陳立華

髓母細(xì)胞瘤（medulleblastoma，MDB）是一種胚胎性神經(jīng)上皮腫瘤（WHO Ⅳ級）。根據(jù)激活的信號通路不同，MDB 可分為4 個分子亞型，按照其表現(xiàn)出的細(xì)胞通路激活或基因組改變而命名。不同分子亞型的生物學(xué)表現(xiàn)、臨床特征及預(yù)后均有明顯差異，分子分型重新定義了MDB 的風(fēng)險分層。目前，迫切需要建立基于分子生物學(xué)特征的危險分級，并開展個體化治療策略。MDB 的4 種分子亞型具有不同的起源、好發(fā)解剖部位、人群分布以及預(yù)后和治療選擇。

一、MDB 的分子分型

2016 年，世界衛(wèi)生組織（WorldHealthOrganization，WHO）將MDB 分為WNT 激活型、SHH 型（SHH 激活TP53 突變型，SHH 激活TP53 野生型）、第3 組和第4 組（合稱為非WNT/非SHH），分別具有不同的生物學(xué)特點。YAP1 是癌基因轉(zhuǎn)錄的輔助啟動子，能促進細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)化，在MDB 的WNT 和SHH 亞型中高表達(dá)，而在其他亞型中沒有觀察到。相比之下，GAB1 屬于Gab 家族，在MDB 細(xì)胞的SHH 信號通路中具有特異性。YAP1 是WNT 和SHH 型MDB共有的特異性標(biāo)志物，而GAB1 只是SHH 型MDB的特異性標(biāo)志物，這有助于二者之間的鑒別。在WNT 型MDB 中，其特異性生物學(xué)標(biāo)志物還有6 號染色體單體、CTNNB1 突變、β-catenin 核強陽性；而在SHH 型MDB 中，常伴有9q 的缺失和PTCH 突變；第3 組和第4 組的特點是MYC 和MYCN 癌基因擴增，預(yù)后較差。

（一）WNT 型

WNT 型最為少見，約占全部MDB 的10%，好發(fā)于兒童和青少年（4～15 歲），6 號染色體單體（兒童WNT 型）、CTNNB1 基因的穩(wěn)定突變是最常見的遺傳改變。絕大多數(shù)WNT 激活的MDB 具有典型的形態(tài)，這表明其是一種低風(fēng)險的腫瘤。該亞型較少發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移，預(yù)后優(yōu)于其他亞型，5 年總體存活率（overall survival，OS）＞95%。WNT 型MDB 缺乏完整的血-腦屏障，化學(xué)治療藥物可以高濃度聚積在腫瘤病灶內(nèi)及其周圍，化學(xué)治療效果較好。在組織學(xué)水平上，WNT 亞型幾乎均為經(jīng)典型髓母細(xì)胞瘤（classic medulloblastoma，CMB）。CMB 均存在明顯的WNT 信號通路的異常激活，致使該通路效應(yīng)因子β-catenin在腫瘤細(xì)胞中大量積累并逐步進入細(xì)胞核內(nèi)表達(dá)，進一步激活下游靶基因，從而引起該亞型腫瘤的發(fā)生。同時伴有6 號染色體單體的MDB 的預(yù)后更好。

