曹勇勇 付饒 呂宏堯 易旻晗 尹宏鵬 呂勝青

腦膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的原發(fā)惡性腫瘤之一，其具有較高的致殘率和致死率[1]。目前，腦膠質(zhì)瘤的初步診斷依靠傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查，如CT、MRI 檢查等，但最終確診需要病理學(xué)診斷[2]。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）根據(jù)組織病理學(xué)特征將腦膠質(zhì)瘤分為低級(jí)別（Ⅰ和Ⅱ級(jí)）、高級(jí)別（Ⅲ和Ⅳ級(jí)）腦膠質(zhì)瘤。2016 年WHO 推出新的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)腫瘤的分子病理特征進(jìn)行了新分類，特別是腦膠質(zhì)瘤，引入了異檸檬酸脫氫酶1/2 突變情況，將其作為腫瘤分類和預(yù)后評(píng)估的重要指標(biāo)，此外染色體1p/19q 聯(lián)合缺失狀態(tài)、O6-甲基鳥嘌呤-DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶啟動(dòng)子區(qū)甲基化、α 地中海貧血伴智力低下綜合征X 連鎖基因突變、端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶啟動(dòng)子突變、人組蛋白H3.3 K27M 突變、BRAF 基因突變、PTPRZ1-MET 基因融合、miR-181d 和室管膜瘤RELA 基因融合等標(biāo)志物也作為膠質(zhì)瘤分子病理診斷的重要依據(jù)[1,3]。腦膠質(zhì)瘤的傳統(tǒng)治療方案為最大范圍安全切除、放射治療、替莫唑胺聯(lián)合治療[1]。

一、人工智能概述

人工智能（artificial intelligence，AI），即通過計(jì)算機(jī)程序模擬并呈現(xiàn)人類智能的一種技術(shù)，也指人造機(jī)器表現(xiàn)出的智能。AI 的起源很早，其歷史可以追溯到20 世紀(jì)50 年代。1950年，圖靈提出“機(jī)器會(huì)思考嗎？”這一問題，為即將問世的AI提供了科學(xué)性和開創(chuàng)性的構(gòu)思。1956 年，由麥卡錫、明斯基、羅徹斯特和香農(nóng)共同發(fā)起并邀請(qǐng)其他6 位年輕的科學(xué)家參加的會(huì)議上，首次提出了“人工智能（AI）”這一術(shù)語，這是人類歷史上第一次AI 研討會(huì)，標(biāo)志著國際AI 學(xué)科的誕生，具有十分重要的歷史意義[4]。此后，AI 進(jìn)入了長達(dá)20 年的黃金時(shí)期，機(jī)器翻譯、博弈等作為了該時(shí)期的主要研究方向[5]。1988 年，隨著專家系統(tǒng)的深化及推廣，AI 迎來了第二個(gè)黃金時(shí)期。2006 年，深度學(xué)習(xí)（deep learning，DL）這一理念的提出，加快了蘋果公司（Apple Inc.）的Siri 問世，更使得谷歌DeepMind團(tuán)隊(duì)的AlphaGo 程序以4∶1 擊敗韓國圍棋冠軍李世石，開啟了AI 誕生不足百年的第三次黃金時(shí)期。

二、AI 在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用進(jìn)展

AI 技術(shù)使計(jì)算機(jī)能夠模擬人類的思維過程，完成學(xué)習(xí)、解決問題、規(guī)劃等任務(wù)，解決相對(duì)獨(dú)立的智能問題，代替人員更快速精確地進(jìn)行繁重的科學(xué)和工程計(jì)算[6-7]。正因如此，隨著當(dāng)今各行業(yè)各領(lǐng)域的技術(shù)發(fā)展和革新，AI 的應(yīng)用改變了效率和精度不足的現(xiàn)狀，已取得大量矚目成果。

