薛純純 謝 磊 沙中瑋 黃愛蘋 谷 楨 王開強

（上海中醫(yī)藥大學附屬市中醫(yī)醫(yī)院1 疼痛科；2 失眠科，上海200071）

神經病理性疼痛 (neuropathic pain, NP) 是由軀體感覺神經系統(tǒng)的損傷或疾病造成的疼痛，屬于慢性疼痛之一，主要表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛、觸誘發(fā)性疼痛、燒灼樣疼痛和感覺異常等特征。常見的NP 包括帶狀皰疹后神經痛 (postherpetic neuralgia, PHN)、三叉神經痛、糖尿病多發(fā)性神經病變導致的疼痛 (painful polyneuropathy, PPN)、復雜性區(qū)域疼痛綜合征 (complex regional pain syndrome, CRPS) 以及殘肢痛、幻肢痛等[1,2]。多項臨床研究[3～5]發(fā)現(xiàn)NP往往伴有睡眠障礙，而睡眠障礙會進一步增加疼痛敏感性，兩者相互影響，形成惡性循環(huán)，給臨床治療帶來極大的困難。睡眠障礙為睡眠-覺醒過程中表現(xiàn)出來的各種功能障礙，主要表現(xiàn)為四類：失眠、嗜睡、睡眠-覺醒節(jié)律障礙及睡眠中的異?；顒雍托袨椋ㄈ缢邪Y、夜驚、夢魘）[6]。NP 發(fā)生發(fā)展過程中誘發(fā)的睡眠障礙究竟為哪一類？發(fā)生的機制又是什么？如何治療？值得我們進一步探究。雖然關于NP 伴有睡眠障礙的研究較多，但較少有文章進行詳細的梳理與總結，且隨著研究的增加，越來越多的研究報道治療NP 伴睡眠障礙的新藥。為更好地指導臨床，本文就近年來關于NP 與睡眠障礙兩者的關系、發(fā)生機制及NP 伴有睡眠障礙的治療用藥進行闡述。

一、NP 與睡眠障礙的關系

生理狀態(tài)下，睡眠與覺醒交替出現(xiàn)，睡眠能夠幫助人們恢復體力、構建認知能力、調節(jié)消化等，是人們賴以生存的必備生理需求。根據(jù)多導睡眠腦電圖將睡眠分為兩個時期，即非快速眼動期 (non-rapid eye movements, NREM) 和快速眼動期 (rapid eye movements, REM)。正常成年人睡眠始于NREM，該期依次為瞌睡期、淺睡期、深睡期三個階段。深睡期腦電圖顯示慢波，機體處于休息狀態(tài)，此期被喚醒則感倦睡。之后大腦進入REM，出現(xiàn)快速水平眼球運動，腦電圖顯示低幅快波，此期喚醒，意識清楚，無倦怠感。REM 持續(xù)時間10～15 min左右，然后又轉成NREM，就這樣周期性地交替出現(xiàn)NREM和REM，一夜出現(xiàn) 4～6 次，直到清醒為止。已有研究證實神經病理性疼痛（慢性坐骨神經壓迫性損傷）模型大鼠慢波睡眠時間減少[7]，也就是說NREM 的深睡時間減少，此外，一項臨床試驗中，研究者利用匹茲堡睡眠質量指數(shù)（得分越高，表示睡眠質量越差）評估NP 病人的睡眠質量，發(fā)現(xiàn)其中80%病人睡眠質量差，包括睡眠潛伏期、睡眠時間、睡眠效率等得分均高于正常人[8]，Roehrs 研究[9]還發(fā)現(xiàn)不管是睡眠質量差還是睡眠剝奪后，兩者均可導致疼痛敏感性增加。由此可見，不管是動物實驗還是臨床研究，NP 擾亂睡眠的連續(xù)性，主要表現(xiàn)為失眠，而睡眠質量下降又會進一步加重疼痛。此外，疼痛強度是睡眠質量的重要預測因子，與睡眠障礙的嚴重程度呈正相關，疼痛越嚴重，睡眠質量越差[10]。那么NP 是如何導致睡眠障礙？其又是通過何種途徑或方式影響睡眠障礙？

二、NP 誘發(fā)睡眠障礙的機制

NP 發(fā)生的機制為中樞敏化，表現(xiàn)為甘氨酸、γ-氨基丁酸 (gamma- aminobutyric acid , GABA) 等抑制性神經遞質下調，谷氨酸、N-甲基-D-天冬氨酸 (N-methyl-D-aspartic acid, NMDA) 等興奮性神經遞質增加，導致痛覺敏化[11,12]。 研究認為，睡眠是中樞神經系統(tǒng)內一種主動的神經調節(jié)過程，一旦人體睡眠和覺醒狀態(tài)交替的節(jié)律被打亂后則出現(xiàn)睡眠障礙，目前大多數(shù)研究認為睡眠障礙主要與中樞神經系統(tǒng)內某些特定結構 （腦干的中縫核 、孤束核，腦橋背內側的藍斑頭部，視交叉上核和丘腦等） 及中樞神經遞質的作用（如去甲腎上腺素、膽堿等神經遞質的釋放增加，GABA 水平降低等）關系密切[13,14]。NP 和睡眠障礙兩者相互影響又相互作用，推測兩者的發(fā)生機制有著某些共同的物質基礎（如神經遞質）或者始動因素。為解決臨床NP 伴睡眠障礙的難題，本文聚焦于NP 誘發(fā)睡眠障礙的發(fā)生機制。

