔脵C(jī)制逐漸被發(fā)現(xiàn)。相信隨著對(duì)線(xiàn)粒體動(dòng)力學(xué)的進(jìn)一步深入研究，我們可以發(fā)現(xiàn)更多的關(guān)于線(xiàn)粒體動(dòng)力學(xué)在疾病的發(fā)生發(fā)展中起到的作用，未來(lái)可作為藥物靶點(diǎn)應(yīng)用于多種疾病的治療中。