曹奕強(qiáng) 王永剛 龍江

膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的顱內(nèi)原發(fā)性腫瘤，其中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM）占膠質(zhì)瘤的57%，占原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的48%，致死率高。高級(jí)別膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的顱內(nèi)致死性腫瘤，分化程度低，有絲分裂活躍，具有高度間變性，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，腫瘤細(xì)胞實(shí)際浸潤(rùn)范圍超過(guò)肉眼識(shí)別的腫瘤邊界，且對(duì)化學(xué)藥物不敏感[1]。因此，現(xiàn)有的各種治療方式均難以達(dá)到根治程度。WHO Ⅳ級(jí)GBM 患者確診后平均生存時(shí)間為9～12 個(gè)月，預(yù)后較差[2-3]。

在2011 年以前，膠質(zhì)瘤的主要治療方式為經(jīng)典的外科手術(shù)聯(lián)合術(shù)后替莫唑胺同步放射治療和化學(xué)治療 （由Roger Stupp 提出，又稱(chēng)STUPP 方案）。即安全范圍內(nèi)最大程度的手術(shù)切除腫瘤，術(shù)后常規(guī)予以分割適形放射治療[60 Gy/（30～33 F）]聯(lián)合替莫唑胺[75 mg/（m2·d）]化學(xué)治療，在放射治療結(jié)束后采用替莫唑胺貫序輔助化學(xué)治療6～12 個(gè)周期。該治療方案下患者的中位生存期范圍為13.2～16.8 個(gè)月，較單純手術(shù)治療平均延長(zhǎng)約4 個(gè)月，5 年存活率約為5.1%[2-4]。

盡管近年來(lái)膠質(zhì)瘤的治療進(jìn)展迅速，取得了較多突破，包括精準(zhǔn)靶向治療、免疫治療，但這些治療方法仍處于臨床實(shí)驗(yàn)階段，而近年來(lái)膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域最大的突破改變當(dāng)屬獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)并被寫(xiě)入美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（the National Comprehensive Cancer Network，NCCN） 治療指南的腫瘤電場(chǎng)治療（tumor treating fields，TTF）[5]。

2011 年，以色列Novocure Optune Device 公司將Palti 教授的交變電場(chǎng)破壞快速分裂的腫瘤細(xì)胞理論應(yīng)用于臨床，推出第一代TTF 治療系統(tǒng)Optune，并經(jīng)美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)GBM （recurrent glioblastoma，rGBM）[6]。對(duì)于rGBM 的Ⅲ期臨床試驗(yàn)EF-11 結(jié)果顯示，單獨(dú)TTF 治療組術(shù)后中位生存時(shí)間（7.7 個(gè)月）長(zhǎng)于單獨(dú)化學(xué)治療組（4.5 個(gè)月），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.042）[7]。

鑒于TTF 對(duì)rGBM 的Ⅲ期臨床試驗(yàn)EF-11 中的良好結(jié)果，2013 年NCCN 將TTF 治療寫(xiě)入指南,用于治療rGBM。FDA 在2015 年批準(zhǔn)擴(kuò)大適應(yīng)證范圍至新診斷GBM（new diagnosed glioblastoma，ndGBM）。隨后，TTF 用于診斷GBM 的Ⅲ期臨床試驗(yàn)EF-14 公布其研究結(jié)果表明，與單獨(dú)使用替莫唑胺組相比，TTF 聯(lián)合替莫唑胺組可有效延長(zhǎng)ndGBM 患者的生存期，且未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)或毒性作用。因此在2018年，NCCN 更新其治療指南，將術(shù)后常規(guī)放射治療+輔助替莫唑胺同步化學(xué)治療+TTF 作為GBM 治療的Ⅰ類(lèi)推薦[8]。

在我國(guó)，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)在2019 年公布的《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范（2018 年版）》中，也推薦TTF 用于ndGBM（1 級(jí)證據(jù)）和復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤的治療（2B 級(jí)證據(jù)）[9]。

本文將對(duì)TTF 的基本細(xì)胞生物學(xué)作用原理、治療GBM的相關(guān)臨床試驗(yàn)進(jìn)行回顧分析，介紹目前研究進(jìn)展和當(dāng)前該領(lǐng)域研究熱點(diǎn)，討論其存在的質(zhì)疑及探索方向。

