張衛(wèi)香 茅為 章劍虹 戴琴 王兵(常州制藥廠有限公司，江蘇 常州 213018)

0 引言

苯磺酸氨氯地平為長(zhǎng)效鈣離子拮抗劑類(lèi)的降血壓藥物，可以用于治療原發(fā)性高血壓及心絞痛，其生物利用度高，降壓平穩(wěn)，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，而且能夠降低心血管病的發(fā)生率和病死率[1]。苯磺酸氨氯地平最初由Pfizer公司研發(fā)，1992年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)苯磺酸氨氯地平片上市，商品名為NORVASC?，上市規(guī)格為2.5mg、5mg、10mg，其輔料組成包括無(wú)水磷酸氫鈣、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉以及硬脂酸鎂[2]。

無(wú)水磷酸氫鈣主要作為填充劑和穩(wěn)定劑在藥物制劑中應(yīng)用[3]，比如由輝瑞生產(chǎn)的苯磺酸氨氯地平片(Norvasc，絡(luò)活喜)中可作為穩(wěn)定劑。有報(bào)告指出，粉碎的和未粉碎的無(wú)水磷酸氫鈣其表面酸堿性不同，未粉碎的粒子表面呈酸性，這點(diǎn)對(duì)提高藥物的穩(wěn)定性非常有意義[3]。本研究選用3家不同廠家的無(wú)水磷酸氫鈣，采用粉末直接壓片法制備苯磺酸氨氯地平片，采用高效液相色譜法(HPLC)，以穩(wěn)定性和體外溶出為指標(biāo)考察不同廠家的無(wú)水磷酸氫鈣對(duì)苯磺酸氨氯地平片質(zhì)量的影響。

1 實(shí)驗(yàn)材料

1.1 實(shí)驗(yàn)儀器

RCZ-8M智能藥物溶出儀(天津天大天發(fā)科技有限公司)；e2695型高效液相色譜儀(美國(guó)Waters公司)；ZP19型高速旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(上海第一制藥機(jī)械廠)。

1.2 實(shí)驗(yàn)藥品與試劑

苯磺酸氨氯地平及對(duì)照品(浙江新賽科藥業(yè)有限公司，07170824批，純度：99.9%)；無(wú)水磷酸氫鈣(德國(guó)Merk，K95516044批)；無(wú)水磷酸氫鈣(湖州展望，20170502批)；無(wú)水磷酸氫鈣(布登海姆，A1033204批)；微晶纖維素(美國(guó)FMC， P214827705批)；交聯(lián)羧甲基淀粉鈉(湖州展望，20170424批)；硬脂酸鎂(湖州展望，20171016批)；甲醇為色譜純，其余試劑均為分析純，水為蒸餾水。

2 實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果

2.1 體外溶出和有關(guān)物質(zhì)分析方法

2.2.1 色譜條件與系統(tǒng)性試驗(yàn)

色 譜 柱：Phenomenex Luna C18(250mm×4.6mm，5μm)；流 動(dòng)相：甲醇-乙腈-0.7%三乙胺溶液(取三乙胺7.0mL，加水至1000mL，用磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.0±0.1)(35:15:50，V/V/V)；流速：1.0mL/min；柱溫：30℃；檢測(cè)波長(zhǎng)：237nm；進(jìn)樣量：20μL。取苯磺酸氨氯地平對(duì)照品 5mg，加濃過(guò)氧化氫溶液5mL，置70℃加熱 10～30min，作為系統(tǒng)適用性溶液，取系統(tǒng)適用性溶液 20μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖，氨氯地平峰保留時(shí)間約為18min，氨氯地平峰與氨氯地平雜質(zhì)I峰(相對(duì)保留時(shí)間約0.5)的分離度應(yīng)大于4.5，理論板數(shù)按氨氯地平峰計(jì)算不低于 3000 。

