程暢,施梅
帕金森?。≒arkinson’s Disease,PD)是一種神經(jīng)退行性病變,約52%的PD患者伴抑郁(depression in PD,dPD),其中輕度抑郁占22%,重度抑郁占17%,心境惡劣占13%[1]。dPD顯著降低了PD患者的生活質(zhì)量,且治療困難。治療dPD的藥物包括5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)、5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑(serotonin-borepinephrine reuptake inhibitors,SNRIs)、三環(huán)類抗抑郁藥物(tricyclic antidepressive agents,TcAs)等。本文檢索了近年的相關(guān)文獻,闡述抗抑郁藥物治療dPD研究的新進展。
2012年Richard等[2]在帕羅西汀和文拉法辛治療dPD的研究中發(fā)現(xiàn),治療12周后,帕羅西汀和文拉法辛組的漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD)評分均優(yōu)于安慰劑組,但有效者(HAMD得分至少降低50%)和緩解者(HAMD得分<7分)差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義;約1/3的患者對抗抑郁藥物沒有反應(yīng),研究者認(rèn)為這種情況并非獨有,因為在精神疾病人群中,通常會有一部分患者對抗抑郁藥物的治療沒有反應(yīng)或只有極小的效果。帕羅西汀和文拉法辛在治療dPD過程中均未加重PD運動功能病變,且患者對藥物的耐受性較好。Bonuccelli U等[3]的研究發(fā)現(xiàn),151例PD患者服用度洛西?。?0 mg/d)持續(xù)12周后,PD相關(guān)的震顫和僵硬癥狀沒有惡化,日常生活及活動情況明顯改善,血壓、體重和心電圖沒有變化。HAMD-17、PDQ-39、BDI、CGI-S、PGI-I等量表評分均有顯著改善。研究者認(rèn)為度洛西汀對dPD療效較好,且耐受度良好。而Paumier KL等[4]的研究結(jié)果提示,假設(shè)震顫代表多巴胺能治療效果的目標(biāo)癥狀,在早期接受TcAs(尤其是阿米替林)治療的dPD患者,多巴胺能治療的起效階段明顯延長,患者的震顫癥狀得到較長時間的緩解。
2013年Liu J等[5]發(fā)表的Meta分析指出,TcAs比SSRIs、普拉克索、硫丙麥角林和SNRIs的療效更好;TcAs、普拉克索、硫丙麥角林和SNRIs比SSRIs的耐受性更高。TcAs可能是dPD患者初始治療的最佳選擇,因為其療效和可接受性之間最平衡,其次是普拉克索和SNRIs,再次是SSRIs。
2014年鄭江環(huán)[6]的研究發(fā)現(xiàn),治療2周后,吡貝地爾單用組、吡貝地爾聯(lián)合艾司西酞普蘭聯(lián)用組中,聯(lián)用組的HAMD評分較治療前顯著下降;治療6周后,2組HAMD評分、統(tǒng)一帕金森量表(united Parkinson’s disease rating scale,UPDRS)評 分 及PDQ-39評分較治療前明顯降低,且聯(lián)用組顯著低于單用組。研究者認(rèn)為早期預(yù)防性給予小劑量艾司西酞普蘭(5 mg,1次/d)可早期控制PD患者輕微抑郁癥狀,也可以改善PD患者整體癥狀。Panisset M等[7]回顧了2006年9月1日至2008年12月31日收治的PD患者1504例,其中471例為雷沙吉蘭、抗抑郁藥物、抗PD藥物聯(lián)用(SSRIs使用率74.5%,抗抑郁藥物平均使用時間為50.5-53.5周),511例為雷沙吉蘭未加用抗抑郁藥物,525例為抗抑郁藥物、抗PD藥物聯(lián)用(SSRIs使用率77%,抗抑郁藥物平均使用時間為51.7-80.9周);均未發(fā)現(xiàn)5-HT毒性綜合征病例。
