賈雨晨，桑海強(qiáng)，江耀輝，馬慧慧

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是指由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化使管腔狹窄或閉塞導(dǎo)致心肌缺血、缺氧或壞死而引發(fā)的心臟病，統(tǒng)稱為冠狀動(dòng)脈性心臟病或者冠狀動(dòng)脈疾病，簡(jiǎn)稱冠心病，包括慢性心肌缺血綜合征和急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)[1]。非ST段抬高型急性冠脈綜合征(non-ST segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS)是ACS中的一種臨床分型，包括非ST段抬高型心肌梗死(non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTE-MI)及不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina，UA)。NSTE-ACS發(fā)病率高，預(yù)后差，復(fù)雜冠脈病變(SYNTAX評(píng)分≥33分)的NSTE-ACS患者的住院周期更長(zhǎng)，致死率和致殘率更高，更高昂的醫(yī)療費(fèi)用給患者和社會(huì)增加了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2-3]。目前對(duì)NSTE-ACS復(fù)雜冠脈病變的治療方案有內(nèi)科藥物保守治療和血運(yùn)重建治療。血運(yùn)重建包括經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)。RITA-3、FRISC-Ⅱ等臨床研究證實(shí)，血運(yùn)重建治療效果在降低病死率和心肌梗死發(fā)生率及改善患者預(yù)后等方面優(yōu)于內(nèi)科藥物治療[4-5]。對(duì)于復(fù)雜冠脈病變的NSTE-ACS，目前指南一致推薦采用CABG[6]。有基于BEST、PRECOMBAT和SYNTAX等試驗(yàn)的薈萃分析表明，CABG的血運(yùn)再重建率及全因死亡率低于PCI者[7]。但是在臨床中仍以行PCI治療為首選方案，究其原因主要為患者和家屬的意愿以及治療方案的費(fèi)用。但SYNTAX、MASS Ⅱ、Dutch等研究認(rèn)為對(duì)復(fù)雜冠狀動(dòng)脈病變，CBAG比PCI的經(jīng)濟(jì)性更好[8-10]。本研究針對(duì)NSTE-ACS復(fù)雜冠脈病變患者，結(jié)合臨床收益與治療成本，比較CABG與PCI兩種不同血運(yùn)重建方案的經(jīng)濟(jì)性，以充分利用有限的衛(wèi)生資源進(jìn)行成本控制，最大限度減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)。本文將引入Markov模型對(duì)NSTE-ACS復(fù)雜冠脈病變的兩種血運(yùn)重建方案，即對(duì)CABG和PCI進(jìn)行長(zhǎng)期的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)方面為臨床治療方案的選擇提供一定的決策依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料通過病歷系統(tǒng)篩選了2018年1月1日至2019年12月31日于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的202例NSTE-ACS復(fù)雜冠脈病變患者，根據(jù)治療方案將患者分為CABG組(94例)和PCI組(108例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者有靜息性心絞痛或新發(fā)心絞痛，伴或不伴心肌標(biāo)記物水平升高，不伴有ST段抬高，經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影顯示SYNTAX評(píng)分≥33分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往行CABG和(或)PCI治療的患者；(2)合并其他嚴(yán)重的心臟疾病，如嚴(yán)重心臟瓣膜疾病、嚴(yán)重心律失常、心肌病、先天性心臟病、Ⅳ級(jí)心功能不全等；(3)合并其他疾病，如惡病質(zhì)、重癥感染、多器官功能障礙綜合征、惡性腫瘤、6個(gè)月以內(nèi)的腦卒中等；(4)住院時(shí)間超過 2個(gè)月或多次轉(zhuǎn)科或住院期間死亡，以及缺少主要檢查資料的患者；(5)年齡>80歲或<18歲。

1.2 研究方法

1.2.1建立Markov模型 根據(jù)NSTE-ACS的自然演變過程并參考國(guó)內(nèi)外已有的相關(guān)數(shù)據(jù)構(gòu)建Markov模型[11-12]。在本研究中對(duì)疾病演化及轉(zhuǎn)歸過程中設(shè)立以下6個(gè)狀態(tài)：NSTE-ACS無事件、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中、心肌梗死后期、腦卒中后期、死亡。其中，NSTE-ACS無事件狀態(tài)為無新發(fā)心肌梗死或無新發(fā)腦卒中事件。6個(gè)狀態(tài)之間可能存在的相互轉(zhuǎn)換關(guān)系見圖1。

注：圖中單向箭頭表示只能從該狀態(tài)轉(zhuǎn)移至另一狀態(tài)且無法逆向轉(zhuǎn)移，弧形箭頭表示該狀態(tài)可自身轉(zhuǎn)移。

1.2.2Markov模型參數(shù)