2.2.2 體外溶出測(cè)定法

參照美國(guó)FDA溶出方法數(shù)據(jù)庫(kù)(Dissolution Methods Datebase)于2004年公開(kāi)的苯磺酸氨氯地平片的溶出方法考察本品的體外溶出曲線。以(37±0.5)℃的0.01N HCl 溶液500mL為溶出介質(zhì)，槳法75rpm，分別于5、10、15、20、30、45min取樣，0.45μm濾膜過(guò)濾，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取苯磺酸氨氯地平對(duì)照品適量，加甲醇適量溶解后用溶出介質(zhì)稀釋制成每 1mL 中約含氨氯地平5μg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照含2.2.1項(xiàng)下的方法測(cè)定，計(jì)算每片的溶出量 ，并繪制溶出曲線。

2.2.3 有關(guān)物質(zhì)測(cè)定法

本品細(xì)粉適量(約相當(dāng)于氨氯地平50mg)，置于 50mL量瓶中，加流動(dòng)相約 40mL，超聲約30min，取出，放冷，用流動(dòng)相定容，濾過(guò)，作為供試品溶液；精密量取續(xù)濾液lmL，置100mL量瓶中，用流動(dòng)相定容，作為對(duì)照溶液[4]。照2.2.1項(xiàng)下的色譜條件，精密量取供試品 溶液與對(duì)照溶液各20μL，分別注人液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3 倍 。

2.3 苯磺酸氨氯地平片的制備

分別選用3個(gè)不同廠家的無(wú)水磷酸氫鈣制備樣品，處方組成為3.96%原料藥、55.04%微晶纖維素、35.00%無(wú)水磷酸氫鈣、4.0%羧甲淀粉鈉、2.0%硬脂酸鎂。稱(chēng)取原輔料，置于PE袋內(nèi)，手工混合均勻，使用ZP-19旋轉(zhuǎn)型壓片機(jī)壓片，采用10mm圓形沖模，控制苯磺酸氨氯地平片質(zhì)量為350mg，硬度為90N。

2.4 體外溶出試驗(yàn)

取3批樣品均照“2.2.2”項(xiàng)下繪制溶出曲線，結(jié)果見(jiàn)圖1所示。結(jié)果顯示，采用不同廠家的無(wú)水磷酸氫鈣制備的苯磺酸氨氯地平片在0.01N HCl介質(zhì)中15min累積溶出均達(dá)85%以上，說(shuō)明3批樣品在體外溶出相似。

圖1 苯磺酸氨氯地平片的溶出曲線圖

2.5 穩(wěn)定性試驗(yàn)

取3批樣品均分別置于光照(4500lx±500lx)、高溫60℃、高濕92.5%RH條件下，于第0、10、30d取樣，檢測(cè)含量、有關(guān)物質(zhì)和溶出度，結(jié)果見(jiàn)表1、表2所示。結(jié)果顯示，3批樣品在上述條件下放置30d后，苯磺酸氨氯地平片的含量與溶出度均未發(fā)生明顯的變化。在光照條件下放置30d后，3批樣品的有關(guān)物質(zhì)均有增長(zhǎng)的趨勢(shì)，且增長(zhǎng)趨勢(shì)基本一致，沒(méi)有明顯的差異性，而在其他條件下放置30d后，3批樣品的有關(guān)物質(zhì)均未發(fā)生明顯的變化。

表1 穩(wěn)定性試驗(yàn)考察結(jié)果(光照、高溫60℃)

表2 穩(wěn)定性試驗(yàn)考察結(jié)果(高濕92.5%RH)

3 結(jié)語(yǔ)

無(wú)水磷酸氫鈣常作為藥物制劑中常用的一種輔料，目前市場(chǎng)上有多家輔料公司在生產(chǎn)與銷(xiāo)售本水磷酸氫鈣。本研究采用粉末直接壓片法制備苯磺酸氨氯地平片，以體外溶出和穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)為指標(biāo)考察不同廠家的無(wú)水磷酸鈣對(duì)苯磺酸氨氯地平片質(zhì)量的影響。根據(jù)以上處方設(shè)計(jì)與所得數(shù)據(jù)比較可知，目前市場(chǎng)上由默克、布登海姆、湖州展望生產(chǎn)銷(xiāo)售的無(wú)水磷酸氫鈣對(duì)苯磺酸氨氯地平片的質(zhì)量與穩(wěn)定性的影響沒(méi)有明顯差異性。