解學(xué)軍，劉艷麗，李文靜，喬曉東，張志華，李淑君，趙偉麗

本文報道1例臨床表現(xiàn)為肌肉顫搐、血清LGI1抗體陽性，診斷為抗LGI1抗體相關(guān)的神經(jīng)性肌強直的病例，并通過復(fù)習(xí)文獻(xiàn)論述其病因及發(fā)病機制。

1 臨床資料

患者，女性，30歲，慢性病程，進(jìn)行性加重；主因“發(fā)現(xiàn)肌肉蠕動1 y余”入院；1 y前無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢乏力、酸痛，小腿肌肉蠕動，發(fā)作性、靜止?fàn)顟B(tài)出現(xiàn)，疲勞后明顯，睡眠時有發(fā)作并伴有肌肉痙攣，未在意。11 m前“感冒”后雙側(cè)小腿肌肉蠕動發(fā)作頻繁，持續(xù)時間明顯延長(每次發(fā)作時間大于2 min)，左側(cè)較右側(cè)明顯，逐漸出現(xiàn)雙側(cè)大腿、上肢近端、肩背部偶發(fā)肌肉蠕動，但程度輕、持續(xù)時間短(發(fā)作時間小于10 s)，不伴有無力、麻木。病程中無心慌、手抖；無出汗、體重減輕，飲食睡眠好。既往甲狀腺功能減退，口服優(yōu)甲樂25 μg 日一次，已停用6 m。無家族史。入院查體：Bp130/73 mmHg，心率65次/min，內(nèi)科查體無異常。雙側(cè)腓腸肌肉眼可見蠕動，叩擊無肌丘。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神清語利，高級智能正常，顱神經(jīng)未見異常，四肢肌力5級，腱反射對稱引出，深淺感覺正常，病理反射未引出。輔助檢查：血、尿便常規(guī)、肝腎功能均正常；糖化血紅蛋白正常；肝炎分型(-)、HIV(-)、TPAb(-)；血沉、CRP、PCT指標(biāo)均正常；免疫全套篩查為陰性；女性腫瘤標(biāo)記物9項篩查均正常范圍；葉酸、維生素B12正常；免疫固定電泳未見M蛋白。肌酶正常。甲狀腺功能：抗甲狀腺過氧化物酶抗體(anti-TPO Ab)136.800 IU/ml(0～34)升高、抗甲狀腺球蛋白抗體(anti-TG Ab)大于4000.0 IU/ml(0～115)明顯升高，促甲狀腺激素(TSH)10.350 mIU/L(健康人群0.27～4.2)，T3、FT3、T4、FT4均正常；腦脊液：壓力120 mmH2O，無色清亮，細(xì)胞總數(shù)為2×106/L，腦脊液GLU2.48 mmol/L(2.5～4.5)，腦脊液總蛋白315 mg/L(200～400)，腦脊液CL 125.1 mmol/L(120～130)。同步血糖4.26 mmol/L(3.9～6.1)，血CL106 mmol/L(99～110)。血清(serum)LGI1-Ab(+)(1∶32)、Caspr2-Ab(-)；腦脊液(CSF)LGI1-Ab(-)、Caspr2-Ab(-)(北京協(xié)和醫(yī)院)。甲狀腺超聲：甲狀腺形態(tài)、大小正常，實質(zhì)回聲增粗、減低、欠均勻，CDFI：血流分布及頻譜未見異常。乳腺超聲、腹部、泌尿系、婦科超聲均未見異常。胸部CT掃描未見異常。頭部MRI平掃及MRA未見明顯異常(見圖1)。腦電圖：清醒、睡眠視頻腦電圖正常腦電圖。肌電圖：神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常；RNS未見異常。針極電圖：插入所檢肌肉：雙側(cè)所檢肌肉靜息狀態(tài)下可見大量自發(fā)的呈二聯(lián)、三聯(lián)、多聯(lián)波。F波可見后放電現(xiàn)象(見圖2、圖3)。MoCA：24分。診斷：抗LGI1抗體相關(guān)的神經(jīng)性肌強直。治療：靜脈注射用人丙種球蛋白： 0.4 g/(kg·d)×5 d，癥狀無明顯改善；醋酸潑尼松片：60 mg/d，每周減5 mg，減至10 mg持續(xù)口服1 m?？诜娔崴善? d后發(fā)作頻率稍有減輕；卡馬西平片 100 mg bid 口服，3 d后無不適后加量至200 mg bid。隨訪：1 m后隨訪患者肌肉未再次出現(xiàn)蠕動；6 m后電話隨訪無發(fā)作；患者潑尼松片規(guī)律減停后同時停服卡馬西平片。