1.抑制性神經遞質水平下降

研究者采用部分坐骨神經結扎模型(partial sciatic nerve ligation, PSNL)小鼠模擬神經病理性疼痛，發(fā)現(xiàn)小鼠除了痛覺敏化和觸誘發(fā)性疼痛外，還出現(xiàn)NREM 縮短，清醒時間延長，進一步研究發(fā)現(xiàn)主要與前扣帶回皮層GABA 水平的降低有關[15,16]。也就是說在神經病理性疼痛狀態(tài)下，小鼠睡眠出現(xiàn)紊亂，前扣帶回皮層細胞外的GABA 水平降低，導致抑制疼痛信息傳遞的作用減弱，出現(xiàn)痛覺敏化，同時促進睡眠作用降低，出現(xiàn)覺醒時間增加。GABA 是一種重要的抑制性神經遞質，廣泛分布于中樞神經系統(tǒng)內。目前發(fā)現(xiàn)促進睡眠神經元全部以 GABA 作為神經遞質[17]，具有促眠作用。Winkelman 等[18]通過質子磁共振波譜觀察發(fā)現(xiàn)原發(fā)性失眠病人腦內 GABA 水平較對照組低 30%，并且在多導睡眠圖上發(fā)現(xiàn)其濃度與入睡后清醒時間呈負相關。此外GABA還參與了NP 的發(fā)生發(fā)展，因此GABA 是NP 和睡眠障礙發(fā)生時共同的神經遞質。所以，NP 發(fā)生時可能通過中樞GABA 水平的降低引起睡眠障礙。

2.興奮性神經遞質水平增加

研究發(fā)現(xiàn)NP 模型小鼠伴睡眠障礙時，除了GABA 水平降低的同時，還出現(xiàn)谷氨酸釋放增加[16]。神經遞質如谷氨酸、去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺、組織胺以及乙酰膽堿的神經元等不僅屬于興奮性神經遞質神經元，同時亦屬于喚醒神經元系統(tǒng)，起著促醒作用[19]。其他的研究發(fā)現(xiàn)當小鼠腦干中藍斑內的去甲腎上腺素能神經元特異性激活后，清醒時間顯著延長，NREM 縮短，之后通過構建坐骨神經結扎模型模擬NP，發(fā)現(xiàn)小鼠除了痛覺敏化外，大腦前額葉皮層去甲腎上腺素分泌增加，而給予腎上腺素α 和β 抑制劑后，小鼠痛閾降低，清醒時間縮短，NREM 延長并恢復到正常水平[20]。提示腦干中藍斑內的去甲腎上腺素能神經元不僅具有疼痛調節(jié)作用，同時還具有促覺醒作用，NP 可能通過促進去甲腎上腺素的分泌使得覺醒時間增加，從而影響睡眠質量。此外，有學者認為疼痛可能通過改變多巴胺的信號傳導，從而影響睡眠質量，并且早期給予多巴胺可以緩解疼痛，但是晚期則無明顯作用[21]?；谝陨辖Y果，提示我們神經病理性疼痛發(fā)生時還可能通過興奮性神經遞質為媒介導致睡眠障礙。

因此，NP 發(fā)生時主要是因為神經興奮/抑制功能失衡引起睡眠障礙，表現(xiàn)為抑制性神經遞質的水平下降或（及）興奮性神經遞質的增加，且主要是對睡眠的非快速眼動睡眠和覺醒這兩個階段產生影響，NP 發(fā)生發(fā)展時產生的一些神經遞質恰恰也是引起睡眠障礙的物質，兩者因共同的神經傳遞來實現(xiàn)彼此間的聯(lián)系。研究證實緩解神經病理性疼痛可改善病人的睡眠質量[22]。因此，近幾年來研究者們通過各種實驗來研究如何有效的治療神經病理性疼痛，并發(fā)現(xiàn)部分藥物在有效控制疼痛的同時還可以改善睡眠障礙。

三、NP 伴睡眠障礙的藥物治療

目前NP 的一線藥物治療包括鈉通道阻斷劑（如卡馬西平）、鈣通道調節(jié)劑（如普瑞巴林、加巴噴丁等）、三環(huán)抗抑郁藥（如阿米替林）、5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（如度洛西汀、文拉法辛等）和局部利多卡因凝膠劑或者貼劑。二線用藥包括曲馬多和阿片類鎮(zhèn)痛藥[23]。基于NP 的發(fā)生機制，近年來治療NP 伴睡眠障礙的藥物主要包括以下方面。