（一）醫(yī)用機(jī)器人

自1959 年第一臺(tái)工業(yè)機(jī)器人問世以來，在經(jīng)過半個(gè)多世紀(jì)的發(fā)展，機(jī)器人在眾多領(lǐng)域已經(jīng)取得巨大的成就。為了解決醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的相關(guān)問題，醫(yī)用機(jī)器人應(yīng)運(yùn)而生，包括手術(shù)機(jī)器人、護(hù)理及康復(fù)機(jī)器人。手術(shù)機(jī)器人包括微創(chuàng)手術(shù)機(jī)器人、顯微外科手術(shù)機(jī)器人、腔鏡手術(shù)機(jī)器人、微創(chuàng)血管介入手術(shù)機(jī)器人等，其以達(dá)芬奇機(jī)器人為典型代表。達(dá)芬奇機(jī)器人不是傳統(tǒng)意義上的機(jī)器人，而是輔助術(shù)者更好地進(jìn)行手術(shù)的一種高級(jí)機(jī)器人平臺(tái)，其具有視野廣闊、操作靈活、穩(wěn)定性好、精度高、創(chuàng)傷小的優(yōu)點(diǎn)，并且可以降低術(shù)者的疲勞，從而減少人為因素造成的失誤，但也存在著費(fèi)用昂貴、缺乏觸覺反饋、過于笨重等問題[8]。

（二）遠(yuǎn)程醫(yī)療

目前遠(yuǎn)程醫(yī)療技術(shù)已相當(dāng)成熟且初具規(guī)模。全國已有多家醫(yī)院與第三方平臺(tái)合作搭建遠(yuǎn)程醫(yī)療平臺(tái)（如解放軍總醫(yī)院、北京大學(xué)國際醫(yī)院、BSmartD、阿里健康等），借助AI 為患者提供遠(yuǎn)程醫(yī)療服務(wù)。診療時(shí)醫(yī)生在遠(yuǎn)程醫(yī)療平臺(tái)輸入患者的疾病情況、既往治療和各種檢查結(jié)果等數(shù)據(jù)，系統(tǒng)會(huì)參考目前最前沿的國際診療方案及臨床試驗(yàn)項(xiàng)目情況，給患者規(guī)劃一套標(biāo)準(zhǔn)的治療方案建議，包含總體治療時(shí)間規(guī)劃、推薦方案、可考慮方案和不推薦方案等[9]。

（三）輔助影像診斷技術(shù)

西醫(yī)領(lǐng)域中的影像學(xué)、醫(yī)學(xué)檢測(cè)與AI 相結(jié)合的AI 輔助影像診斷技術(shù)發(fā)展前景良好、成果豐碩。影像學(xué)從業(yè)人員短缺、診斷速度慢、圖像分析精準(zhǔn)度不足，而AI 輔助影像診斷技術(shù)著手于臨床病理特征與檢驗(yàn)操作結(jié)果，利用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、霍普菲爾德神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、生成式對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)技術(shù)實(shí)現(xiàn)圖像分類、目標(biāo)檢測(cè)、物體分割和圖像生成[10]。DL 模型在多項(xiàng)多種影像模態(tài)相關(guān)任務(wù)中已接近甚至超越人類專家的水平，同時(shí)提升醫(yī)學(xué)影像質(zhì)量，能夠轉(zhuǎn)換不同影像模態(tài)，減少輻射劑量及采集次數(shù)，還能提供大量遷移學(xué)習(xí)研究實(shí)例，對(duì)二維模型進(jìn)行三維改造和探索多種DL 模塊的協(xié)同作用[11]。