（二）SHH 型

SHH 型MDB 可分為TP53 突變型和TP53 野生型，約占MDB 的30%，可見于所有年齡段，但更常見于0～3 歲嬰幼兒和≥16 歲的青少年或成人。SHH型MDB 可表達(dá)p75NGFR 和Gab1 等特異性靶蛋白，與WNT 型MDB 共同表達(dá)核Yap1，但缺乏Otx2 表達(dá)。組織學(xué)上，SHH 型MDB 主要是為CMB、促纖維增生/結(jié)節(jié)型MDB （desmoplastic/nodular MDB，DNMB）和廣泛結(jié)節(jié)型MDB （MDB with extensive nodularity，MBEN）。SHH 型MDB 具有完整的血-腦屏障，導(dǎo)致化學(xué)治療容易產(chǎn)生耐藥性。在SHH 激活的MDB 中，由于對治療決策有重要影響，應(yīng)對TP53 進行測序，以明確區(qū)分有無TP53 突變。TP53 野生型SHH 激活MDB 更常見于結(jié)締組織增生/結(jié)節(jié)狀形態(tài)，可能與PTCH1 缺失和10q 缺失有關(guān)。免疫組化結(jié)果顯示，抗GAB1 抗體在SHH 途徑激活或PTCH 突變的腫瘤中呈陽性表達(dá)，而YAP1 抗體的陽性表達(dá)僅見于WNT 型和SHH 型。SHH 型MDB 的預(yù)后優(yōu)于第3組，次于WNT 型，其5 年OS 為60%～80%，嬰兒SHH 型的預(yù)后明顯優(yōu)于兒童。不同SHH 亞型之間也存在明顯的差異性。根據(jù)SHH 型MDB 生物學(xué)的差異性不同可進一步分為α、β、γ、δ 亞型，其中α 亞型的SHH 遺傳學(xué)標(biāo)志物為TP53 突變聯(lián)合MYCN 擴增，極易發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后最差；而δ 亞型的SHH 主要為成人SHH，預(yù)后相對較好。

（三）非WNT/非SHH 型

非WNT/非SHH 型MDB 的組織學(xué)類型主要是CMB 和LC/AMB，最終表達(dá)Otx2，但缺乏其他標(biāo)志物。MYC 擴增被認(rèn)為是非WNT/非SHH 型MDB 的一個重要的預(yù)后生物標(biāo)志物。大多數(shù)非WNT/非SHH 型MDB 可通過表達(dá)或甲基化譜進一步細(xì)分為臨時的第3 組和第4 組變異體。

第3 組約占全部MDB 的25%，僅發(fā)生于嬰兒和兒童，最具侵襲性，也是惡性程度最高的亞型，預(yù)后最差，常伴腫瘤轉(zhuǎn)移擴散，5 年OS 為20%～30%，主要遺傳學(xué)特征是MYC 基因的擴增、1q 和等臂染色體17q （i17q） 的擴增以及16q 和17p 的缺失等。MYC 和i17q 擴增是第3 組MDB 的主要生物學(xué)預(yù)后標(biāo)記，若存在則表明預(yù)后極差，5 年OS＜20%；而無MYC 或i17q 擴增且術(shù)前無轉(zhuǎn)移的MDB，預(yù)后較好，其5 年OS 可達(dá)55%～67%。

第4 組約占全部MDB 的35%～40%，可累及所有年齡組。i17q 在第4 組MDB 中更為多見，約占80%，而第3 組中少見，這一特點可用于鑒別第4 組和第3 組MDB。與其他亞型相比，第4 組的預(yù)后中等，較WNT 型和SHH 型差，5 年OS 為75%～90%，伴有i17q 和MYCN 基因擴增者易發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后很差。

二、MDB 分子分型的臨床意義

明確MDB 的分子分型對于靶向藥物篩選、預(yù)測生存率以及制定治療方案均具有重要的指導(dǎo)意義。MDB 具有高度異質(zhì)性，組織病理分類并不能很好地解釋同一類型的MDB 預(yù)后存在的差異。MDB分子生物學(xué)的研究進展，證實不同分子亞型的MDB在分子遺傳學(xué)、臨床及預(yù)后方面存在明顯的差異性，原因是各亞型之間存在明顯的異質(zhì)性。核內(nèi)β-catenin和TrkC 的mRNA 表達(dá)水平、MYC 擴增水平及染色體等可以用來預(yù)測其治療轉(zhuǎn)歸。MDB 分子分型直接影響其診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方案，分子亞型不同，其臨床流行病學(xué)和腫瘤組織學(xué)特點不同，且具有顯著的特征差異，臨床上可準(zhǔn)確評估危險度分級，針對性選擇靶向治療方案和預(yù)測預(yù)后[1]。