一、TTF 的定義和原理

TTF 是在腫瘤的局部解剖區(qū)域交替放置非侵入式換能器陣列產(chǎn)生的低強(qiáng)度中頻交變電場(chǎng)[10]。

在前期的研究中，交變電場(chǎng)被證實(shí)對(duì)活體組織的適應(yīng)范圍廣泛，較低頻率（＜1 kHz）的電場(chǎng)中，通過(guò)刺激細(xì)胞膜去極化，促進(jìn)骨折愈合及骨生長(zhǎng)；而隨著電場(chǎng)頻率升高（高于1 MHz），刺激作用減少，而主要表現(xiàn)為生物熱效應(yīng)，通過(guò)局部產(chǎn)熱而發(fā)揮治療作用[11]。對(duì)于10 kHz～1 MHz 的中頻電場(chǎng)，學(xué)界曾經(jīng)認(rèn)為其不具有特殊的生物學(xué)作用。直到2004 年Kirson 等[12]發(fā)現(xiàn)，在體外實(shí)驗(yàn)中，多種人及動(dòng)物腫瘤細(xì)胞系在低強(qiáng)度（＜2 V/cm）、中頻（100～300 kHz）的交變電場(chǎng)中，處于分裂期的腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)速率受到明顯抑制。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，載瘤小鼠在接受中頻電場(chǎng)治療3～6 d 后，腫瘤細(xì)胞因電場(chǎng)作用受到廣泛損毀，腫瘤生長(zhǎng)受到明顯抑制。該頻率電場(chǎng)選擇性地抑制增殖細(xì)胞有絲分裂，對(duì)不增殖細(xì)胞無(wú)明顯影響的特性，Kirson 等[12]將該頻率電場(chǎng)命名為T(mén)TF，并首次提出TTF 在腫瘤治療中的潛在應(yīng)用價(jià)值。

（一）TTF 的抗有絲分裂作用

TTF 可干擾有絲分裂中的細(xì)胞，收縮質(zhì)膜并破壞其穩(wěn)定性[12]。在細(xì)胞周期的中期，紡錘體的形成需要α 微管蛋白（帶負(fù)電）和β 微管蛋白的穩(wěn)定結(jié)合。而在TTF 影響下，微管蛋白亞基被高度極化，被迫沿著交變電場(chǎng)的方向排列，導(dǎo)致微管蛋白的聚合受到干擾，微管紡錘體形成受阻，從而延遲有絲分裂，染色體斷裂形成微核，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[12-13]。在細(xì)胞有絲分裂后期、末期和胞質(zhì)分裂過(guò)程中，正常細(xì)胞分裂會(huì)產(chǎn)生不均勻電場(chǎng)，形成分裂溝，逐漸分割出2 個(gè)子細(xì)胞，并以狹長(zhǎng)的細(xì)胞質(zhì)連接。而在TTF 作用下，不僅紡錘體結(jié)構(gòu)受破壞，分裂溝兩端的極性也會(huì)受影響，帶電粒子和偶極子等成分被推向分裂細(xì)胞頸部即分裂溝附近，阻止細(xì)胞質(zhì)完全分離，最終通過(guò)p53 依賴途徑和p53 非依賴途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡程序[5,14-15]。TTF 對(duì)細(xì)胞周期多個(gè)階段進(jìn)行干擾的能力，再與破壞細(xì)胞周期G1/S 或G2/M 階段的其他治療方法累加或協(xié)同，使得靶向治療腫瘤細(xì)胞的有絲分裂能力得到加強(qiáng)[16]。

（二）TTF 誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡

目前解釋TTF 誘導(dǎo)程序性細(xì)胞死亡的機(jī)制有很多。在乳腺癌中，TTF 干擾DNA 分子的復(fù)制，并影響復(fù)制過(guò)程中產(chǎn)生的DNA 片段的移動(dòng)和重新定位，從而擾亂DNA 的同源重組修復(fù)機(jī)制[17-18]。另外，有絲分裂細(xì)胞在TTF 的作用下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可能觸發(fā)蛋白激酶依賴性自噬[19]。還有由TTF 作用后產(chǎn)生的微核釋放出胞質(zhì)雙鏈DNA 刺激免疫應(yīng)答，通過(guò)干擾激活蛋白（stimulator of interferon genes，STING）途徑等高度炎性形式的反應(yīng)途徑，導(dǎo)致焦亡[20]。