2015年P(guān)odurgiel SJ等[8]在大鼠四苯喹嗪(tetrabenazine,TBZ)PD病藥理模型應(yīng)用氟西汀的研究中發(fā)現(xiàn),服用氟西?。?.5 mg/kg、5.0 mg/kg和10.0 mg/kg)會增加TBZ模型大鼠口腔震顫(下頜顫抖性運動),并降低大鼠的自由活動量。5-羥色胺5-HT2A/2C拮抗劑米安色林(2.5 mg/kg和5.0 mg/kg)與氟西?。?.0 mg/kg)聯(lián)合應(yīng)用可減輕口腔震顫。與這些行為數(shù)據(jù)一致的是,同TBZ模型大鼠單獨給藥相比,TBZ和氟西汀聯(lián)合給藥降低了大鼠腹外側(cè)新紋狀體的多巴胺組織內(nèi)水平,而TBZ和氟西汀及米安色林聯(lián)合給藥減少了這種影響且使多巴胺組織內(nèi)水平增加。這些數(shù)據(jù)表明,在PD患者中使用SSRI可能導(dǎo)致運動癥狀惡化,其中的一部分因素是通過5-HT2A/2c介導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)加重了多巴胺在組織內(nèi)的耗損。
Paumier KL等[9]的另一項研究表明,在PD大鼠模型中,每日低劑量阿米替林治療足以保護黑質(zhì)中的多巴胺神經(jīng)元和紋狀體中的纖維免受6-羥多巴胺造成的神經(jīng)毒性損傷。研究還證明慢性阿米替林治療與黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurophic factor,BDNF)表達增加有關(guān)。這項研究雖與抗抑郁治療相關(guān)性不大,但既往的一項Meta分析[10]發(fā)現(xiàn),假設(shè)震顫代表多巴胺能治療效果的目標(biāo)癥狀,在早期接受TcAs(尤其是阿米替林)治療的dPD患者,多巴胺能治療的起效階段得到了明顯的延長,患者的震顫癥狀得到較長時間的緩解。這2項研究均提示阿米替林對dPD有較好的療效。
2016年Broen MP等[11]研究發(fā)現(xiàn),與安慰劑組相比,文拉法辛或帕羅西汀治療可改善患者的情感、軀體和認(rèn)知這3種癥狀。情感癥狀的治療效果從第4周開始顯現(xiàn),隨后軀體癥狀(第6周)、認(rèn)知癥狀(第8周)也逐漸改善。實驗結(jié)束后第12周,情感癥狀緩解最明顯,其次是認(rèn)知癥狀和軀體癥狀。但Hébant B等[12]的個案分析顯示,1位72歲的男性PD病患在服用左旋多巴/卡比多巴/恩他卡彭100/25/200 mg/d、左旋多巴/卡比多巴緩釋片100/25 mg/d、雷沙吉蘭1 mg/d、羅替戈汀8 mg/d的基礎(chǔ)上加用帕羅西汀20 mg/d、阿普唑侖1 mg/d。隨后患者出現(xiàn)發(fā)熱(38.4℃)、大汗、意識混亂、過度通氣和四肢長時間震顫,血細(xì)胞分析提示患者白細(xì)胞水平升高(11 g/L),肌酸磷酸激酶水平升高(1 000 IU/L),患者無感染征象,頭顱CT及胸片也未發(fā)現(xiàn)異常。在停用羅替戈汀、雷沙吉蘭和帕羅西汀,并靜脈注射勞拉西泮(3 mg/d)后,患者明顯好轉(zhuǎn)。研究者推斷帕羅西汀和雷沙吉蘭聯(lián)用可能誘發(fā)5-HT綜合征。