（一）組織病理分型的局限性

MDB 是一種高度惡性的胚胎性腫瘤，WHO（2016）將MDB 分為4 種病理學(xué)類型：CMB、DNMB、MBEN、間變/大細(xì)胞型（anaplastic/large cell，LC/A）。LC/A 的臨床預(yù)后差，DNMB 和MBEN 的預(yù)后相對較好，優(yōu)于CMB，但組織學(xué)分型與臨床表現(xiàn)很多時候難以完全對應(yīng)，與預(yù)后也不存在密切的相關(guān)性[2]。因此，依靠單純組織病理分類來預(yù)測預(yù)后是不全面的。如果遺傳背景不同，即使是同一病理類型的MDB，其預(yù)后也可能有所不同。分子分型研究的不斷深入，顯示MDB 的預(yù)后與分子分型存在密切的相關(guān)性，分子基因的標(biāo)志物能更好地判斷MDB 的預(yù)后，亦可為腫瘤分子治療尋找特殊的、敏感的治療靶點。明確MDB 的分子分型對于MDB 的臨床治療、預(yù)后評估和靶向的研究，具有重要的臨床價值。

（二）危險度分級

風(fēng)險分層治療是目前MDB 的主要治療方案，個體化、靶向治療則是MDB 未來研究的方向。MDB的危險度分級與患者的治療模式及預(yù)后密切相關(guān)?；诮M織病理學(xué)分型的MDB 分級方法是將MDB分為高危（high risk，HR）組和標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險組（standard risk，SR）風(fēng)險或低危組，分級的主要依據(jù)是有無蛛網(wǎng)膜下腔轉(zhuǎn)移、患者的年齡及術(shù)后殘留的大小。年齡＞3 歲且無轉(zhuǎn)移性疾?。∕0）、術(shù)后殘留腫瘤＜1.5 cm2、組織學(xué)上無間變性的患兒被歸類為SR，其余的被視為HR。存在蛛網(wǎng)膜下腔轉(zhuǎn)移和年齡＜3 歲是預(yù)后的影響因素，而術(shù)中全切除或近全切除并不影響患者的預(yù)后，理由是MDB 在病理學(xué)上無明顯邊界，術(shù)后殘留＜1.5 cm2經(jīng)術(shù)后輔助放射治療可以完全殺滅瘤細(xì)胞。

MDB 分子分型的深入研究，使得基于這些腫瘤分子亞型的MDB 風(fēng)險分層成為可能，基于分子表型的危險度分層更為準(zhǔn)確，有助于指導(dǎo)臨床治療和確定臨床預(yù)后。2016 年，Ramaswamy 等[3]提出一種基于腫瘤分子分型的新的風(fēng)險分層方案，主要以術(shù)后5 年OS 為定義標(biāo)準(zhǔn)并考慮疾病異質(zhì)性和分子亞群信息，分為4 個風(fēng)險分層組，即極高危組（OS＜50%）、高危組（50%≤OS＜75%）、標(biāo)危組（OS 75%～90%）和低危組（OS＞90%），并根據(jù)新的風(fēng)險分層制定個體化治療方案，不同的危險分級術(shù)后需要采用不同的綜合輔助治療方案。轉(zhuǎn)移性第3 組伴MYC 基因擴增和SHH 型伴TP53 基因突變的患兒預(yù)后較差，歸為極高危組；轉(zhuǎn)移性或MYCN 基因擴增的SHH 型和第4 組伴腦脊液播散的患兒，為高危組；無MYCN基因擴增和無TP53 基因突變的SHH 型、無MYC基因擴增的第3 組和無第Ⅱ號染色體缺失的第4組，歸入標(biāo)危組；非轉(zhuǎn)移性WNT 型和非轉(zhuǎn)移性第3組，為低危組。根據(jù)新的風(fēng)險分層，MDB 手術(shù)目的是最大程度地降低顱內(nèi)壓，在不引起嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的前提下，盡可能多地切除腫瘤?；谀[瘤分子分型的個性化治療更加具有針對性，可以減少治療的不良反應(yīng)。