1.抑制性神經遞質衍生物

GABA 為腦內的主要抑制性神經遞質。普瑞巴林、加巴噴丁均為GABA 衍生物，通過抑制中樞神經系統(tǒng)電壓依賴性Ca2+通道的亞基α2δ 蛋白，減少Ca2+內流，減少興奮性遞質的釋放，使過度興奮的神經元恢復正常狀態(tài)。研究者通過功能磁共振成像發(fā)現(xiàn)坐骨神經結扎模型小鼠血氧水平依賴信號強度明顯增加，當腹腔注射加巴噴丁2 h 后，血氧水平依賴信號強度減弱，另外通過腦電圖/肌電圖分析顯示坐骨神經結扎的動物清醒時間顯著延長，NREM縮短，高劑量加巴噴丁幾乎完全緩解神經結扎模型小鼠睡眠障礙，提示加巴噴丁控制NP 的同時還可以改善睡眠質量[24]。此外，與其作用相似的普瑞巴林同樣具有鎮(zhèn)痛作用的同時，同樣可有效改善睡眠障礙，如中等劑量 (300 mg/d) 普瑞巴林可顯著增加糖尿病性神經痛、帶狀皰疹后神經痛病人NREM 時間，減少REM 時間[25]，其他的研究還發(fā)現(xiàn)普瑞巴林抑制神經痛的同時增加NREM 的機制主要通過抑制前扣帶回皮層神經元c-Fos 的表達[26]，提示普瑞巴林治療NP 合并睡眠障礙可能與抑制前扣帶回皮層神經元異常性興奮有關。此外，最近的研究發(fā)現(xiàn)一種類似于加巴噴丁、普瑞巴林的新藥Mirogabalin (DS-5565) 可有效改善糖尿病周圍神經病變出現(xiàn)的疼痛和伴隨的睡眠質量問題[27]。

2.興奮性神經遞質拮抗劑

實驗研究發(fā)現(xiàn)米氮平片 (mirtazapine, MTZ) 幾乎可以完全緩解因NP 模型小鼠引起的痛覺過敏和睡眠障礙，主要是通過拮抗興奮性神經遞質組胺H1和5-羥色胺5-HT (2A/2C) 來發(fā)揮作用[28]。其他的研究發(fā)現(xiàn)PSNL 小鼠給予芍藥苷（50 或100 mg/kg）腹腔注射后可顯著提高機械痛和熱痛閾，通過腦電圖/肌電圖發(fā)現(xiàn)NREM 增加，覺醒時間減少，主要通過增加腺苷A1 受體，抑制興奮性神經遞質釋放達到治療作用[29]。

3.其他

最近的研究發(fā)現(xiàn)鉤吻堿 (gelsemine) 可顯著改善PSNL 小鼠機械痛和熱痛閾，同時可減少該模型小鼠的失眠時間和增加NREM，且不影響小鼠的運動協(xié)調能力，其主要通過降低前扣帶回皮層c-Fos 的表達來發(fā)揮作用[30]。吡羅美拉汀 (Piromelatine)，一種人工合成新型褪黑素受體激動劑，目前已完成臨床2 期試驗，可有效改善部分坐骨神經結扎模型小鼠病理性疼痛及伴發(fā)的睡眠障礙，其鎮(zhèn)痛作用可能是通過褪黑素、阿片受體及5HT1A受體共同介導，而催眠效應是由褪黑激素受體介導的[31]。一項通過多中心、隨機、半盲對照研究發(fā)現(xiàn)辣椒堿乳膏呈劑量依賴性減輕NP 病人的疼痛，其中高劑量辣椒堿乳膏除疼痛治療作用外，還可改善病人的每日睡眠障礙評分，但具體機制尚不清楚[32]。動物實驗發(fā)現(xiàn)豆腐果苷呈劑量依賴性提高部分坐骨神經結扎模型小鼠機械痛，降低痛覺過敏，增加NREM，主要通過抑制前扣帶皮層吻側、結節(jié)乳頭核以及腹外側視前區(qū)c-Fos 的表達，提示豆腐果苷是一種有效治療NP 合并睡眠紊亂的藥物[33]。

綜上所述，近十年來的臨床和實驗研究發(fā)現(xiàn)NP 誘發(fā)慢波睡眠障礙（表現(xiàn)為失眠），導致睡眠過程中NREM 的深睡眠時間減少，此外，NP 伴睡眠障礙的發(fā)生機制主要與興奮/抑制神經功能的失衡有關，兩者發(fā)生的機制存在共性，表現(xiàn)為興奮性神經遞質的增加及（或）抑制性神經遞質 (GABA) 的降低，針對NP 伴睡眠障礙的治療除了 GABA 受體衍生物和興奮性神經遞質拮抗劑外，一些人工合成化合物以及中藥提取物也逐步被研究者們開發(fā)，這些藥物共同點為在降低疼痛敏感性的同時又能增加NREM 時間來改善睡眠障礙，相信未來會有更多有效治療NP 伴睡眠障礙的藥物出現(xiàn)。