（三）TTF 抗腫瘤細(xì)胞遷移作用

Kim 等[21]在GBM U87-MG 和U373 細(xì)胞系的體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，TTF 通過(guò)NF-κB、MAPK 和PI3K/AKT 信號(hào)通路，改變上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)的細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)和蛋白 （例如肌動(dòng)蛋白、波形蛋白和鈣黏蛋白），誘導(dǎo)更具黏附性的細(xì)胞表型，從而抑制了GBM 的細(xì)胞增殖和侵襲，降低了復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的可能性。

（四）TTF 的化學(xué)治療協(xié)同、增敏作用

TTF 還可通過(guò)緊密連接蛋白Claudin-5 和ZO-1 從質(zhì)膜到細(xì)胞質(zhì)的錯(cuò)位分布來(lái)提高體外培養(yǎng)中GBM 細(xì)胞中質(zhì)膜的通透性。經(jīng)TTF 處理1 h 的人GBM 細(xì)胞系U87-MG 和鼠星形細(xì)胞瘤KR158B 細(xì)胞系的電子顯微照片顯示，整個(gè)質(zhì)膜上散布著可透過(guò)最大20 000 顆粒直徑的大量穿孔，提示細(xì)胞膜通透性增加。在嚙齒動(dòng)物的大腦中，TTF 會(huì)導(dǎo)致暫時(shí)但可持續(xù)長(zhǎng)達(dá)96 h 的血-腦屏障破壞。這些發(fā)現(xiàn)提示TTF 可增強(qiáng)化學(xué)藥物對(duì)血-腦屏障的通透性。此外，GBM 細(xì)胞膜通透性的增加可更好地促進(jìn)術(shù)中使用藥物的吸收[22]。最后，TTF 通過(guò)VEGF誘導(dǎo)和缺氧誘導(dǎo)因子1α 調(diào)節(jié)途徑破壞血管生成，起到了與抗血管生成劑（例如貝伐單抗、西地尼布、恩扎妥林和舒尼替尼等）相互協(xié)同的作用[23-24]。

（五）TTF 治療顱內(nèi)腫瘤的理論依據(jù)

傳統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)觀點(diǎn)認(rèn)為，成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元很難再生，雖然近期的研究中發(fā)現(xiàn)成年哺乳動(dòng)物的嗅球和海馬中存在一些新生的神經(jīng)元，在人腦海馬的齒狀回、基底節(jié)的紋狀體也發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)發(fā)生的證據(jù)，但在成人大腦其他部位，尚未發(fā)現(xiàn)明顯的神經(jīng)發(fā)生跡象，有絲分裂很少發(fā)生[25]。因此對(duì)于顱內(nèi)腫瘤成年患者來(lái)說(shuō)，頭部的有絲分裂主要發(fā)生于腫瘤細(xì)胞。而TTF 的細(xì)胞生物學(xué)特性決定了其主要對(duì)有絲分裂的細(xì)胞產(chǎn)生影響，因此在頭部行TTF 治療時(shí)，對(duì)腫瘤細(xì)胞有較強(qiáng)的針對(duì)性，而對(duì)正常腦組織影響很小[10]。

二、TTF 臨床試驗(yàn)進(jìn)展

在針對(duì)rGBM 的Ⅲ期臨床試驗(yàn)EF-11 中，將237 例受試者隨機(jī)分為單用化療組及單用TTF 治療組，化療組選擇使用醫(yī)生推薦的最佳化療方案，TTF 組每日佩戴TTF 治療儀（NovoTTF-100 A）18～24 h。結(jié)果顯示TTF 組與化療組的中位生存時(shí)間分別為6.6、6.0 個(gè)月 （HR=0.86，95%CI：0.66～1.12，P=0.27），6 個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期分別為21.4%與15.1%（P=0.13）。TTF 最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是電極片下方的輕至中度接觸性皮炎（16%）。相比之下，化學(xué)治療中常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括胃腸道（17%）、血液（17%）和感染性（8%）癥狀，與TTF 治療相比（分別為4%、3%和4%）。TTF 的嚴(yán)重不良反應(yīng)（6%）較化學(xué)治療顯著降低（16%，P=0.022）。TTF 單一療法與化學(xué)治療相比，顯示出更優(yōu)的生存獲益、更有利的安全性、耐受性和生存質(zhì)量[7]。依據(jù)該試驗(yàn)的臨床結(jié)果，2011 年FDA 批準(zhǔn)了第一代TTF 設(shè)備N(xiāo)ovoTTF-100A 應(yīng)用于rGBM 或?qū)鹘y(tǒng)治療方法無(wú)效的GBM 患者[6]。之后，TTF 在美國(guó)商業(yè)上市，Mrugala 等[26]收集了在患者注冊(cè)數(shù)據(jù)集中注冊(cè)的美國(guó)91 家醫(yī)學(xué)中心rGBM患者使用TTF 后的數(shù)據(jù)并分析，457 例rGBM 患者中位生存時(shí)間為9.6 個(gè)月，而EF-11 試驗(yàn)中位生存時(shí)間為6.6 個(gè)月，因生存時(shí)間延長(zhǎng)，設(shè)備相關(guān)并發(fā)癥增多，但主要為皮膚反應(yīng)。