（四）藥物研發(fā)及藥物警戒

AI 運(yùn)用大數(shù)據(jù)和機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)，深度學(xué)習(xí)化合物的構(gòu)效關(guān)系、分子結(jié)構(gòu)和藥物篩選，廣泛用于藥物分子挖掘、生物標(biāo)志物篩查、藥物有效性和安全性測(cè)定環(huán)節(jié)。在西醫(yī)和傳統(tǒng)中醫(yī)上，AI 能大幅降低藥物研發(fā)成本，提高所涉及的各個(gè)研究過程的效率，并減少研究文化之間的壁壘[12]?？紤]到藥物研發(fā)的復(fù)雜性和受監(jiān)管的特性，國際上目前采取好奇而謹(jǐn)慎的態(tài)度，還需通過獲取適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)集、提出新假設(shè)、多目標(biāo)優(yōu)化、縮短AI 開發(fā)周期、轉(zhuǎn)換AI 研究文化和思維方式來改進(jìn)此技術(shù)。藥物警戒是利用計(jì)算機(jī)對(duì)藥物藥理特性進(jìn)行分析，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物檢測(cè)、監(jiān)測(cè)、預(yù)防不良反應(yīng)發(fā)生的目的，具有方便、快捷、安全、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)，可以減輕研究人員的工作量，但同時(shí)因?yàn)榕R床工作的復(fù)雜及多變性，還有許多問題需要進(jìn)一步去完善[13]。

（五）腦-機(jī)接口

腦-機(jī)接口（brain computer interface，BCI）是一種不需要常規(guī)大腦輸出通路（外周神經(jīng)和組織）即可實(shí)現(xiàn)人腦與外界之間建立信息聯(lián)系的通訊系統(tǒng)[14]。BCI 的目的是先量化大腦信號(hào)來表明用戶的意圖，將這些意圖轉(zhuǎn)換成設(shè)備命令，最后完成用戶的意圖。為了實(shí)現(xiàn)用戶的意圖，一般需要經(jīng)過信號(hào)采集、特征提取、特征轉(zhuǎn)換和設(shè)備輸出4 個(gè)主要步驟[15]。BCI出現(xiàn)為神經(jīng)肌肉疾病、腦癱、脊髓損傷、卒中或外傷造成嚴(yán)重殘疾的患者的治療帶來了全新的思路。目前，BCI 的研究和開發(fā)取得了令人矚目的成就，但從實(shí)驗(yàn)室到臨床應(yīng)用還有很多問題需要解決[16]。

三、AI 在腦膠質(zhì)瘤影像診斷中的應(yīng)用

不同級(jí)別的腦膠質(zhì)瘤的治療方案、預(yù)后有著明顯的差異。精準(zhǔn)的腦膠質(zhì)瘤分級(jí)對(duì)患者治療方案的選擇、生存期的預(yù)測(cè)有著重要的指導(dǎo)意義。高、低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤在某些方面可能具有相似或相同的影像學(xué)表現(xiàn)，使傳統(tǒng)影像學(xué)技術(shù)在腦膠質(zhì)瘤的精準(zhǔn)分級(jí)中具有一定的局限性，而且傳統(tǒng)影像學(xué)還受到放射科醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)、知識(shí)水平以及對(duì)正常組織影像學(xué)表現(xiàn)的掌握的影響[17]。近年來，隨著AI 的發(fā)展、大數(shù)據(jù)時(shí)代的來臨以及“醫(yī)工結(jié)合”等新學(xué)科交叉的興起，影像組學(xué)應(yīng)運(yùn)而生，為腦膠質(zhì)瘤的精準(zhǔn)診斷提供了新的思路。