1.2.2.1轉(zhuǎn)移概率 通常無法直接獲得模型中的轉(zhuǎn)移概率，故參照既往研究[13]通過轉(zhuǎn)換公式獲得模型中的轉(zhuǎn)移概率，公式如下

r=-[In(1-P)]/T。

式中：r為瞬時(shí)發(fā)生率，T為觀察時(shí)限，P為觀察時(shí)限內(nèi)的發(fā)生率。

p=1-exp[-rt]。

式中：p為1個(gè)周期的轉(zhuǎn)移概率，r為瞬時(shí)發(fā)生率，t為循環(huán)周期。

本研究事件的發(fā)生率來源于BEST，PRECOMBAT和SYNTAX等試驗(yàn)的薈萃分析[7]以及多個(gè)大型臨床研究[14]。各事件的發(fā)生率和病死率見表1，各狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率見表2。

表1 NSTE-ACS各個(gè)事件發(fā)生率和病死率(%)

表2 NSTE-ACS各個(gè)狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率

1.2.2.2效用值 模型中的效用值來源于Nikolic等[11]、Coleman等[12]研究，各個(gè)健康狀態(tài)效用值見表3。

表3 NSTE-ACS各個(gè)健康狀態(tài)效用值

1.2.2.3成本 模型中的成本來源于本研究中收集患者的直接醫(yī)療成本，間接成本個(gè)體差異較大且測(cè)量困難，本研究不將間接成本納入收集范圍。各個(gè)健康狀態(tài)的成本見表4。參照相關(guān)研究[17]，本研究對(duì)成本及效用值進(jìn)行5%的貼現(xiàn)同時(shí)進(jìn)行半循環(huán)矯正。

表4 NSTE-ACS各個(gè)健康狀態(tài)成本

1.2.2.4循環(huán)周期 本研究納入的NSTE-ACS患者平均年齡為63歲。2019年中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒表明我國(guó)國(guó)民預(yù)計(jì)平均壽命為74.8歲。因此，本研究設(shè)置Markov循環(huán)周期為1 a，循環(huán)次數(shù)為15次。

1.4 敏感性分析通過Treeage 2011對(duì)Markov模型中的參數(shù)進(jìn)行一維敏感度分析和概率敏感度分析。一維敏感度分析中成本參數(shù)取基線值的上下20%范圍，效用值及轉(zhuǎn)移概率取基線值的上下10%范圍，貼現(xiàn)值取1%～8%。在分析概率敏感度時(shí)，參照既往研究[13]確定成本符合Gamma分布，確定效用值、轉(zhuǎn)移概率符合Beta分布，并對(duì)Markov模型進(jìn)行1 000次蒙特卡洛模擬。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)臨床資料CABG組年齡小于PCI組，CABG組存在吸煙史患者的占比高于PCI組，CABG組射血分?jǐn)?shù)大于PCI組(P<0.05)；兩組性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、收縮壓、舒張壓、心率、左房?jī)?nèi)徑、左室內(nèi)徑、SYNTAX評(píng)分、用藥等情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

2.2 Markov模型分析結(jié)果

2.2.1成本-效果分析 對(duì)Markov模型進(jìn)行回乘分析并設(shè)置支付意愿閾值(willing to pay，WTP)為1倍人均GDP(64 644.00元)。CABG組和PCI組累計(jì)的成本-效果分別為26 165.91、26 956.37元/QALYs，增量成本效果比(incremental cost-effectiveness ratio，ICER)為33 300.89元/QALYs，即CABG組較PCI組每增加1個(gè)質(zhì)量調(diào)整壽命要多花費(fèi)33 300.89元。見表6。

表6 CABG組和PCI組的成本-效果分析

2.2.2敏感性分析

2.2.2.1一維敏感度分析 對(duì)Markov模型中的參數(shù)進(jìn)行一維敏感度分析，結(jié)果顯示，在1倍人均GDP(64 644.00元)下，對(duì)ICER結(jié)果影響大的主要是CAGB及PCI首次治療費(fèi)用，其他參數(shù)雖然可以對(duì)ICER有一定的影響，但不影響ICER的穩(wěn)定性，見颶風(fēng)圖(圖2)。

圖2 CABG方案對(duì)比PCI方案的敏感度分析颶風(fēng)圖

2.2.2.2情境分析 通過對(duì)PCI治療的藥物涂層支架等高值耗材進(jìn)行價(jià)格調(diào)整， PCI總體治療成本呈下降趨勢(shì)，假設(shè)CABG及其他治療成本不變，雖然對(duì)PCI中高值耗材的價(jià)格調(diào)整使PCI越來越具有經(jīng)濟(jì)性，但是ICER始終小于3倍人均GDP(193 932.00元)，即相對(duì)于PCI，CABG增加的成本始終可以被接受。見表7。