在針對(duì)ndGBM 的Ⅲ期臨床試驗(yàn)EF-14 試驗(yàn)中，將695例ndGBM 患者隨機(jī)分組，466 例接受TTF 聯(lián)合6 個(gè)療程替莫唑胺治療，229 例患者僅接受6 個(gè)療程替莫唑胺治療。結(jié)果提示，TTF 聯(lián)合替莫唑胺的中位無(wú)進(jìn)展生存期（6.7 個(gè)月）比單獨(dú)使用替莫唑胺（4.0 個(gè)月）顯著延長(zhǎng)（HR=0.63，95%CI：0.53～0.76，P＜0.001），而6 個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存人數(shù)比例分別為56%和37%（P＜0.001）。TTF 聯(lián)合替莫唑胺與單獨(dú)替莫唑胺治療相比，中位總存活時(shí)間分別為20.9 個(gè)月和16.0 個(gè)月（HR=0.63，95%CI：0.53～0.76，P＜0.001），存活比例分別為43%和31%（P＜0.001），5 年存活比例分別為13%和5%（P＜0.004），不良反應(yīng)的比例分別為48%和44%。最常見(jiàn)的與TTF 相關(guān)的不良反應(yīng)仍是電極下方的輕度至中度皮膚刺激[52%（重度2%）]，化學(xué)治療主要為全身相關(guān)性不良反應(yīng)，而2 種治療方式的患者健康相關(guān)生活質(zhì)量比較無(wú)明顯差異。說(shuō)明加用TTF治療可以使患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期得到獲益。EF-14 研究的亞組分析顯示，TTF 的局部最低劑量密度與患者的生存獲益存在相關(guān)性[27]。在EF-14 試驗(yàn)的8 個(gè)韓國(guó)臨床中心數(shù)據(jù)中，共入組39 例亞洲患者，其中TTF 聯(lián)合6 個(gè)療程替莫唑胺治療24 例，單用替莫唑胺治療15 例，研究結(jié)果顯示，接受TTF 聯(lián)合替莫唑胺治療的患者中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.2 個(gè)月，而單用替莫唑胺治療的患者為4.2 個(gè)月（P=0.67），TTF 聯(lián)合替莫唑胺治療患者的中位總生存期（27.2 個(gè)月）高于單用替莫唑胺治療患者（15.2 個(gè)月，95%CI：7.5～24.1）。對(duì)比整個(gè)EF-14 試驗(yàn)，聯(lián)合治療患者的中位總生存期（20.9 個(gè)月）和1 年生存率（59.9%）高于單用替莫唑胺治療（16.0 個(gè)月、43%，HR=0.63），而且聯(lián)合治療的亞洲患者中位總生存期（27.2 個(gè)月）和1 年生存率（95.6%）顯著高于單用替莫唑胺治療（15.2個(gè)月、73%，HR=0.27）。說(shuō)明亞洲臨床研究中心患者的中位生存期、1 年及2 年生存率較全球患者延長(zhǎng)更加明顯[16]。

在EF-11 試驗(yàn)及EF-14 試驗(yàn)得出較為滿意的結(jié)果后，人們期待探索出TTF 更深入的分子生物學(xué)機(jī)制及更廣泛的臨床用途。包括TTF 在抗有絲分裂活性和阻止DNA 修復(fù)的作用機(jī)制研究；TTF 與現(xiàn)有抗腫瘤治療方法（如放射治療、化學(xué)治療、免疫治療）聯(lián)用，提高治療效果[18,28-30]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，TTF 可以激活強(qiáng)大的先天免疫途徑，包括STING 途徑和焦亡，可有效誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞程序性死亡治療的反應(yīng)[20]。