影像組學(xué)是高通量數(shù)據(jù)收集影像信息和量化特征，然后利用統(tǒng)計(jì)學(xué)和計(jì)算機(jī)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行深入分析的一種方法，從而對(duì)影像學(xué)進(jìn)行更準(zhǔn)確的評(píng)估[18]。影像組學(xué)的應(yīng)用過程比較復(fù)雜，先選擇較為標(biāo)準(zhǔn)的臨床影像圖片，然后識(shí)別和分割感興趣區(qū)域（region of interest，ROI），提取病灶圖像特征并量化，最后對(duì)量化的特征與數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，建立預(yù)測(cè)或分類模型[19]。影像組學(xué)具有無創(chuàng)、可重復(fù)、可量化、可動(dòng)態(tài)觀察的優(yōu)點(diǎn)，從而更好地協(xié)助影像科醫(yī)師。影像組學(xué)在腦膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用包括對(duì)腦膠質(zhì)瘤的精準(zhǔn)分級(jí)、放射治療靶區(qū)的精準(zhǔn)勾畫、治療監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估等[20]。吳亞平等[21]對(duì)161 例腦膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行回顧性研究，先獲取臨床影像數(shù)據(jù)，將ROI 中的影像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為量化特征，并利用高級(jí)數(shù)學(xué)模擬算法，可以對(duì)腦膠質(zhì)瘤進(jìn)行精準(zhǔn)診斷，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腦膠質(zhì)瘤的精準(zhǔn)分級(jí)，該研究證明使用Logistic 回歸模型對(duì)腦膠質(zhì)瘤進(jìn)行精準(zhǔn)分級(jí)具有較高的敏感度和準(zhǔn)確度。對(duì)于腦膠質(zhì)瘤，傳統(tǒng)治療方案為根治性手術(shù)切除，輔以放射治療、化學(xué)治療。術(shù)后放射治療能夠顯著提高腦膠質(zhì)瘤患者的中位生存時(shí)間、無進(jìn)展生存期和總生存期[22]。但因腦膠質(zhì)瘤與正常腦組織之間分界不明顯，放射治療極易損傷正常腦組織，導(dǎo)致患者認(rèn)知能力下降。精準(zhǔn)放射治療因其高精度、高劑量、高療效及低損傷的優(yōu)點(diǎn)而得到廣泛應(yīng)用[23]。因此，為使療效最大化及正常腦組織損傷最小化，這就需要對(duì)放射治療靶區(qū)的精準(zhǔn)勾畫，但放射治療靶區(qū)的精準(zhǔn)勾畫一直以來是腦膠質(zhì)瘤放射治療中的一個(gè)難點(diǎn)。劉銳等[24]對(duì)30 例腦膠質(zhì)瘤患者（均經(jīng)病理證實(shí)）進(jìn)行回顧性研究，表明應(yīng)用MIM Maestrover6.7.5 軟件行CT-MRI 融合后的圖像可以有效減少放射科醫(yī)師主觀擴(kuò)大勾畫靶區(qū)范圍，能較準(zhǔn)確地區(qū)分腫瘤邊界，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)放射治療靶區(qū)的精準(zhǔn)勾畫，而且，在提高靶區(qū)劑量分布的均勻性及降低高劑量照射體積等方面均優(yōu)于CT 圖像計(jì)劃，能有效降低正常腦組織的受照劑量，從而更好地保護(hù)正常腦組織。

隨著AI 的發(fā)展，其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中得到了廣泛的應(yīng)用，其中最具有發(fā)展前景的為AI 與醫(yī)學(xué)影像的結(jié)合。在腫瘤影像學(xué)中，AI 在腫瘤的檢測(cè)、表征和監(jiān)測(cè)方面發(fā)揮著重要的作用[25]。AI 作為一種輔助手段，在提供精準(zhǔn)診斷的同時(shí)顯著提升了工作效率，有利于減輕放射科醫(yī)師的工作量，也有利于降低低年資放射科醫(yī)師的誤診率、漏診率[17,25]。但仍有一些問題亟待解決，如醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化、數(shù)據(jù)安全、個(gè)人隱私等問題，當(dāng)這些問題得到有效的解決時(shí)，AI 才能更好地服務(wù)于人[26]。