圖1 頭部磁共振成像(T1、T2、Flair DWI)：未見異常

圖2 肌電圖：靜息狀態(tài)下可見大量自發(fā)的呈二聯(lián)、三聯(lián)、多聯(lián)波 圖3 F波后放電現(xiàn)象

2 討 論

本例患者因雙下肢肌肉顫搐(蠕動)就診，針極電圖：(1)肌肉靜息狀態(tài)下自發(fā)快速二聯(lián)、三聯(lián)、多聯(lián)的運動單位放電活動，肌顫搐電位(Myokymia)；(2)F波后放電現(xiàn)象(after discharges)。符合神經(jīng)性肌強直肌電圖表現(xiàn)。神經(jīng)性肌強直(neuromyotonia,NMT)發(fā)病機制目前尚不完全清楚。Hart等[1]研究發(fā)現(xiàn)NMT患者體內(nèi)可檢出一種或多種抗鉀離子通道抗體，這一結(jié)果不僅支持：NMT是一種免疫相關(guān)疾病，也支持它是一種免疫介導(dǎo)的離子通道病。Arimura等[2]指出，抗體所致的快速鉀離子外向電流的減少導(dǎo)致了周圍神經(jīng)高興奮性。電壓門控鉀通道(voltage-gated potassium channels，VGKC)存在于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元膜上，在動作電位發(fā)生之后使細(xì)胞恢復(fù)到靜息狀態(tài)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。致病抗體并非是針對VGKC，而是針對VGKC復(fù)合物相關(guān)蛋白：富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1(1eucine-rich glioma-inactivated 1，LGI 1)和接觸蛋白相關(guān)蛋白2(contactin-associated Protein-like 2，Caspr2)。根據(jù)病因，NMT分為遺傳性NMT、獲得性NMT及特發(fā)性NMT 3類，NMT大多為獲得性。Caspr2抗體陽性的獲得性神經(jīng)肌強直(Acquired neuromyotonia aNMT)、莫旺綜合征(Morvan’s syndrome)和痛性痙攣-束顫綜合征(cramp-fasciculation syndrome)患者具有周圍神經(jīng)高興奮性(peripheral nerve hyperexcitability，PNH)[3]；持續(xù)的后放電也作為周圍神經(jīng)高興奮性的標(biāo)志[4]。Irani等[5]研究證明aNMT患者CASPR2(contactin-associated protein-2)抗體陽性率40%，合并腫瘤者CASPR2抗體陽性率幾乎為100%。

但本例神經(jīng)性肌強直患者，血清LGI1抗體(+)，腦脊液LGI1抗體(-),血清與腦脊液CASPR2抗體(-)。LGI1抗體與神經(jīng)性肌強直有關(guān)聯(lián)嗎？文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)針對LGI1抗體與神經(jīng)性肌強直描述或研究少之又少。Sneha I等[6]發(fā)現(xiàn)3例血清LGI1和 caspr2抗體陽性的神經(jīng)性肌強直患者中除了1例伴有失眠外，未出現(xiàn)莫旺綜合征和lGI1抗體相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(如腦病、認(rèn)知功能障礙、神經(jīng)精神癥狀、邊緣性腦炎和癲癇)。但3例患者均為兒童(13歲，14歲，4歲)，其臨床表現(xiàn)與美國梅奧診所發(fā)現(xiàn)的抗體雙陽性兒童病例表現(xiàn)相似[7]。Niu等[8]報告1例男性66歲患者，臨床表現(xiàn)為肌肉顫搐，無中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；針極肌電圖提示肌顫搐電位、后放電現(xiàn)象，血清LGI1抗體陽性、腦脊液LGI1抗體陰性，并且血清、腦脊液CASPR2抗體均為陰性。Hor JY等[9]報告1例伴有胸腺瘤的重癥肌無力患者，免疫抑制劑治療(激素減量減至5 mg/d)過程中出現(xiàn)臨床癥狀表現(xiàn)認(rèn)知功能障礙、人格改變，下肢肌肉顫搐、無力；針極肌電圖顯示二聯(lián)、三聯(lián)和多聯(lián)波；血清LGI1抗體陽性，CASPR2、NMDAR、AMPAR and GABA(B)R抗體均為陰性；診斷伴有肌強直(myokymia)的抗LGI1抗體相關(guān)腦炎。