2017年,Zhuo C等[13]的1項綜合了85項近期研究的Meta分析顯示,SSRIs對dPD有顯著的療效,改善患者日常生活和運動功能,并降低抑郁評分。與其他抗抑郁藥物不同的是,SSRIs類藥物的使用可能與情感冷漠有關(guān)。SNRIs在降低抑郁評分方面較好,沒有明顯的副作用,但對UPDRS評分的改善較差;對SSRIs反應(yīng)較低下的dPD患者,SNRIs或可取代SSRIs來進行治療。相比于前2種藥物,TcAs在降低抑郁評分上有一定優(yōu)勢,但它與多巴胺能治療的起始點延遲有關(guān),也更易導(dǎo)致不良反應(yīng)。但是研究者認(rèn)為本文局限性在于涉及藥物和受試者的樣本量有限,尤其是關(guān)于TcAs和SNRIs。今后需要進行更多的臨床藥物對照研究來進一步證實結(jié)論。
Dallé等[14]采用早期母體分離的方法對大鼠進行應(yīng)激和類似抑郁的體征建模。在6-羥多巴胺損傷前,先對母體分離的成年大鼠進行氟伏沙明治療30 d。PD建模后采用蔗糖偏好試驗和肢體運用不對稱試驗分別評價快感缺乏和運動障礙;采用ELISA法和PCR法測定紋狀組織中脂質(zhì)過氧化和細(xì)胞因子的表達。結(jié)果發(fā)現(xiàn),母體分離導(dǎo)致快感缺乏并且加重了6-羥多巴胺對大腦的損害,而氟伏沙明治療減輕了這些損傷。同時氟伏沙明減輕了大鼠病變紋狀體中的脂質(zhì)過氧化作用,使IL-1β、IL-6、TGF-α的mRNA表達下調(diào),使IL-10、TGF-β的mRNA表達上調(diào)。研究者推測氟伏沙明可能通過促進黑質(zhì)的適應(yīng)性改變從而減輕損傷。在大鼠額葉皮質(zhì)中,氟伏沙明引起的適應(yīng)性變化可能與5-HT自身受體和突觸后受體的功能及敏感性有關(guān)。氟伏沙明可能是一種激動劑藥物,可以增加神經(jīng)元的張力從而減輕帕金森癥狀。研究者認(rèn)為,氟伏沙明早期治療可通過促進抗炎細(xì)胞因子的表達,減少腦內(nèi)促炎細(xì)胞因子的釋放,從而減輕損傷紋狀細(xì)胞神經(jīng)元的炎癥反應(yīng)。
2011年Aarsland D等[15]發(fā)表了較為完善的關(guān)于dPD機制、診斷、治療的綜述。在抗抑郁藥物的討論中,研究者發(fā)現(xiàn)雖然SSRIs是PD患者中最常用的抗抑郁藥,然而對照臨床試驗、系統(tǒng)綜述和薈萃分析表明這些藥物在治療抑郁癥方面并不比安慰劑有效;而越來越多的證據(jù)表明,SNRIs可能對治療抑郁癥有較大的幫助。隨后幾年的數(shù)個研究結(jié)果也與此觀點相同。也有部分學(xué)者提出某些TcAs如阿米替林等在治療dPD上的優(yōu)勢,但也有學(xué)者表示在這些實驗的樣本量較小,尚需進一步的大樣本量的臨床藥物試驗,探討對dPD療效較好的藥物。
近年來關(guān)于dPD抗抑郁藥物的研究點較為分散,多數(shù)是關(guān)于SSRIs,且部分學(xué)者提出抗抑郁藥物特別是SSRIs與PD藥物聯(lián)用可能導(dǎo)致一些副作用。雖然一項近期的研究[16]顯示,在考慮了重要的混雜因素后發(fā)現(xiàn),與PD患者應(yīng)用抗抑郁藥物治療依從性好的患者(4219例)相比,不遵從醫(yī)囑患者(1566例)或依從性差的患者(1184例)的死亡率分別高出43%和26%。但關(guān)于抗抑郁藥物在dPD治療上的副作用仍是值得研究的,如抗抑郁藥物是否會引起dPD患者5-HT毒性綜合征及抗抑郁藥物是否會加重dPD患者的運動癥狀等,都可作為未來藥物研究的側(cè)重點。近期有2項研究提出了關(guān)于抗抑郁藥物可能保護黑質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞,調(diào)節(jié)黑質(zhì)神經(jīng)適應(yīng)性的觀點,考慮到PD的發(fā)病機制可能與黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元及其他含色素神經(jīng)元大量變性、丟失所導(dǎo)致的黑質(zhì)紋狀體多巴胺能通路變性有關(guān),關(guān)于dPD抗抑郁藥物的研究可向此方向延伸。