四、AI 在腦膠質(zhì)瘤數(shù)字病理學(xué)分級(jí)中的應(yīng)用

數(shù)字病理學(xué)是將計(jì)算機(jī)與網(wǎng)絡(luò)等數(shù)字化技術(shù)應(yīng)用在病理學(xué)領(lǐng)域，通過現(xiàn)代數(shù)字系統(tǒng)與傳統(tǒng)影像學(xué)技術(shù)設(shè)備有機(jī)結(jié)合的技術(shù)。其通過全自動(dòng)顯微鏡或者光學(xué)放大系統(tǒng)掃描采集得到高分辨的數(shù)字圖像后，再使用計(jì)算機(jī)對(duì)得到的圖像智能化的自動(dòng)進(jìn)行高精度、多視野、無縫隙拼接和處理，得到優(yōu)質(zhì)的可視化數(shù)據(jù)來應(yīng)用到病理學(xué)的多個(gè)領(lǐng)域[27-28]。計(jì)算機(jī)技術(shù)克服了手工評(píng)估的局限性，也為組織學(xué)家提供了輔助性的意見。

目前在數(shù)字病理學(xué)方面的科技水平發(fā)展已經(jīng)取得了一定的成果。當(dāng)前在一線的臨床診斷中普遍使用的數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)對(duì)比，其優(yōu)點(diǎn)是：（1）在進(jìn)行具體的數(shù)據(jù)收集以及數(shù)據(jù)分析的過程中，由于病例中可能會(huì)有多項(xiàng)信息包含了模糊值，甚至還有部分信息包含了缺失值，導(dǎo)致了人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法在學(xué)習(xí)時(shí)易于產(chǎn)生過擬合，而支持向量機(jī)實(shí)現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)習(xí)理論中的結(jié)構(gòu)風(fēng)險(xiǎn)最小化原理，克服了過擬合問題；（2）其分類面是一個(gè)線性超平面，有定量關(guān)系表達(dá)式，所以計(jì)算所得到的結(jié)果在測(cè)試樣本的平均準(zhǔn)確率和所獲取知識(shí)的可理解性等方面，都優(yōu)于常用的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和規(guī)則提取方法[27]。在此基礎(chǔ)上，利用AI 技術(shù)，為構(gòu)建的數(shù)字病理學(xué)研究成果搭建基于機(jī)器學(xué)習(xí)的疾病診斷技術(shù)，助力病理學(xué)研究成為當(dāng)前醫(yī)工結(jié)合的重要方向。

為了揭示AI 技術(shù)在腫瘤病理學(xué)中的作用，病理學(xué)者Saima Rathore 帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)從癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫獲得了一組735 份膠質(zhì)瘤患者的全幻燈片數(shù)字病理圖像 （中位年齡：49.65 歲，男性：427 例，女性：308 例，中位生存期：761.26 d），包含有價(jià)值腫瘤區(qū)域的、具有足夠組織學(xué)特征的、沒有任何染色偽影的子圖像。從子圖像中提取的一些包含常規(guī)（強(qiáng)度、形態(tài)學(xué)）和高級(jí)紋理特征（灰度共生矩陣和灰度游程矩陣）的臨床測(cè)量方式及影像特征被進(jìn)一步用于訓(xùn)練具有線性結(jié)構(gòu)的支持向量機(jī)器模型。該團(tuán)隊(duì)使用先進(jìn)的模式分析方法對(duì)一組進(jìn)行了體外數(shù)字病理成像的膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行了研究，確定了膠質(zhì)瘤患者組織學(xué)分級(jí)的病理影像學(xué)特征，并研究了最顯著的病理特征。最重要的是，所提出的影像學(xué)特征是從病理圖像中提取的腫瘤形態(tài)和生理特征的綜合和多樣化的衍生物，特別是從基于正向特征選擇的數(shù)字病理圖像中提取了17個(gè)常規(guī)影像特征和11 個(gè)高級(jí)紋理特征，并觀察到通過紋理特征進(jìn)行的放射表型比對(duì)膠質(zhì)瘤的臨床和常規(guī)影像特征具有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值。研究結(jié)果表明：通過紋理特征進(jìn)行放射表型分析，結(jié)合常規(guī)影像學(xué)特征和患者的臨床特征，可以提高分級(jí)預(yù)測(cè)，因此，其有潛力作為一種基于病理學(xué)影像的實(shí)用生物標(biāo)志物[29]。因此，科學(xué)應(yīng)用AI 在腦膠質(zhì)瘤數(shù)字病理學(xué)研究領(lǐng)域具有重大意義。