現(xiàn)階段TTF 經(jīng)美國(guó)FDA 批準(zhǔn)的適應(yīng)證包括：（1）經(jīng)組織學(xué)確診的GBM 成人患者（22 歲或以上）的治療；（2）TTF 聯(lián)合替莫唑胺用于已進(jìn)行STUPP 方案的幕上ndGBM 成人患者的治療；（3）TTF 用于化學(xué)治療后幕上出現(xiàn)組織學(xué)或放射學(xué)確診的rGBM 患者的治療，并且已經(jīng)作為手術(shù)后及放射治療后rGBM 患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。

目前TTF 治療膠質(zhì)瘤仍在進(jìn)行中研究包括探索TTF 與其他藥物聯(lián)合治療GBM、低級(jí)別膠質(zhì)瘤在更廣泛的患者人群中的臨床療效。例如，在低級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤研究中，TTF 與貝伐單抗聯(lián)合應(yīng)用觀察治療效果；在GBM 患者中，將TTF與靶向療法（例如貝伐單抗、卡維地洛）、化學(xué)療法（例如洛莫司?。?、癌癥疫苗（例如個(gè)性化突變衍生的腫瘤抗原疫苗）或個(gè)性化手術(shù)（例如小骨窗開(kāi)顱或鎖孔手術(shù)）相結(jié)合。兒科腦腫瘤聯(lián)合會(huì)PBTC-048 研究的初步數(shù)據(jù)表明，TTF 在兒童幕上高級(jí)別復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤和室管膜瘤患者中具有安全性和可行性[31]。此外，也有研究正在探索TTF 效果的影響因素，如不同遺傳特征對(duì)TTF 治療后腫瘤影像學(xué)的改變[32]。最后，在德國(guó)進(jìn)行的ndGBM 患者的前瞻性研究中，將提供真實(shí)環(huán)境中TTF 治療的進(jìn)一步療效及安全性數(shù)據(jù)[33]。

三、TTF 存在的質(zhì)疑和局限

盡管從發(fā)現(xiàn)TTF 對(duì)腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)至今僅僅20年，但TTF 的物理學(xué)原理、生物學(xué)效應(yīng)已經(jīng)有了較多的研究。特別在最近10 年，應(yīng)用于rGBM、ndGBM 的TTF 治療的儀器NovoTTF-100A、Optune 相繼獲批上市，同時(shí)在多個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中報(bào)道了其顯著的治療效果。TTF 已成為膠質(zhì)瘤治療的標(biāo)準(zhǔn)手段之一，并被寫(xiě)入NCCN 指南（2013）、中國(guó)腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范（2018）。但是因其衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效率相對(duì)偏低、多中心臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)尚不全面，目前其臨床試驗(yàn)結(jié)果可靠性仍存在質(zhì)疑，限制了TTF 的治療推廣。

雖然在細(xì)胞水平上對(duì)TTF 的作用機(jī)制研究已經(jīng)有了較多數(shù)據(jù)和理論模型，但在活體的多細(xì)胞、多器官水平以及聯(lián)合化學(xué)治療、放射治療時(shí)的作用機(jī)制尚未完全清楚[34]。而對(duì)于推動(dòng)TTF 進(jìn)入臨床運(yùn)用起到極大推動(dòng)的EF-14 試驗(yàn)，部分學(xué)者也對(duì)其試驗(yàn)設(shè)計(jì)、對(duì)照分組存有疑問(wèn)。例如，由于倫理所限，無(wú)法讓對(duì)照組患者剃光頭并戴上無(wú)TTF 功能的“假帽”，因此該試驗(yàn)未采用雙盲設(shè)計(jì)設(shè)置安慰劑對(duì)照組；其次，EF-14選擇的是診斷2 個(gè)月后的患者進(jìn)行隨機(jī)分組，而極度惡性、診斷后很快死亡的患者未入組，這樣分組只納入潛在預(yù)后較好的患者，有可能導(dǎo)致選擇偏倚[35]。