上述病例報道肌肉顫搐均在免疫干預(yù)治療后得到緩解，說明神經(jīng)細(xì)胞膜鉀離子通道障礙導(dǎo)致的周圍神經(jīng)高興奮性機制中LGI1抗體也參與其中。但這需要我們更多的觀察和研究。獲得性NMT又可分為免疫相關(guān)性、腫瘤相關(guān)性、其他原因所致等。免疫相關(guān)性居多，可與多種自身免疫性疾病相共存[10]，高達(dá)28%的成人LGI1和caspr2抗體陽性的患者中同時發(fā)現(xiàn)其他自身免疫性疾病。其發(fā)病機制尚不明確。國內(nèi)有LGl1抗體相關(guān)的自身免疫性腦炎合并橋本腦病的文獻(xiàn)報道[11,12]。彭麗丹等學(xué)位論文病例資料中描述：3例抗LGI1抗體相關(guān)腦炎患者的甲狀腺自身抗體異常。并且石珂等[13]發(fā)現(xiàn)1例患者經(jīng)激素治療后其甲狀腺抗體也基本恢復(fù)正常。本例患者抗甲狀腺過氧化物酶(anti-TPO)升高、抗甲狀腺球蛋白(anti-TG)明顯升高，甲狀腺功能正常，甲狀腺超聲實質(zhì)回聲增粗、減低、欠均勻，支持橋本甲狀腺炎(HT)診斷。盡管本例患者未表現(xiàn)LGl1抗體相關(guān)的腦炎、橋本腦病典型臨床表現(xiàn)，但也提示自身免疫功能紊亂狀態(tài)下免疫抑制能力的減退。我們推斷：同一個體中多種自身免疫疾病共存，存在遺傳易感性；如人白細(xì)胞抗原(HLA)與HT和LGI1強相關(guān)性。Binks等[14]、van Sonderen等[15]研究發(fā)現(xiàn)LGI1和Caspr2抗體相關(guān)疾病與人白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)強相關(guān)性；國內(nèi)張琴等[16]研究發(fā)現(xiàn)自身免疫性甲狀腺疾病的患兒發(fā)病與HLA-DRB1、HLA-DQB1基因多態(tài)性明顯關(guān)聯(lián)。獲得性NMT另一病因及發(fā)病機制是腫瘤相關(guān)性所致等。神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(paraneoplastic neurological syndromes,PNS)是腫瘤極少見的遠(yuǎn)隔效應(yīng)所引起的，與腫瘤浸潤或轉(zhuǎn)移無關(guān)[17]。其臨床表現(xiàn)可以累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)肌肉接頭和肌肉的任何部位，這些部位可以是孤立的，也可以是疊加，大約25%的患者會有不同綜合征的重疊[18]。目前LGI-1抗體腦炎與腫瘤的關(guān)系尚不清楚，大多數(shù)LGI-1抗體腦炎患者不伴發(fā)腫瘤。本患者行腫瘤篩查未見異常，血清及腦脊液細(xì)胞內(nèi)抗原抗體CV2/CRMP5 PNMA2(Ma2/Ta) Ri Yo Hu Amphiphysin均為陰性(北京協(xié)和醫(yī)院)，患者無神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征診斷證據(jù)。長期隨訪定期篩查潛在的腫瘤，對疾病的預(yù)后十分重要。

患者經(jīng)過靜點丙種球蛋白、口服潑尼松片等治療后肌肉蠕動癥狀消失，進(jìn)一步支持病因為自身免疫功能障礙的判斷。但針對LGI1抗體引起周圍神經(jīng)高興奮性作用機制？自身免疫性甲狀腺抗體升高的病理生理環(huán)境下更易誘發(fā)抗LGI1抗體相關(guān)的腦炎?這些疑問需要我們更多的關(guān)注和更長的時間去研究,發(fā)現(xiàn),解答。