雖然目前使用影像學(xué)技術(shù)診斷腦膠質(zhì)瘤的準(zhǔn)確率已經(jīng)達(dá)到了80%以上，但其準(zhǔn)確度明顯低于快速冰凍切片檢查法和免疫組化法（準(zhǔn)確度均在95%以上）。但是，從疾病層面來看，必須要先進(jìn)行擬診斷才能實(shí)施后續(xù)手術(shù)治療，進(jìn)而在手術(shù)過程中獲取更好的病理學(xué)標(biāo)本，制成優(yōu)質(zhì)的病理學(xué)切片，指導(dǎo)后續(xù)治療[30]。因此，應(yīng)當(dāng)盡量提高初次診斷時(shí)的檢測(cè)精確度，為后期的精準(zhǔn)治療打下基礎(chǔ)。

五、AI 在腦膠質(zhì)瘤影像組學(xué)與數(shù)字病理學(xué)研究中的應(yīng)用展望

隨著AI 的飛速發(fā)展，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)I 的需求也日益增加。目前AI 在影像組學(xué)和數(shù)字病理學(xué)領(lǐng)域的研究已取得顯著成果，但要將AI 與疾病診斷更好地契合，還有很多問題亟需解決。

（一）數(shù)據(jù)共享及其標(biāo)準(zhǔn)化

AI 算法模型的開發(fā)和驗(yàn)證高度依賴于訓(xùn)練數(shù)據(jù)集，因此龐大、高質(zhì)量且注釋良好的數(shù)據(jù)尤為重要[31]。但腦膠質(zhì)瘤的發(fā)病率較低，且目前絕大多數(shù)可用的數(shù)據(jù)被限制在個(gè)別機(jī)構(gòu)和醫(yī)院系統(tǒng)內(nèi)，所以多機(jī)構(gòu)、多中心的數(shù)據(jù)共享是很有必要的[32]。數(shù)據(jù)作為AI 算法最核心的組成部分，其標(biāo)準(zhǔn)化對(duì)于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域至關(guān)重要。盡管近年來公開的醫(yī)療數(shù)據(jù)量逐漸增加，但真正在注釋、質(zhì)量保存等方面進(jìn)行過整理的數(shù)據(jù)卻不多，需要進(jìn)一步對(duì)數(shù)據(jù)的普遍性和可重復(fù)性等進(jìn)行優(yōu)化。

（二）AI 算法通用性

雖然AI 算法使用許多特征來進(jìn)行決策，但分析過程并不容易被人理解，因此目前的許多AI 算法無法被其他研究人員重新創(chuàng)建，這就需要進(jìn)行一些解決AI 的這種“黑箱”性質(zhì)的研究，以突破AI 算法通用性的阻礙[33]。

（三）“專業(yè)”醫(yī)生較少

放射科和病理科醫(yī)生對(duì)于AI 算法的開發(fā)十分重要，神經(jīng)外科醫(yī)生同樣也是AI 算法未來臨床上有力的監(jiān)督因素，然而接受過AI 培訓(xùn)的醫(yī)生相對(duì)較少，這意味著普通醫(yī)生向“AI 輔助下的醫(yī)生”轉(zhuǎn)型還需要很長一段的時(shí)間。

綜上所述，由于醫(yī)療AI 存在很多困難，還處于相對(duì)“弱智”的階段，并未與患者接觸進(jìn)入深層溝通的領(lǐng)域，但是未來AI 突破上述挑戰(zhàn)后，將在醫(yī)療領(lǐng)域發(fā)揮巨大作用，改變醫(yī)療手段甚至醫(yī)療模式，推動(dòng)醫(yī)學(xué)進(jìn)一步發(fā)展。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突