表7 CABG方案對(duì)比PCI方案價(jià)格調(diào)整的增量成本-效果

2.2.2.3概率敏感度分析 通過二階蒙特卡洛模擬對(duì)Markov模型進(jìn)行概率敏感度分析得到概率敏感度分析ICER散點(diǎn)圖(圖3)。圖3中虛線代表WTP閾值線(2018年1倍人均GDP)，WTP閾值線以下的散點(diǎn)具有成本效果。根據(jù)散點(diǎn)圖可以得到，CABG治療方案有81.1%的概率具有成本-效果優(yōu)勢(shì)，PCI治療方案有18.9%的概率具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。圖4為概率敏感度可接受曲線，顯示CABG治療方案具有成本-效果的概率隨著WTP閾值的增加而增加，當(dāng)WTP大于CABG組與PCI組兩條可接受曲線交叉的WTP值(即WTP超過38 786.4元/QALYs)時(shí)，CABG組較PCI組具有成本-效果性的概率大于50%。在WTP閾值達(dá)到135 752.4元/QALYs后，CABG組有98.4%以上的概率具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。

圖3 CABG方案對(duì)比PCI方案的增量成本-效果散點(diǎn)圖

圖4 CABG方案相對(duì)PCI方案在不同成本-效果 閾值下的可接受曲線

3 討論

我國(guó)心血管病患病率處于持續(xù)上升階段且2016年心血管病死亡率居首位，同時(shí)心血管病住院總費(fèi)用也在快速增加，僅2016年急性心肌梗死患者的住院總費(fèi)用為190.85億元[3]?；谖覈?guó)的國(guó)情，國(guó)民對(duì)醫(yī)療衛(wèi)生資源需求巨大，但醫(yī)療衛(wèi)生資源的相對(duì)缺乏成為我國(guó)疾病與醫(yī)療的主要矛盾。因此，從經(jīng)濟(jì)和效果方面選擇NSTE-ACS復(fù)雜冠脈病變的治療方案是有必要的。

Dutch試驗(yàn)是一項(xiàng)大型的臨床研究，納入了1 800例復(fù)雜冠脈病變患者，對(duì)接受CABG方案或PCI方案的患者進(jìn)行了5 a的術(shù)后長(zhǎng)期隨訪，進(jìn)行了成本-效果分析，顯示CABG更有成本-效果優(yōu)勢(shì)[10]。MASS Ⅱ試驗(yàn)長(zhǎng)期隨訪的結(jié)果表明，對(duì)復(fù)雜冠脈病變患者來說，CABG是相較于PCI更具有成本效益的血運(yùn)重建方式[9]。SYNTAX試驗(yàn)也表明對(duì)于復(fù)雜冠脈病變，CABG比PCI有成本-效果優(yōu)勢(shì)，ICER為16 537美元/QALYs[8]。本研究通過對(duì)復(fù)雜冠脈病變的NSTE-ACS患者血運(yùn)重建方案及后續(xù)治療成本和效果進(jìn)行長(zhǎng)期模擬，結(jié)果顯示CABG較PCI具有成本-效果優(yōu)勢(shì)，ICER為33 300.89元/QALYs，低于1倍人均GDP。當(dāng)ICER低于1倍人均GDP時(shí)，此時(shí)增加的成本完全值得；當(dāng)ICER為1～3倍人均GDP時(shí)，此時(shí)增加的成本可以接受[17]。在本研究中，CABG組相比于PCI組獲得的ICER小于WTP，具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。綜上可知，對(duì)于復(fù)雜冠脈病變，CABG比PCI更有成本-效果優(yōu)勢(shì)。

本研究通過Markov模型對(duì)NSTE-ACS復(fù)雜冠脈病變進(jìn)行長(zhǎng)期模擬分析，但國(guó)內(nèi)對(duì)NSTE-ACS復(fù)雜冠脈病變尚無大型研究，模型中的部分轉(zhuǎn)移概率和效用值主要來自國(guó)外大型研究，與我國(guó)的NSTE-ACS復(fù)雜冠脈病變的特征及轉(zhuǎn)歸存在一定的偏差。但是，通過對(duì)模型參數(shù)進(jìn)行了一維敏感度分析、情境分析及概率敏感度分析，驗(yàn)證了模型的穩(wěn)定性，在一定程度上也能保證結(jié)果的可信度。在本研究中，從醫(yī)保部門的角度只收集了直接醫(yī)療成本，未從全社會(huì)的角度納入間接成本及隱形成本，結(jié)果可能會(huì)有一定的偏差。

總之，對(duì)于復(fù)雜冠脈病變的NSTE-ACS患者，CABG較PCI有成本-效果優(yōu)勢(shì)。希望本研究可以為相關(guān)決策者提供一定的決策依據(jù)，以促進(jìn)衛(wèi)生醫(yī)療資源更加合理的應(yīng)用。