除臨床療效之外，不少研究者從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度對(duì)TTF進(jìn)行研究[36]。TTF 設(shè)備價(jià)格昂貴，普通家庭難以承受，限制了TTF 治療推廣。Bernard-Arnoux 等[37]研究了2016 年法國(guó) 地區(qū)TTF 療法使用費(fèi)用情況，研究結(jié)果為通過(guò)TTF 治療使每個(gè)患者總體生存時(shí)間平均延長(zhǎng)了4.08 個(gè)月，平均需花費(fèi)185 476歐元，相當(dāng)于45 825 歐元/月，549 909 歐元/年，結(jié)合當(dāng)年物價(jià)水平、居民消費(fèi)能力，認(rèn)為雖然TTF 可有效延長(zhǎng)生存期，但是花費(fèi)巨大、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)效率不高。同時(shí)，TTF 的治療效果與患者的依從性存在正相關(guān)。TTF 設(shè)備需要盡可能地連續(xù)佩戴，試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，每天佩戴時(shí)間＞18 h 的治療效果較為理想。依從性好、每天佩戴時(shí)間＞90%（每天約佩戴22 h 以上）的患者，5年生存率達(dá)到近29.3%，而對(duì)照組的5 年生存率僅為5%[38]。但事實(shí)上仍有部分患者因顧慮佩戴設(shè)備后暴露個(gè)人病情，而不愿意長(zhǎng)時(shí)間在公共和私人場(chǎng)合佩戴設(shè)備，降低了治療的效果。

四、討論

自從2005 年Stupp 提出膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案后，膠質(zhì)瘤的治療進(jìn)展更新緩慢，對(duì)靶向分子抑制劑、免疫制劑、血管生長(zhǎng)因子抑制劑和放射治療劑量遞增的試驗(yàn)尚不足。EF-11和EF-14 試驗(yàn)表明，對(duì)于rGBM 和ndGBM 患者，TTF 有希望作為化學(xué)治療的有效替代或補(bǔ)充手段。

對(duì)于需經(jīng)歷開(kāi)顱手術(shù)、術(shù)后放射治療和化學(xué)治療等的膠質(zhì)瘤患者，TTF 的創(chuàng)傷小、系統(tǒng)不良反應(yīng)輕微，更容易為患者所接受。雖然長(zhǎng)時(shí)間佩戴該設(shè)備可能導(dǎo)致生活上的不便，但考慮到其對(duì)生存時(shí)間的明顯延長(zhǎng)，以及未造成明顯神經(jīng)功能、生活質(zhì)量的下降，使得大多數(shù)患者仍對(duì)該治療方法抱有極大的熱情。但是目前治療費(fèi)用仍然偏高，醫(yī)保、商業(yè)保險(xiǎn)尚覆蓋不多，不同國(guó)家地區(qū)的患者對(duì)治療費(fèi)用的承受能力存在差異。

對(duì)TTF 設(shè)備的使用，神經(jīng)腫瘤學(xué)科專(zhuān)家的態(tài)度呈現(xiàn)一定的兩極分化，部分專(zhuān)家充滿熱情并極力推崇。但因EF-11 及EF-14 試驗(yàn)均由Novocure 公司資助，試驗(yàn)中未設(shè)計(jì)安慰劑對(duì)照組，且前期試驗(yàn)的大多數(shù)推動(dòng)性結(jié)果均由Eilon Kirson 博士這樣供職于Novocure 公司的學(xué)者提供，因此仍有部分專(zhuān)家仍持觀望懷疑態(tài)度，不愿意向患者推薦TTF 療法。盡管如此，EF-14 試驗(yàn)確實(shí)得出了令人難以懷疑的結(jié)果，在臨床實(shí)際應(yīng)用中得到了廣泛的認(rèn)可。

五、總結(jié)

TTF 通過(guò)對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞提供連續(xù)低強(qiáng)度中頻交變電場(chǎng)，達(dá)到破壞有絲分裂或選擇性地殺死快速分裂癌細(xì)胞的目的。臨床試驗(yàn)證實(shí)，TTF 單獨(dú)使用或與替莫唑胺聯(lián)合治療，能夠顯著延長(zhǎng)GBM 患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存時(shí)間，是近10 年來(lái)唯一被驗(yàn)證可以延長(zhǎng)患者生命的治療方式。目前研究探索的方向包括TTF 與其他藥物聯(lián)合治療、TTF 聯(lián)合放射治療、尋找TTF 治療敏感標(biāo)志物，同時(shí)需要進(jìn)一步改進(jìn)設(shè)備的便攜性、可靠性，并進(jìn)行更全面的隨機(jī)臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證TFF 療法聯(lián)合放射治療、化學(xué)治療的益處和潛在風(fēng)險(xiǎn)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突