（三）預(yù)后預(yù)測

雖然MDB 患者的術(shù)后生存率顯著升高，但現(xiàn)有的治療策略往往忽略了個體差異，如何利用個體差異進行更精準(zhǔn)的治療、減少不良反應(yīng)、改善MDB預(yù)后，成為目前研究的主要方向。MDB 的預(yù)后差別非常大，5 年OS 為20%～100%[4]。不同分子亞型的MDB 具有明顯不同的分子遺傳學(xué)、臨床及生存結(jié)局。WNT 型MDB 的預(yù)后最好，第3 組的預(yù)后最差，SHH 型和第4 組的預(yù)后介于WNT 型和第3 組之間。不同年齡的MDB 患者之間也存在明顯的分子遺傳學(xué)和臨床預(yù)后差異，嬰兒MDB 預(yù)后明顯差于兒童和成人；成人MDB 僅有SHH 型、WNT 型及第4 組，缺乏第3 組。SHH 型MDB 約占50%，且成人SHH 型的預(yù)后優(yōu)于兒童。WNT 型MDB 占所有MDB的10%，通常為經(jīng)典型，多見于7～14 歲兒童和成人，且男女比例相當(dāng)，在診斷時很少轉(zhuǎn)移，預(yù)后最好，5 年OS＞95%。SHH 型MDB 約占25%～30%，多為DNMB，是嬰兒（＜3 歲）和成人（＞16 歲）的主要分子亞群，其中伴MYCN 和GLI1 擴增或TP53 突變的預(yù)后差。第3 組MDB 占20%～25%，在嬰幼兒中尤為常見，男性是女性的2 倍，轉(zhuǎn)移率高，是MDB 預(yù)后最差的亞組，5 年OS＜60%。第4 組MDB 最為常見，占所有MDB 的35%～40%，占青少年MDB 的約50%；男性多見于女性（男∶女=3∶1），約1/3 的病例術(shù)前已發(fā)生轉(zhuǎn)移。Thompson 等[5]對787 例MDB 患者進行分子分型（WNT 型86 例、SHH 型242 例、第3 組163例、第4 組296 例），對OS 和無進展生存率進行了多變量分析，發(fā)現(xiàn)WNT 型、SHH 型或第3 組MDB患者，在更大程度的切除范圍內(nèi)，沒有明顯的生存效益。對于第4 組MDB 患者，與次全切除相比，完全切除可提高無進展生存率，尤其是轉(zhuǎn)移性疾病患者。然而，與第4 組MDB 患者相比，完全切除對OS 沒有影響。

（四）制定個體化的治療方案

盡管手術(shù)聯(lián)合放射治療和化學(xué)治療的治療方案能夠有效提高MDB 的預(yù)后，然而根據(jù)病理組織學(xué)和臨床放射依據(jù)制定的風(fēng)險分層治療，由于在疾病進展及預(yù)后上存在明顯差異，將導(dǎo)致無法預(yù)測的復(fù)發(fā)和治療失敗，而基于分子特征的個體化治療可以揭示這些失敗的原因。MDB 分子分型的研究已經(jīng)明確這些亞組內(nèi)的顯著異質(zhì)性，不同的亞型MDB 被鑒定出具有不同的結(jié)果和生物學(xué)特性，需要根據(jù)MDB 的分子風(fēng)險分層，為每例患兒制定個性化分層治療方案，以期提高生存率和減少復(fù)發(fā)[1]。4 個不同的分子亞群都具有不同的組學(xué)（即基因組學(xué)、表觀基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)）和臨床特征。臨床方案已將分子亞組策略應(yīng)用于常規(guī)診斷、治療分層和患者選擇以進行分子靶向治療。

目前迫切需要通過分子生物學(xué)分型研究來探索新的治療手段，同時也為更優(yōu)化的個體化治療提供理論依據(jù)。在基因水平上對MDB 進行分子亞型的分類，增加MDB 分子分型的可操作性，強有力地推動了個體化治療方案的制定。根據(jù)分子分型評估MDB 的危險度分級，針對不同的分子分型篩選出有效的、新的靶向治療方案，有利于提高臨床療效。已有研究將MDB 的分子分型與術(shù)前是否有腫瘤轉(zhuǎn)移、染色體失衡等多種因素相結(jié)合進行風(fēng)險分級評估，以期提高MDB 的生存率。盡管目前為止還沒有標(biāo)準(zhǔn)的靶向治療方法，但針對不同分子亞型的靶向治療的臨床研究正在逐步開展，以便更好地進行個性化治療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突